張童童 陳偉 于溯洋 趙士彭

結直腸癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，2018中國癌癥統(tǒng)計報告認為：我國結直腸癌發(fā)病率、死亡率在所有惡性腫瘤中分別位居第3及第5位，并且發(fā)病率呈明顯上升趨勢。多數(shù)患者在就診時已屬于中晚期［1］。遠處轉移患者5年生存率不到12%［2］。

免疫治療（immunotherapy）是指調整機體的免疫狀態(tài)，以各種手段增強或抑制機體的免疫功能，從而達到治療疾病的目的。免疫治療有很多種方法。腫瘤的免疫治療是以藥物重新激活人體的免疫系統(tǒng)，識別并殺滅癌細胞和腫瘤組織。與傳統(tǒng)的手術、化療、放療還有靶向治療不同的是，免疫治療針對的并不是腫瘤細胞和組織，而是自體的免疫系統(tǒng)。在腫瘤免疫應答的過程中，T細胞是抗擊腫瘤最主要的效應細胞，受到多種抑制性分子以及協(xié)同刺激分子共同調節(jié)，其中，抑制性分子稱為免疫檢查點［3］。細胞毒T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）、程序性死亡配體-1（programmed deathligand 1，PD-L1）、淋巴細胞激活蛋白3等都屬于抑制T細胞免疫的檢查點蛋白，他們調控著免疫識別以及免疫逃逸。腫瘤細胞可利用免疫檢查點來抑制T細胞的免疫攻擊［4］。

一、PD-1/PD-L1阻斷治療的機制

PD-L1是B7家族的成員之一，也是重要的協(xié)同刺激分子，由Pdcd1基因編碼，為一種單體糖蛋白，因此也叫B7-H1。PD-1是一種跨膜蛋白，主要在T淋巴細胞、自然殺傷細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞的細胞膜表面表達，為共抑制受體之一［5］。PD-1能與腫瘤表面的PD-L1結合從而抑制T細胞的免疫應答。PD-1還有另一種配體PD-L2，也可表達于腫瘤細胞及組織中［6］。腫瘤微環(huán)境中，PD-1與PD-L2的結合親和力弱于PD-1與PD-L1的結合親和力。在健康人群中，PD-L1與T細胞表面的PD-1結合，抑制T細胞激活，是為了避免細胞過度激活而引起的自身免疫性疾病。目前研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1在卵巢癌、乳腺癌、肝癌、鱗狀細胞癌和肺癌等多種腫瘤組織和癌細胞內高度表達［7］，癌細胞大量的配體PD-L1與T細胞表面的PD-1相結合，使T細胞無法識別，從而逃逸機體的抗腫瘤免疫反應。癌癥患者腫瘤細胞上的PD-L1與T細胞上的PD1結合后，抑制了T細胞的增殖、分化，從而影響T細胞的活性，削弱T細胞的腫瘤免疫監(jiān)控作用，阻斷免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，導致腫瘤免疫耐受及逃逸［8-9］。

PD-L1/PD-1單抗類藥物可以特異性地阻斷PD-1和PDL1之間的結合，再次激活T細胞，恢復對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，PD-1/PD-L1抑制劑可以增強機體對腫瘤抗原的免疫應答，從而呈現(xiàn)出抗腫瘤活性［10］。

二、PD-1/PD-L1阻斷治療用于結直腸癌治療的現(xiàn)狀

盡管我們在PD-L1/PD-1阻斷治療方面做了很多相關研究，但是，其在結直腸癌中的具體調控機制并沒有闡明。相比于非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤，PD-L1/PD-1在結直腸癌中的表達相對較少。Nakazawa等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，健康人群的結腸上皮細胞可表達PD-L1/PD-1相對應的信使RNA（Messenger RNA），但并未檢測到其細胞表面PD-L1/PD-1蛋白的表達。另有研究報道PD-L1在結直腸癌中比鄰近組織具有相對更高的表達率，但正常人體的結直腸組織中并未發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白的表達。很多研究顯示，結直腸癌中PD-L1表達水平與MSI類型相關。而微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（microsatellite instability high，MSI-H）結直腸癌中PD-L1和PD-1的表達水平高于微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）的結直腸癌［12-14］。

Shen等［15］研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1的高表達與CRC預后不良有密切關系，并且與CRC的淋巴結轉移及腫瘤分期相關。Chae等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在CRC小鼠模型中，高表達PD-L1組的小鼠，其腫瘤體積和轉移瘤數(shù)目明顯高于低表達PD-L1組。Li等［17］認為，PD-1/PD-L1的高表達與CRC的預后相關，特別是對于錯配修復蛋白完整型結直腸癌（proficient mismatch repair colorectal cancer，pMMR-CRC）患者。Li等［17］還發(fā)現(xiàn)，高表達PD-L1的CRC患者，其總生存期和無進展生存期明顯縮短，腫瘤分化程度更低，但與年齡、性別、腫瘤大小和分期、淋巴是否轉移等無關。提示PD-L1高表達可能是CRC預后不良的分子標志物，也是臨床采用PD-1/PD-L1阻斷治療的依據(jù)。有研究顯示，1例結直腸癌患者接受納武單抗（Nivolumab，PD-1抑制劑）治療后，腫瘤持續(xù)緩解，而后經Nivolumab單抗多次治療后達到完全緩解（持續(xù)時間＞3年）［18］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該患者為dMMR/MSI-H型結直腸癌。所以，目前認為，抗PD-1治療的效果在dMMR/MSI-H型結直腸癌中可能更好。2017年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準Nivolumab、用于轉移性MSI-H型結直腸癌的治療。2020年，F(xiàn)DA又批準帕博利珠單抗（Pembrolizumab，PD-1抑制劑）用于轉移性MSI-H型結直腸癌的治療。然而，并不是所有的dMMR/MSI-H型結直腸癌患者對PD-1/PD-L1阻斷治療均有應答。并且，到目前為止，免疫檢查點抑制劑治療dMMR/MSI-L型結直腸癌無明顯效果，而此類患者卻在轉移性結直腸癌患者中占絕大多數(shù)。

三、PD-1/PD-L1阻斷治療耐藥研究現(xiàn)狀

目前，PD-1/PD-L1阻斷治療已在多種惡性腫瘤中顯示出持續(xù)的生存效益，也一直是腫瘤治療的熱點［19］。然而，正如腫瘤細胞可以免疫逃逸一樣，腫瘤可能也會進化，以抵抗PD-1/PD-L1的阻斷治療。臨床實踐表明，即便對于PD-L1高度敏感的腫瘤患者，50%以上的患者對PD-1/PDL1抑制劑治療并沒有應答［20］。目前研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1阻斷治療在MSI-H型CRC中的效率只有30%～50%，有些患者在腫瘤被控制后，仍會出現(xiàn)疾病的再次進展，也就是說，PD-1/PD-L1的阻斷治療存在耐藥問題。

PD-1/PD-L1阻斷治療的耐藥機制非常復雜，與患者的個體情況、遺傳因素以及既往治療都有關系，有研究指出PD-1/PD-L1阻斷治療的療效涉及多種因素，如腫瘤免疫原性、T細胞功能、PD-L1表達、腫瘤微環(huán)境等。為此，我們對結直腸癌患者使用PD-1/PD-L1阻斷治療產生免疫耐藥的可能相關機制綜述如下。

（一）腫瘤抗原的缺乏

腫瘤抗原是免疫系統(tǒng)識別癌細胞的靶點，是抗腫瘤的免疫應答起點，這對于PD-1/PD-L1阻斷劑的抗腫瘤效果尤其重要。腫瘤抗原被抗原提呈細胞獲取并呈遞給T細胞，活化后的T細胞才能發(fā)揮殺滅腫瘤細胞作用。然而，腫瘤抗原的缺乏會顯著阻礙T細胞的識別能力，T細胞無法識別腫瘤細胞，進而導致耐藥。

Buckowitz等［21］研究表明，dMMR/MSI-H型轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者的腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltration lymphocyte，TIL）具有低淋巴細胞聚集的克羅恩樣淋巴反應，與較低的遠處轉移風險相關。Gryfe等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，dMMR/MSI-H型mCRC患者的淋巴結轉移和遠處轉移較少。這都表明dMMR/MSI-H型CRC患者可能通過免疫監(jiān)視，抑制腫瘤轉移。而當dMMR/MSI-H型CRC發(fā)生轉移時，該腫瘤細胞可能存在了一定程度的免疫逃避能力，考慮這些發(fā)生轉移的腫瘤細胞比較缺乏腫瘤抗原［23］。

Rooney等［24］研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤突變的抗原負荷對免疫治療的反應呈正相關。比如，通常表現(xiàn)出較高腫瘤突變抗原負荷的結直腸癌中，PD-1的阻斷治療比其他類型的結直腸癌有更高的應答率，并且生存期更長。Yarchoan等［25］分析了PD-1/PD-L1阻斷治療后，研究了各種惡性腫瘤相應腫瘤突變抗原負荷和對PD-1/PD-L1抑制劑的客觀反應率，結果表明，突變抗原負荷與客觀反應率密切相關。

Grasso等［26］對179例結直腸癌腫瘤樣本的分子特征進行研究，分析dMMR/MSI-H型mCRC患者的免疫逃逸機制。結果表明，與pMMR/MSS型mCRC相比，dMMR/MSI-H型mCRC有更高的基因突變率，腫瘤突變負荷更高。

大量文獻報道腫瘤突變負荷越高，采用PD-1/PDL-1抑制劑治療的效果越好，這實際上反映了腫瘤突變能產生激發(fā)自身T細胞應答的新抗原，當PD-1/PD-L1阻斷治療去除免疫抑制后，機體免疫細胞就能有效識別新抗原，殺傷腫瘤細胞。而腫瘤抗原缺乏，會使PD-1/PDL-1抑制劑的治療失效，進而導致耐藥。

（二）T細胞功能障礙

PD-1/PD-L1阻斷治療是否有效，還依賴于T細胞的功能狀態(tài)，T細胞在免疫反應過程中的任何受損都可導致PD-1/PD-L1阻斷治療的失敗。Ren等［27］研究發(fā)現(xiàn)，T細胞的識別、活化、浸潤、耗竭、趨化性等，是T細胞功能障礙的因素，直接導致免疫治療的耐藥。

T細胞活化是PD-1/PD-L1阻斷治療的關鍵之一。阻斷PD-1/PD-L1后，腫瘤細胞仍通過腫瘤免疫微環(huán)境表達其他免疫檢查點及其配體，來抵消PD-1/PD-L1阻斷治療的效果，激活額外的免疫抑制途徑［28］。例如，T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulinmucin 3，Tim-3）也是一種免疫檢查點受體。在腫瘤浸潤的淋巴細胞中，PD-1阻斷后可上調Tim-3的表達，同樣可以抑制T細胞活化，促使免疫逃逸，造成免疫治療耐藥［29］。

（三）腫瘤微環(huán)境

結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是多因素的復雜過程，在此過程中，結直腸癌細胞與周圍環(huán)境構成了特異性的腫瘤微環(huán)境，瘤細胞與腫瘤微環(huán)境相互作用、共同進化，從而促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。腫瘤微環(huán)境中有很多因素起抑制免疫功能的作用，包括調節(jié)性T細胞、IL-10、腫瘤相關巨噬細胞、髓源抑制細胞以及相關的細胞因子等，均可影響PD-1/PD-L1的阻斷治療，導致耐藥［30］。在結直腸癌的腫瘤微環(huán)境中，腸道菌群微環(huán)境、缺氧微環(huán)境及炎癥微環(huán)境目前研究較多且認可度較高。

1.腸道菌群微環(huán)境：腸道菌群微環(huán)境對多種腫瘤發(fā)生有重要作用［31］。人類腸道中有超過100萬億細菌，形成了復雜的菌群微環(huán)境，可以調節(jié)新陳代謝和免疫功能。

有研究發(fā)現(xiàn)核梭桿菌同時存在于結腸癌原發(fā)腫瘤和肝臟轉移灶中，其存在與預后差有明顯相關性［32］。Viaud等［33］通過小鼠的結腸癌模型進行的研究結果表明，腫瘤內細菌的代謝功能可能是導致抗腫瘤耐藥的原因。Sivan等［34］研究發(fā)現(xiàn)，某些腸道菌群能夠調節(jié)機體免疫，并促進PD-1/PD-L1的阻斷治療的效果。Routy研究表明，基因完全相同的兩組腫瘤模型小鼠，在移植不同來源的菌群后，對PD-1/PD-L1的阻斷治療產生了不同的反應，直接攝入雙歧桿菌后，可以刺激腫瘤內的抗原提呈細胞，從而增加腫瘤對PD-1/PD-L1的阻斷治療的反應［33］。

以上研究表明，腸道微生物群可能是結直腸癌免疫治療應答的一個潛在因素。腸道菌群紊亂可促使腫瘤細胞免疫逃逸，導致免疫治療耐藥。

2.缺氧微環(huán)境：組織缺氧可影響腫瘤代謝、血管生成，也是促進腫瘤轉移的重要微環(huán)境因素之一。缺氧或氧利用率降低是腫瘤微環(huán)境的共同特征，會促成一系列相關缺氧信號蛋白的表達并使基因轉錄發(fā)生改變，從而促進腫瘤發(fā)生和進展［35］。缺氧微環(huán)境為腫瘤細胞生長所必需，而缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor，HIF）發(fā)揮了關鍵作用。

Tang等［36］研究了71例結直腸腫瘤患者，其中結直腸癌62例，大腸腺瘤9例，用免疫組化和原位雜交方法分析了缺氧誘導因子（Hypoxia inducible factor，HIF-lα）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白的表達，VEGF是一種促進內皮細胞增生、新血管形成的生長因子，在結直腸癌發(fā)生、發(fā)展中有重要的作用，腫瘤組織大量合成VEGF來刺激腫瘤血管的生成，以維持結直腸癌異常迅速的增殖、侵襲、轉移［37］。結果顯示HIF-lα與VEGF表達呈正相關，并且在腺瘤和結直腸癌中的表達有統(tǒng)計學差異，在Dukes C期、D期腫瘤組織中，HIF-lα和VEGF的表達水平明顯高于Dukes A期、B期。有研究發(fā)現(xiàn)，結直腸癌中抑癌基因表達的降低或丟失，往往伴隨著HIF-lα的表達上調。Tang等［36］研究還顯示，在缺氧條件下，癌癥相關成纖維細胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）通過轉化生長因子和HIF-lα的協(xié)同作用，可誘導結直腸癌的免疫治療耐藥。

3.炎癥微環(huán)境：炎癥微環(huán)境是組成腫瘤微環(huán)境的重要部分，與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展有密切關系。炎癥環(huán)境中，存在由免疫細胞和其他細胞反復分泌的活性氧和生長因子，長期的炎性刺激會促使組織中的正常細胞向惡性細胞轉化。慢性炎癥主要以免疫細胞浸潤（包括單核巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞），組織破壞，纖維化和血管生成等為主要特征［38］。有研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性暴露于腫瘤抗原和炎癥環(huán)境中，T細胞抑制性受體激活，效應因子缺失，致使其殺傷腫瘤細胞功能受損，從而形成抑制性的免疫微環(huán)境［39］。在腫瘤晚期，炎癥反應的相關因子的表達增加可促進腫瘤的擴散和轉移。近年研究表明，炎癥反應相關因子與結直腸癌發(fā)生與發(fā)展關系密切，相互影響，相互促進。這些細胞因子可通過調節(jié)各信號通路，干擾T細胞活性，協(xié)助腫瘤細胞免疫逃逸，影響結直腸癌的發(fā)生與發(fā)展。

4.轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）：TGF-β常常通過激活和促進血管生成和轉移、腫瘤免疫抑制、腫瘤上皮間質轉化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）等多種途徑促進腫瘤的發(fā)生［40］。TGF-β通常在腫瘤微環(huán)境中可通過促進調節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）抑制CD8+T細胞及TH1細胞的增殖來抑制免疫應答，參與免疫逃逸［41］。而且，TGF-β信號通路可通過調節(jié)多種轉錄因子的表達，促進間質蛋白的表達和誘導EMT的發(fā)生［42］。這些改變都使正常細胞極性和細胞間接觸喪失，使腫瘤細胞在腫瘤微環(huán)境中獲得遷徙、浸潤的能力，減弱腫瘤對PD-1/PD-L1的阻斷治療的反應。

四、聯(lián)合用藥應對PD-1/PD-L1阻斷治療耐藥

盡管目前認為，只有dMMR/MSI-H型mCRC患者能從PD-1/PD-L1阻斷治療中獲益，仍有一部分患者應用PD-1/PD-L1阻斷治療一段時間后產生耐藥。針對患者耐藥現(xiàn)狀，很多專家學者進行了各種方向的探索，破壞腫瘤的療法，譬如說化療、放療和靶向治療，治療的同時釋放腫瘤抗原.是免疫治療和其他療法相結合的最直接的策略。這些標準療法并沒有像曾經擔心的那樣削弱免疫反應，反而還能增強免疫應答。所以，一些學者開始研究免疫治療與放療、化療、靶向治療聯(lián)合應用，甚至兩種免疫阻斷藥聯(lián)合應用，以期待能減少免疫治療耐藥，提高治療效果，延長患者生存時間。

1.聯(lián)合化療：傳統(tǒng)的化學療法，可以通過誘導腫瘤細胞免疫原性死亡（immunogenic cell death，ICD）?？梢院芎玫嘏浜厦庖咧委煟黾幽[瘤細胞免疫原性，從而逆轉免疫耐藥。另外，髓源性抑制細胞（myeloid—derived suppressor cells，MDSCs）可以通過抑制CD8+T淋巴細胞的增殖和激活來實現(xiàn)免疫逃逸。經典化療藥氟尿嘧啶在臨床前模型中被發(fā)現(xiàn)可以促進MDSCs的細胞凋亡，增強了T細胞介導的抗腫瘤反應［43］。Pembrolizumab為美國FDA批準的抗PD-1制劑，用于dMMR/MSI-H型mCRC的治療。雖然療效較好，但其具有一定的毒副作用和耐藥性等問題，限制了進一步的臨床應用。因此，有學者提出聯(lián)合化療藥物的治療方案。傳統(tǒng)化療藥物如5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑被認為具有加強患者免疫系統(tǒng)的功能，可以促進腫瘤抗原表達。Limagne等［44］2016年研究了轉移性結腸癌患者25名，全部接受FOLFOX化療方案聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療后，15名患者血液樣本中調節(jié)性T細胞（T regulatory cells，Treg）減少，并且可以發(fā)現(xiàn)，髓樣抑制細胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）和促炎性輔助性T細胞（Th17）的數(shù)量明顯增多，考慮FOLFOX化療方案可能對PD-1/PD-L1軸形成強大的抑制作用，從而與PD-1/PD-L1抑制劑產生協(xié)同作用。另有一項研究［45］在30例不能手術切除的結直腸癌患者中評估了PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合奧沙利鉑-氟尿嘧啶-亞葉酸鈣方案（mFOLFOX6方案）治療的作用，結果顯示8周時的患者疾病穩(wěn)定率為100%，24周時的總緩解率為53%。

2.聯(lián)合放療：放射線殺傷腫瘤細胞后可釋放出腫瘤相關抗原，有助于刺激機體免疫應答，從而產生抗腫瘤效應。雖然局部放療不會使身體其他部位直接受益，卻可能誘導全身性的免疫反應（遠隔效應），從理論上與PD-1/PD-L1抑制劑可產生協(xié)同作用［46］。一項美國麻省總醫(yī)院的Ⅱ期研究［47］對放療聯(lián)合PD-1抑制劑治療進行了評估，40例經過標準治療的轉移性結直腸癌患者，接受Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療的患者，第2個周期加用病灶8 Gy放療（隔天1次，共3次），直至疾病進展，至評估時，4例患者達到客觀緩解（ORR：15%），而達到完全緩解的患者生產時間較長，中位OS為15.8個月。雖然該實驗患者大多為MSS型，但也從一個側面給予了我們應對免疫治療耐藥的新思路。

3.聯(lián)合靶向治療：Zelenay團隊［48］研究表明，在小鼠的大腸癌模型中，抗VEGF聯(lián)合免疫治療能夠改善機體免疫抑制狀態(tài)?？筕EGF可以增強細胞毒性T淋巴細胞的增殖和轉運功能，多次激活效應T細胞，抑制Treg細胞的聚集，而且，通過腫瘤內血管內皮正?；?，提高CD8+T細胞向腫瘤內部的浸潤程度，提高PD-1阻斷治療的敏感性。近期Fukkuoka等［49］在直腸癌免疫治療相關研究中，應用小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）瑞戈非尼和Nivolumab單抗的研究得出了讓人歡欣的結果。瑞戈非尼作用機制為強效抗血管生成，同時也是致癌激酶抑制劑，不僅可阻斷VEGF受體，還可減少腫瘤相關巨噬細胞等免疫抑制細胞的數(shù)量，因此理論上可與PD-1/PD-L1協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。該研究評估了Nivolumab單抗聯(lián)合瑞戈非尼對晚期或轉移性結直腸癌和胃癌患者的效果。其中25例結直腸癌患者ORR為36%，8例獲得客觀緩解。全部結直腸癌患者的中位PFS為7.9個月。并且，瑞戈非尼和Nivolumab單抗聯(lián)合方案的安全性較高，不良反應較少，并可管理。

4.免疫聯(lián)合治療：在人體的免疫系統(tǒng)中，CTLA-4通路的作用是在淋巴和組織中，通過下調T細胞激活水平并抑制樹突狀細胞激活導致腫瘤細胞免疫逃逸；阻斷CTLA-4信號，可增加T細胞多樣性，并促進抗原遞呈，同時促進T細胞浸潤，重塑免疫記憶，與PD-1抗體無交叉耐藥。因此，同時阻斷這兩條通路，理論上可以發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗腫瘤效應［50］。Overman等［51］研究了119例轉移性結直腸癌，均為dMMR/MSI-H型經一線標準治療失敗患者。應用Nivolumab 3 mg/kg聯(lián)合ipilimumab 1 mg/kg，每3周進行一次治療?；颊叩目傮wORR達到55%，其中3%（4例）完全緩解。后續(xù)延長隨訪（隨訪中位時間：25.4個月）顯示，ORR為58%，完全緩解率達6%［52］。Chalabi等［53］的研究也展示了免疫聯(lián)合治療方案用于dMMR/MSI-H型結直腸癌患者的有效性和安全性。在Ⅱ期NICHE研究中，35例結直腸癌患者（15例pMMR，20例dMMR）接受了ipilimumab單抗聯(lián)合Nivolumab單抗治療，并且患者均在6周內實施手術，結果顯示，聯(lián)合免疫治療方案安全性良好，未致手術延遲。所有dMMR型患者均達到了病理學緩解，其中12例達到完全病理學緩解，19例患者達到主要病理學緩解（major pathological response，MPR）（殘留活性癌細胞≤10%）治療后，患者T細胞浸潤水平均明顯升高。這項評估對dMMR型結直腸癌患者的治療模式值得在更多研究中進行驗證。

5.M7824治療：M7824是一種雙功能抗體-配體捕獲融合蛋白，其一端結合抗PD-L1抗體，另一端融合TGF-β受體Ⅱ。通過拮抗PD-L1及TGF-β兩種信號通路，來達到抗腫瘤效果。Lan等［54］發(fā)現(xiàn)，荷瘤小鼠體內的M7824可促進CD8+T細胞及自然殺傷細胞的增殖、浸潤，并促使樹突狀細胞在腫瘤部位聚集成長。Terabe等［55］發(fā)現(xiàn)，接種了EMT細胞的移植瘤模型小鼠，聯(lián)合應用TGF-β抑制劑和PD-L1抑制劑可重塑腫瘤基質微環(huán)境，提高對PD-L1抑制劑耐藥的小鼠的療效，促進腫瘤消退。Strauss等［56］對19例晚期實體瘤患者，進行M7824治療后，1例完全緩解，2例部分緩解，1例接近部分緩解，2例長期穩(wěn)定。這是一個M7824可應用于臨床的積極信號，而對于PD-1/PD-L1阻斷治療耐藥的結直腸癌患者，M7824是一個令人充滿期待的治療方法。

五、結語與展望

2018年，PD-1的發(fā)現(xiàn)者，美國德州大學安德森癌癥中心的詹姆斯·P·艾利森（James P.Allison James P allision）和日本免疫學家本庶佑獲得諾貝爾生理學獎，證明PD-1/PD-L1阻斷治療在癌癥的治療中占有重要地位，但目前只有少數(shù)結直腸癌患者對PD-1/PD-L1阻斷治療表現(xiàn)出積極的反應。由于對治療耐藥機制的理解仍然模糊，只有少數(shù)治療方案可供這些患者使用。目前，探明耐藥性的決定因素對于加速改善結直腸癌癥患者的生存結果和制定更好的治療方案具有重要意義。與其他治療方法聯(lián)合使用，譬如與放療、化療、靶向甚至兩種免疫阻斷藥聯(lián)合應用，或可減少免疫治療耐藥，提高治療效果，延長患者生存時間。但同時不可避免要面對聯(lián)合治療帶來的毒性作用的疊加。在接下來的研究中，需要基礎研究人員和臨床醫(yī)生共同努力，以應對PD-1/PD-L1阻斷治療在結直腸癌免疫治療中的耐藥問題。