李江斌 羅年安 徐巖 陳亞峰 董瑞

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類罕見腫瘤，可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，肝臟是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查不具有特異性。原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌癌（primary hepatic neuroendocrine carcinoma，PHNEC）多為無功能性，臨床上大多數(shù)患者均未見典型的神經(jīng)內(nèi)分泌激素異常的癥狀體征，患者多因腫瘤生長過大引起相應(yīng)的并發(fā)癥等原因而就診，常難與轉(zhuǎn)移性肝癌和原發(fā)性肝細(xì)胞癌區(qū)分。神經(jīng)內(nèi)分泌癌稱為類癌，在1977年首次被Lack等報道，是一種主要來源于黏膜上皮及黏膜下腺體上皮細(xì)胞新的實體腫瘤，可合成和分泌多肽激素，該腫瘤分化程度低，但侵襲轉(zhuǎn)移能力很強(qiáng)。文獻(xiàn)報道發(fā)生在小腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為45%，在直腸中為20%，在闌尾中為17%，在結(jié)腸中為11%，在胃中為7%［1］。該病例患者入院初診為直腸癌伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)肝臟穿刺病理診斷為PHNEC，現(xiàn)將此患者的診療經(jīng)過及經(jīng)驗與大家分享。

一、臨床資料

患者，男，63歲，1月前出現(xiàn)右上腹隱痛不適，無腹脹、發(fā)熱等癥狀，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善上腹CT提示肝臟多發(fā)占位，建議于上級醫(yī)院就診，遂來空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，門診以“肝占位”收住普通外科?；颊呒韧懈哐獕翰∈?年，血壓最高為180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未規(guī)律降壓治療，無手術(shù)史，無輸血史，無傳染病接觸史，無疫區(qū)接觸史。?？魄闆r：腹平坦，未見胃腸型及蠕動波，腹軟，右上腹深壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝區(qū)叩擊痛陽性，移動性濁音陰性，腸鳴音3～4次/分。患者入院行腹部增強(qiáng)CT提示肝實質(zhì)多發(fā)低密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大；直腸壁不均勻性增厚，建議進(jìn)一步檢查，不除外直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移。腫瘤標(biāo)志物：CA724 49.22 U/mL、NSE 275.2 ng/mL、FRT 631.1 ug/L、CA19-9 73.77 U/mL、CA50 49.15 U/mL。腸鏡提示直腸息肉。肝炎系列、血常規(guī)、肝腎功、心電圖等未見明顯異常。為進(jìn)一步明確肝臟病變性質(zhì)，給予患者B超引導(dǎo)下肝占位穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理回報肝小葉結(jié)構(gòu)尚可，散在糖原化核，局灶脂肪變性，局部肝竇擴(kuò)張，未查見明確惡性證據(jù)。全身PET/CT檢查示直腸后壁結(jié)節(jié)，肝內(nèi)多發(fā)占位，腹腔增大淋巴結(jié)，葡萄糖代謝增高，考慮為直腸癌伴上述其他部位轉(zhuǎn)移（圖1）。我們初期診斷考慮直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移，隨后，再次行腸鏡下直腸息肉活檢及肝臟占位穿刺活檢，病理回報提示（直腸）管狀絨毛狀腺瘤，（肝臟）查見異型細(xì)胞巢，免疫組化提示Glypican-3（-）、Hep（-）、P63（-）、AE1/AE3（+）、CD117（YR145）（+）、CD56（+）、CgA（+）、CK20（-）、CK7（-）、CK8/18（+）、EMA（+）、P40（-）、Syn（灶+）、Ki-67局部標(biāo)記指數(shù)約65%，提示肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌癌（圖2）。患者最終診斷為直腸腺瘤合并原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌癌，隨后接受經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞治療，但因個人原因放棄后續(xù)治療。

圖1 肝臟和直腸PET/CT圖像。1A：肝實質(zhì)內(nèi)見多發(fā)類圓形低密度影伴放射性攝取增高，1B：直腸后壁見結(jié)節(jié)狀軟組織密度影伴代謝性攝取增高

圖2 肝臟病理和免疫組化。2A：異型細(xì)胞巢（HE染色，40倍）；2B～2D：CD56、CgA、Syn陽性（10倍）

二、討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移器官是肝臟，而PHNEC少見，占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病率的0.3%～4.0%［2］，喉、食管、腎臟、乳腺等也有少數(shù)轉(zhuǎn)移。學(xué)者多認(rèn)為該病是由肝內(nèi)膽管上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，可能起源于肝內(nèi)異位腎上腺、胰腺組織。與一般神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同，PHNEC發(fā)病率無性別差異，發(fā)病年齡約40～50歲左右，好發(fā)于肝右葉，且因肝臟血供豐富，發(fā)生血管侵犯者多見，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者相對少見。PHNEC常見單個病灶，約66%，且腫瘤最大直徑＞5 cm患者約占70.33%，部分患者可見全肝彌漫性分布。該病患者多無特殊臨床癥狀體征，部分患者以腹痛、腹部包塊或體重減輕等癥狀就診，且多無典型神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀。約6.8%患者可伴有類癌綜合征表現(xiàn)，如皮膚潮紅、腹痛、腹瀉等。相比其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，PHNEC生長緩慢，許多患者病程晚期才因某些臨床癥狀、體征就診。本例患者入院后追問病史，患者因上腹隱痛發(fā)現(xiàn)肝占位而入院進(jìn)一步檢查，且患者肝臟病變多發(fā)，呈彌漫性全肝分布。

PHNEC惡性程度高，預(yù)后不良，但在臨床上診斷率卻較低。原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者超聲、CT級MRI等檢查無明顯特異性，目前文獻(xiàn)報道的患者影像學(xué)特征均為散發(fā)或少量病例統(tǒng)計。PHNEC超聲通常顯示低回聲，高回聲或混合回聲病變，周圍有環(huán)，由于病變內(nèi)有血液回聲信號，超聲檢查可能易誤診為血管瘤。Wang等［3］認(rèn)為原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌G1級腫瘤多單發(fā)，動脈期迅速強(qiáng)化；G2級腫瘤可單發(fā)或多發(fā)，伴壞死，環(huán)形強(qiáng)化；G3級腫瘤多發(fā)，內(nèi)部壞死、出血。Yang等［4］回顧性分析了11名PHNEC患者的影像學(xué)資料，其中8例患者腹部CT示多個圓形或橢圓形腫塊，邊界清晰，動脈期彌漫性非均勻性增強(qiáng)，增強(qiáng)程度略高于門脈期周圍正常肝實質(zhì)，且小病灶邊緣模糊。在MRI中觀察到特征性的小葉狀或多節(jié)狀腫塊，DSA示動脈期多個富血管性癌灶，邊緣清晰。此外，PET/CT檢查在PHNEC分級中的作用目前尚不明確，PHNEC常表現(xiàn)為高18F-氟-脫氧葡萄糖攝取［5］，本例患者PET/CT可見肝臟多發(fā)葡萄糖代謝增高表現(xiàn)，這與文獻(xiàn)報道相符。最后，奧曲肽閃爍掃描法對腫瘤定位較其他檢查更靈敏，有文獻(xiàn)報道其靈敏度約85%～90%［6］。除了對腫瘤定位的優(yōu)勢外，奧曲肽閃爍掃描法還能預(yù)測患者對奧曲肽類似物治療的反應(yīng)［7］。確診PHNEC依賴于活檢和免疫組化，同時須經(jīng)過全面檢查排除肝外原發(fā)病灶，并術(shù)后隨訪確定腫瘤原發(fā)部位［8］。該例患者影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性全肝分布，且直腸壁不均勻增厚，影像學(xué)已提示不排除直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移，極易引起臨床醫(yī)生誤診為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移性病變。免疫組化是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤確診及分級的重要方法，其中，嗜鉻粒蛋白A（chromograninA，CgA）、突觸素（synaptophysin，Syn）和Ki-67是常規(guī)檢測項目。Syn可用于標(biāo)記神經(jīng)性和上皮性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特征性標(biāo)志之一。CgA是一組可溶性酸性蛋白，主要用于標(biāo)記神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及其來源的腫瘤。Syn、CgA代表神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化特征，Ki-67是一種增殖相關(guān)的核抗原，對該腫瘤分級有重要意義，Ki-67指數(shù)越高，代表患者生存率越低，預(yù)后越差。CD56是一種神經(jīng)細(xì)胞粘附分子，在神經(jīng)內(nèi)分泌組織、腫瘤和少數(shù)淋巴瘤中可呈強(qiáng)陽性表達(dá)。Qiu等［9］對34例胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴肝轉(zhuǎn)移患者與14例PHNEC患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在PHNEC中，病灶組織Syn，CgA，CD56，PCK，CK19和EMA的陽性率分別為100%（12/12），75%（9/12），90%（9/10），87.5＞50%（7/8），66.67%（6/9）和80%（4/5）。在轉(zhuǎn)移性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌癌中前述指標(biāo)分別為91.18%（31/34），69.70% （23/33）， 76.47% （26/34）， 100% （20/20），68.18%（15/22），78.26%（18/23）和78.57%（11/14），同時發(fā)現(xiàn)血清AFP、CEA、CA19-9和其他腫瘤標(biāo)志物在兩組中均無特異性診斷價值。本例患者行直腸可疑病灶和肝臟穿刺活檢后，病理回報提示直腸管狀絨毛狀腺瘤，肝臟查見異型細(xì)胞巢，且免疫組化提示Syn、CgA、CD56、Ki-67、EMA均呈陽性，這與既往文獻(xiàn)報道均相符。Pastrián等［10］報道了兩例巨大原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腫瘤直徑分別為18 cm和24 cm，基因檢測發(fā)現(xiàn)兩例患者均顯示TP53突變，其中一例還合并PI3KCA突變。TP53在大約80%的低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌中發(fā)生了改變［11］，而PIK3CA是PIK3-AKT-mTOR通路的一部分，被認(rèn)為是治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療靶標(biāo)［12］，這個報道加深了我們對TP53、PIK3CA突變在臨床診斷原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中意義的認(rèn)識。此外，Chen等［2］通過對28例肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)：腫瘤G3分級、Ki-67高表達(dá)、肝功能差、貧血、CA125異常、缺乏根治性手術(shù)與較短的生存時間和較差的預(yù)后相關(guān)。

目前手術(shù)切除是PHNEC唯一可能治愈的首選方法，無法手術(shù)切除的PHNEC可選擇綜合治療，如介入治療、生長激素類似物的生物治療、mTOR和酪氨酸激酶抑制劑的靶向治療［13］、肽受體放射性核素治療［14］及化療。微波也可用于直徑小于5 cm的不可切除或復(fù)發(fā)性肝臟病灶［13］。Okumura等［15］報道了一例PHNEC合并肝細(xì)胞癌患者，先后經(jīng)歷手術(shù)切除病灶、TACE、經(jīng)皮肝門靜脈栓塞、索拉菲尼化療及放射治療等綜合治療措施，患者仍在初次手術(shù)后3個月死亡?？梢?，當(dāng)PHNEC患者肝臟合并其他類型腫瘤時，因尚未明確的病理機(jī)制導(dǎo)致治療更加復(fù)雜及棘手，需進(jìn)一步探討此類患者的發(fā)病機(jī)制，積累診療經(jīng)驗。Zhao等［16］報道了2例低分化PHNEC，具有高Ki-67指數(shù)，分別給予TACE和生長抑素類似物治療，在首次入院后分別僅存活61天和109天，可見對于低分化PHNEC，TACE和生長抑素類似物治療的作用有限。Faggiano等［17］指出神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的所有非手術(shù)治療耐受性都良好，但建議因化療累積毒性會增加患者副反應(yīng)的發(fā)生率，故應(yīng)最后考慮該方法。Elizabeth等［18］報道了一例患PHNEC的狗，給予大劑量阿霉素和環(huán)磷酰胺治療，發(fā)現(xiàn)狗對這種組合耐受性非常好，胃腸道的副作用極小，并且沒有骨髓抑制現(xiàn)象的發(fā)生。因狗主人經(jīng)濟(jì)原因，該只狗在診斷后10個月停止治療，并繼續(xù)存活5.5個月后給予安樂死。這是阿霉素和環(huán)磷酰胺治療PHNEC的首次報道，對進(jìn)一步研究該組合對人類PHNEC患者的療效有重要意義。

分析該病例，我們得出以下經(jīng)驗總結(jié)：對于疑似PHNEC患者，臨床上通過胃鏡、結(jié)腸鏡檢查和PET/CT等詳細(xì)而全面地檢查排除腫瘤的非肝來源后，當(dāng)患者未診斷肝炎或肝硬化，AFP值不高，影像學(xué)表現(xiàn)提示有實性占位性病變、液化、肝腫瘤邊界清晰時，需警惕原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的可能。PHNEC患者發(fā)病無特殊臨床表現(xiàn)，影像學(xué)可提供初步的診斷依據(jù)，確診主要依靠病灶病理表現(xiàn)和免疫表型。治療原則與大多數(shù)腫瘤基本相似，首選手術(shù)治療，無外科手術(shù)指征者可選擇綜合治療。本例患者入院初CT掃描提示直腸和肝臟可疑病灶，醫(yī)生根據(jù)既往經(jīng)驗，并過度依賴影像學(xué)檢查引起誤診，病灶活檢后明確PHNEC診斷。給我們的啟示是在臨床工作中，應(yīng)避免先入為主和經(jīng)驗主義，尤其對于少見病，需結(jié)合病史、影像及病理資料綜合判斷。