陳珮琪，趙玲，楊陽，楊璐，楊宗璐，柯亭羽

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內分泌科，云南昆明 650101

糖尿病腎臟疾病 （diabetic kidney disease, DKD）屬于典型的微血管并發(fā)癥， 在2 型糖尿病患者死因中列在心、腦血管動脈粥樣硬化疾病之后，其可能發(fā)病機制與糖代謝異常、胰島功能、脂代謝異常有關，然而，至今DKD 的發(fā)病機制仍然不清[1]。GLP-1 是由腸道 L 細胞產生的一種肽類激素，它通過減弱胃腸道蠕動、延緩胃排空、減輕體質量、中樞神經系統(tǒng)神經元的保護和再生等多種生理功能[2]，有效抑制胰高血糖素分泌，增加β 細胞數(shù)量，改善胰島素抵抗，促進胰島素分泌，調節(jié)血糖，改善腎臟功能，預防腎衰竭[3-5]。 該研究選取2017 年11月—2019 年12 月于昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內分泌科住院， 使用GLP-1 并參與隨訪的2 型糖尿病早期腎病患者30 例， 觀察并分析了GLP-1 類似物在該30例2 型糖尿病早期腎病患者中的療效及腎臟保護作用，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取內分泌科住院的使用GLP-1 并參與隨訪的2型糖尿病早期腎病患者30 例。 其中男性22 例，女性8例；年齡 33～68 歲，平均（49.4±9.0）歲；2 型糖尿病病程為（94.48±56.80）個月。 DKD 早期，尿白蛋白/肌酐（MA/Cr）30～300 mg/g。 該研究已通過昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，且患者及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集 收集符合條件患者的性別、年齡、身高、體重、腰圍、臀圍、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、血脂、尿微量白蛋白/尿肌酐、腎功等常規(guī)指標，計算體重指數(shù)（BMI），胰島 β 細胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment of beta cell, HOMA-β）， 胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）。 BMI 公式：BMI=體重 （kg）/身高2（m2）。HOMA -β 公 式 ：HOMA -β =20 ×[FINS (IU/mL)]/[FPG(mmol/L)－3.5](%)。 正常個體的 HOMA-β 指數(shù) 100%。 糖尿病人群中，HOMA-β 指數(shù)會因疾病進程不同而偏離正常值，胰島β 細胞功能降低則其數(shù)值降低，功能增強則其數(shù)值升高。HOMA-IR 公式：HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×[FINS (mIU/L)]/22.5，正常值小于 2.6。 胰島素抵抗指數(shù)＞2.6 提示胰島素抵抗的發(fā)生。 胰島素敏感指數(shù)（insulin action index, IAI）計算公式為 1/[FPG(mmol/L)×FINS (mIU/L)]，胰島素敏感指數(shù)下降表示胰島素抵抗增強，其增高表示胰島素抵抗減弱。

1.2.2 常規(guī)檢查 所有受試者均常規(guī)測量晨起空腹時的身高、體重（分別以 cm、kg 為單位），血壓（mmHg）、體重指數(shù)（BMI）=體重/身高2（kg/m2），精確到小數(shù)點后兩位。方法： 測量身高、 體重時要求所有研究對象晨起后空腹、脫鞋脫帽，穿質量輕薄的貼身衣物，須使用經過矯正的同一身高體重測量儀器。

1.2.3 實驗室相關檢查 收集受試者空腹靜脈血5 mL及餐后2 h 靜脈血5 mL 靜置使其凝固后用離心機離心5 min(轉速3 000 r/min)，獲得上清液，放置于滅菌的玻璃瓶中， 冰凍于昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院核醫(yī)學科冰箱，溫度為-30℃?？崭钩檠熬鶓? h,禁止飲用或輸注含糖液體4 h。 采用全自動生化分析儀進行血脂、腎功能、HbA1c 等相關指標檢測，采用葡萄糖酶法經自動生化儀檢測FPG、FIN 及FCP 水平。

1.2.4 治療方法 患者采用皮下注射利拉魯肽注射液（國藥準字 J20160037）， 初始劑量為 0.6 mg/d， 至少 1周后，若無明顯嚴重不良反應，劑量增至1.2 mg/d。為改善降糖效果，部分患者至少1 周后可將劑量增至1.8 mg/d。連續(xù)治療6 個月， 并記錄治療過程中不良反應的發(fā)生情況。

1.3 觀察指標

觀察治療前和治療6 個月后患者的體重， 體質指數(shù)（BMI），腰圍，臀圍，糖代謝相關指標[空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后 2 h 血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemog lobin A1C, HbA1c)]， 脂代謝相關指標 [總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)]， 胰島 β 細胞功能相關指標 [空腹C 肽(fasting plasma C-peptide, FCP)、餐后 2 hC 肽(2-hour postprandial C-peptide,2 hC)、空腹胰島素(fasting plasma insulin,FINS)、餐后 2 h 胰島素(2-hour postprandial C-peptide, 2 hINS)、胰島 β 細胞功能指數(shù)(HOMA-β)、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素敏感指數(shù)（IAI）]，腎功能相關指標[尿微量白蛋白（albumin, ALB）、尿液肌酐（urine creatinine, UCr）、尿白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血肌酐（serum creatinine, SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、尿酸（uric acid, UA）]變化情況。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據分析。 計量資料采用（）表示，治療前后相關數(shù)據比較采用配對t檢驗；兩組間連續(xù)變量相關性分析采用Pearson 法。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后體重、BMI、腰圍，臀圍變化

治療后腰圍較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，體重、BMI、臀圍治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 見表 1。

表1 治療前后體重、BMI、腰圍，臀圍水平變化比較（）

表1 治療前后體重、BMI、腰圍，臀圍水平變化比較（）

相關指標 治療前 治療后 t 值 P 值體重（kg）BMI(kg/m2)腰圍(cm)臀圍(cm)83.19±9.87 29.69±4.79 104.85±14.36 102.6±6.08 80.54±11.49 28.70±4.96 103.15±14.02 101.8±6.74 1.925 1.967 2.444 1.391 0.078 0.073 0.031 0.189

2.2 治療前后糖代謝相關指標及胰島功能相關指標變化

治療后 2 hPG、HbA1c、HOMA-IR 較治療前降低，HOMA-β 較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，F(xiàn)PG、FCP、2 hC、FINS、2hINS、IAI 治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 見表 2。

表2 治療前后糖代謝及胰島功能相關指標變化比較（）

表2 治療前后糖代謝及胰島功能相關指標變化比較（）

相關指標 治療前 治療后 t 值 P 值FPG （mmol /L）2 hPG（mmol /L）HbA1c（%）FCP (μg/L)2 hC(μg/L)FINS(μIU/mL)2 hINS(μIU/mL)HOMA-β (%)HOMA-IR IAI 8.21±2.98 16.25±5.46 8.68±1.88 2.76±1.12 4.75±2.33 13.46±8.59 29.85±20.58 49.72±39.60 6.07±4.61 0.01±0.01 6.78±1.04 9.46±1.79 7.11±0.57 2.49±1.16 5.02±2.42 12.88±6.71 30.33±19.55 91.88±58.49 3.77±2.02 0.02±0.01 2.055 5.904 4.402 1.145-0.779 0.533-0.281-3.884 2.669-0.047 0.051＜0.001＜0.001 0.269 0.447 0.601 0.783 0.001 0.017 0.963

2.3 治療前后脂代謝相關指標變化

治療后TC、TG 較治療前降低， 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)， HDL-C、LDL-C 治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 見表 3。

表 3 治療前后 TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平變化比較[（），mmol/L]

表 3 治療前后 TC、TG、HDL-C、LDL-C 水平變化比較[（），mmol/L]

相關指標 治療前TC TG HDL-C 5.15±1.2 3.32±1.7 1.14±0.3 治療后 t 值 P 值LDL-C 392 2.99±0.86 4.49±0.82 2.69±1.28 1.10±0.22 2.69±0.63 2.583 2.928 0.798 1.285 0.019 0.009 0.436 0.216

2.4 治療前后腎功能相關指標變化

治療后 ALB、MA/Cr、UA 較治療前降低， 差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，尿 Cr、血 Cr、BUN 治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。 見表 4。

表4 治療前后腎功能相關指標變化比較（）

表4 治療前后腎功能相關指標變化比較（）

相關指標 治療前 治療后 t 值 P 值ALB (mg/L)UCr (g/L)MA/Cr (mg/g)SCr (g/L)BUN（mmol/L）UA (umol/L)6.76±6.59 6.98±3.34 113.73±131.37 65.23±8.08 5.36±1.77 423.08±94.58 5.43±4.96 7.02±3.53 102.40±114.78 64.38±10.77 5.01±2.53 414.00±95.84 2.902-0.287 2.439 0.958 1.428 5.375 0.013 0.779 0.031 0.357 0.179＜0.001

2.5 治療前后各代謝指標與腎功能相關指標Pearson 相關性分析

①HbA1c 與 MA/Cr 呈 負 相 關 性 （r=-0.421,P ＜0.05）。 HOMA-β、TG、TC、UA 與 MA/Cr 呈正相關性（r=0.777,P＜0.05；r=0.757,P＜0.05；r=0.470,P＜0.05；r=0.443,P＜0.05）。

②HbA1c 與 ALB 呈負相關性 （r=-0.433,P＜0.05）。HOMA-β、TG、TC、UA 與 ALB 呈正相關性 （r=0.723,P＜0.05；r=0.756,P＜0.05；r=0.493,P＜0.05；r=0.374,P＜0.05）。

3 討論

DKD 患者蛋白尿的起始原因是內皮細胞功能紊亂（微血管病變）、 腎小球基底膜增厚與膠原聚集導致濾過成分缺乏選擇性，繼而出現(xiàn)蛋白尿。 腎小球濾過屏障的最后一層是足細胞，足細胞減少可導致蛋白尿。 高糖通過直接作用或者通過氧化應激引起足細胞功能異常，破壞足細胞的結構完整性和可塑性[1]。 在該研究中觀察到利拉魯肽能有效地降低血糖， 這是GLP-1 類似物的腎臟保護作用可能機制之一。

脂蛋白代謝異常亦引起糖尿病腎病,甘油三脂和膽固醇過多導致腎臟纖維化[6]。 GLP-1 類似物可以使餐后乳糜顆粒合成減少，甘油三酯吸收減少；使餐后的胰島素分泌增加，胰高血糖素釋放減少，從而抑制脂肪組織的分解[1,7]。在研究中觀察到利拉魯肽組TC、TG 降低，相關性分析提示患者MA/Cr 及ALB 的改善與TG、TC 的下降呈正相關。

腎小球足細胞表達的胰島素受體是胰島素的主要靶細胞，在胰島素的刺激下，足細胞對葡萄糖的攝取增加。 胰島抵抗和胰島受體功能缺陷導致尿蛋白和腎小球濾過率增高，基膜的基質物質積聚而增厚，進一步促進足細胞凋亡[1]。 GLP-1 類似物減輕了葡萄糖和脂肪酸誘導的內質網應激，并減少了促炎細胞因子的表達，進而減少了β 細胞的凋亡，增強胰島功能[8]。 我們觀察到利拉魯肽能有效地改善患者的HOMA-β 指數(shù)，這也是GLP-1 類似物保護腎臟的可能機制之一。

GLP-1 類似物除了通過降糖、 調脂及改善胰島功能得到腎臟獲益外， 還可能通過以下機制改善腎臟功能：①通過抑制近端小管鈉的重吸收,減輕了腎小球高濾過,減少尿蛋白及尿白蛋白[6]；通過抑制鈉的重吸收，起到利尿、降壓作用，進而保護腎臟[9]。 ②通過降低C 反應蛋白的水平，減少巨噬細胞對腎小球的浸潤，改善氧化應激和抗炎來保護腎臟。 ③通過阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng) （ras renin angiotensin, RAS）, 降低 RAS 系統(tǒng)的物質成分水平,延緩蛋白型糖尿病腎病患者的腎臟疾病進展[10]。④使受損的腎小管-腎小球反饋平衡恢復，降低腎小球傳入小動脈阻力，使腎小球壓力減小，以發(fā)生腎臟保護性改變[11]。 ⑤直接作用于腎臟上的相應受體，起到腎臟保護作用。 有研究報告[12]，在大鼠在致密斑的傳入動脈及產生腎素的細胞中發(fā)現(xiàn)GLP-1 的受體；此外，人mRNA 表達及免疫染色表明GLP-1 的受體可能存在于腎皮質及腎動脈壁。

該研究為2 型糖尿病腎臟疾病患者治療的藥物選擇提供了一定的依據。然而，該研究僅對GLP-1 類似物治療過程中的一些現(xiàn)象進行了一些觀察和總結，為GLP-1 類似物對DKD 的保護機制提供了一定的思想和方向， 但其具體機制還需后期大樣本臨床數(shù)據的研究，進一步探索和驗證。