梁換換，王 賀，韓佳欣，郭建新

0引言

青光眼是全球第二類不可逆致盲性眼病，據(jù)統(tǒng)計，2013年青光眼人數(shù)約為6430萬人，到2020年預(yù)計增加到7600萬人，而在2040年預(yù)計達到1.1億人[1]。急性原發(fā)性閉角型青光眼(acute primary angle-closure glaucoma，APACG)是指由于急性前房角關(guān)閉導(dǎo)致眼壓急劇上升，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGCs)是受損的主要靶細(xì)胞，高眼壓狀態(tài)下壓迫視神經(jīng)致其損傷[2]。由于該病發(fā)作緊急，患者不適感明顯，往往可以得到及時診斷和治療。然而經(jīng)過恰當(dāng)治療后一段時間內(nèi)隨訪眼壓控制穩(wěn)定范圍時仍出現(xiàn)神經(jīng)纖維層的變薄甚至青光眼性視神經(jīng)損害[3-5]。除眼部機械壓力外，有證據(jù)表明眼底血管功能不全在青光眼中也起著重要作用[6-7]，青光眼性視網(wǎng)膜血管損害已經(jīng)引起眼科醫(yī)師越來越多的關(guān)注[8]。隨著眼科技術(shù)的不斷進展，光學(xué)相干斷層掃描血管成像(oraphyptical coherence tomography angiography，OCTA)技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，為視神經(jīng)損傷機制的研究提供了更多更準(zhǔn)確的依據(jù)，該檢查多用于原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)診斷，對APACG研究多集中于視盤周圍血流密度(circumpapillary vessel density，cpVD)，黃斑血流密度(macular vessel density，MVD)研究較少[9]，而50%的RGCs存在于黃斑區(qū)。因此，本研究旨在使用OCTA對APACG患者不同時間點視盤及黃斑各象限血流密度、神經(jīng)纖維層(retinal nerve fibre layer，RNFL)厚度、杯盤比(cup to disk ratio，C/D)、黃斑中心凹無血管區(qū)面積(foveal avascular zone，F(xiàn)AZ)等進行分析比較，并對APACG視神經(jīng)進行性損傷機制中可能存在的血流因素進行探討。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。選取2019-03-01/12-31在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的APACG患者30例，其中男5例，女25例，年齡50～80(平均64.414±8.740)歲，平均病程3.27±2.44d。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單眼發(fā)作的APACG患者，患眼眼壓>20mmHg；(2)房角鏡檢查患眼周邊房角黏連范圍>180°；(3)經(jīng)治療后6mo內(nèi)雙眼眼壓<21mmHg或加用藥物后眼壓<21mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性青光眼如晶狀體源性青光眼、虹膜睫膜炎繼發(fā)青光眼、新生血管性青光眼等；(2)既往類似發(fā)作史、慢性閉角型青光眼、開角型青光眼、先天性或發(fā)育性青光眼、眼內(nèi)疾病史、眼部外傷史、眼部手術(shù)史，全身病史如高血壓、糖尿病、心腦血管病等影響視網(wǎng)膜血流檢測結(jié)果的患者；(3)球鏡度數(shù)>±6.00D和(或)散光度數(shù)>3.00D；(4)單眼低視力或盲、合并白內(nèi)障等屈光間質(zhì)混濁致無法獲取完整清晰有效圖像者；(5)固視不佳、不能配合或拒絕檢查、失訪等患者。本研究以APACG發(fā)作眼為試驗組，同一患者對側(cè)眼為對照組。本研究取得所有參與者書面知情同意并嚴(yán)格遵循《赫爾辛基宣言》，研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：XYFY2020-KL102-01)，并于中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號：ChiCTR2000035298)。

1.2方法

1.2.1手術(shù)方法所有患者APACG發(fā)作眼均行復(fù)合式小梁切除術(shù)，對側(cè)眼均行預(yù)防性虹膜周邊激光切除術(shù)。復(fù)合式小梁切除術(shù)：予表面麻醉聯(lián)合球結(jié)膜下局部浸潤麻醉，制作結(jié)膜瓣和鞏膜瓣(約1/2鞏膜厚度，大小約3mm×4mm)，熱灼止血，球結(jié)膜下置入含氟尿嘧啶的棉片約2min后取出并用生理鹽水沖洗，切除部分小梁組織及周邊虹膜，尼龍縫線縫合并調(diào)節(jié)鞏膜瓣松緊度，鞏膜瓣用調(diào)節(jié)縫線固定。虹膜周邊激光切除術(shù)：予表面麻醉，結(jié)膜囊放置前置鏡，以532nm激光(50～100μm、280～300mW、0.1s)及YAG激光(8.1mJ)聯(lián)合切除鼻上或顳上方虹膜。手術(shù)均由同一名經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)生完成。

1.2.2觀察指標(biāo)記錄患者術(shù)前和術(shù)后6mo最佳矯正視力(BCVA，以LogMAR視力表示)、眼壓等資料，雙眼術(shù)前、術(shù)后1wk，1、3、6mo均行OCT及OCTA檢查，采集cpVD、MVD、RNFL厚度、FAZ、C/D等數(shù)據(jù)進行分析。OCTA檢查使用RTVue-XR光譜域OCT對視盤和黃斑區(qū)域進行掃描成像，檢查在正常瞳孔下進行，囑被檢查者取坐位，被檢查眼注視儀器內(nèi)固視光標(biāo)。排除信號質(zhì)量差、運動偽影、分割錯誤、眼部病理偽影或毛細(xì)血管周圍缺失的圖像[10]。視盤掃描區(qū)域采用Garway-Heath分區(qū)[11](圖1)，軟件自動對以視盤為中心4.5mm×4.5mm范圍內(nèi)從視盤邊界向外延伸750μm環(huán)形空間的血管密度進行測量，并將該范圍內(nèi)的環(huán)形空間以不同角度分為8個部分[12]，分別為鼻上(NS)、上鼻(SN)、上顳(ST)、顳上(TS)、顳下(TI)、下顳(IT)、下鼻(IN)、鼻下(NI)，分析血流密度和RNFL厚度。黃斑區(qū)掃描以黃斑中心凹為中心6mm×6mm區(qū)域內(nèi)連續(xù)掃描，黃斑掃描區(qū)域采用ETDRS分區(qū)(圖1)，由3個同心圓組成，直徑分別為1、3、6mm。目前國內(nèi)對黃斑范圍界定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究采用呂沛霖等[13]黃斑分區(qū)方法，黃斑中心區(qū)(1mm內(nèi))代表中心凹范圍，內(nèi)環(huán)區(qū)(1～3mm)代表旁中心凹范圍，外環(huán)區(qū)(3～6mm)代表中心凹周圍區(qū)域，并且分為上、下、鼻、顳4個象限，包含8個象限的平均血流密度。cpVD采集從內(nèi)界膜(internal limiting membrane，ILM)到RNFL的血流成像。MVD采集淺層毛細(xì)血管叢，即從內(nèi)界膜(ILM)到內(nèi)叢狀層(inner plexiform layer，IPL)之間的血流成像。所有眼部檢查均由同一名經(jīng)驗豐富的眼科技師完成。

圖1 黃斑和視盤OCTA掃描分區(qū)情況 A：黃斑；B：視盤。

2結(jié)果

2.1兩組手術(shù)前后基本情況比較隨訪期間1例患者術(shù)后1mo時濾過泡形成不良，眼壓>21mmHg，需行二次手術(shù)故排除，最終納入患者29例。試驗組術(shù)前視力(LogMAR)為1.448±0.958，明顯低于對照組(P<0.001)，眼壓控制后6mo時視力為0.403±0.161，較術(shù)前明顯改善(P<0.05)；術(shù)前眼壓(55.272±16.883mmHg)顯著高于對照組(P<0.001)，術(shù)后眼壓控制在正常范圍內(nèi)，較術(shù)前明顯降低(P<0.05)；FAZ在術(shù)后1wk(0.352±0.110mm2)時較術(shù)前(0.381±0.104mm2)明顯降低(t=3.758，P=0.001)，但手術(shù)前后兩組C/D未見明顯差異(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組手術(shù)前后基本情況比較

2.2兩組視盤cpVD及RNFL厚度比較手術(shù)前后兩組各象限視盤cpVD比較均具有時間差異性和組間差異性(P<0.01)，見表2、3。術(shù)前，試驗組上顳、顳上象限視盤cpVD低于對照組(均P<0.01)；術(shù)后1wk，試驗組上鼻、上顳、顳上象限視盤cpVD低于對照組(均P<0.05)；術(shù)后1mo，試驗組鼻上、上鼻、上顳、顳上、下顳、鼻下象限視盤cpVD低于對照組(均P<0.05)；術(shù)后3mo時，除顳下象限外，試驗組其余象限視盤cpVD均低于對照組(P<0.05)；術(shù)后6mo，試驗組各象限視盤cpVD均低于對照組(均P<0.05)。試驗組術(shù)后6mo時上鼻、上顳、下顳、下鼻象限視盤cpVD較術(shù)前下降幅度較大；對照組手術(shù)前后各象限視盤cpVD差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組手術(shù)前后不同時間視盤cpVD均值隨時間變化趨勢見圖2A，OCTA檢查情況見圖3。

表2 兩組手術(shù)前后視盤cpVD比較

表3 兩組手術(shù)前后視盤cpVD比較重復(fù)測量方差分析結(jié)果

手術(shù)前后兩組各象限RNFL厚度比較時間差異性和組間差異性見表4、5。試驗組術(shù)后6mo時上鼻、下顳、下鼻象限RNFL厚度較術(shù)前下降幅度較大，與cpVD變化趨勢基本一致。對照組手術(shù)前后各象限RNFL厚度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組手術(shù)前后不同時間RNFL厚度均值隨時間變化趨勢見圖2B，OCTA檢查情況見圖3。

圖2 兩組手術(shù)前后不同時間各觀察指標(biāo)變化趨勢 A：cpVD均值；B：RNFL厚度均值；C：MVD均值。aP<0.05 vs同時間點對照組。

表4 兩組手術(shù)前后RNFL厚度比較

表5 兩組手術(shù)前后RNFL厚度比較重復(fù)測量方差分析結(jié)果

2.3兩組手術(shù)前后MVD比較手術(shù)前后兩組各象限MVD比較均具有時間差異性(除內(nèi)環(huán)鼻象限)和組間差異性(均P<0.01)，見表6、7。術(shù)前，試驗組各象限MVD均低于對照組(均P<0.05)；術(shù)后1wk，試驗組外環(huán)下象限MVD低于對照組(P<0.05)；術(shù)后1、3、6mo，試驗組各象限MVD均低于對照組(均P<0.05)。兩組手術(shù)前后不同時間MVD均值隨時間變化趨勢見圖2C，OCTA檢查情況見圖3。

圖3 兩組術(shù)前和術(shù)后6mo時cpVD、MVD、RNFL、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度OCTA檢查情況。

表6 兩組手術(shù)前后MVD比較

表7 MVD重復(fù)測量方差分析結(jié)果

2.4試驗組視盤cpVD與RNFL厚度的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析顯示，試驗組術(shù)后6mo時視盤cpVD和RNFL厚度在上鼻、上顳、顳下、下顳、下鼻、鼻下象限存在正相關(guān)關(guān)系(均P<0.05)，見表8；試驗組術(shù)后6mo時視盤cpVD與發(fā)作時眼壓呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.593，P<0.001)，與患者年齡、病程未見明顯相關(guān)性(r年齡=-0.184，P年齡=0.166；r病程=-0.243，P病程=0.066)。

表8 試驗組術(shù)后6mo視盤cpVD和RNFL厚度的相關(guān)性

3討論

由于青光眼視神經(jīng)損傷不可逆，目前對該病輔助檢查的發(fā)展方向著重于早期診斷，早期治療。視野檢查一直作為觀測視神經(jīng)變化的金標(biāo)準(zhǔn)。研究證實，青光眼患者視神經(jīng)結(jié)構(gòu)性損害早于視野缺損，視野損害多出現(xiàn)RGCs的丟失超過30%～50%以上時，具有滯后性。隨著眼科檢測技術(shù)的發(fā)展，光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)在眼科的廣泛應(yīng)用，可以直觀觀察視神經(jīng)損害程度。特別是近年出現(xiàn)的OCTA技術(shù)，可以無創(chuàng)檢測視網(wǎng)膜微血管的形態(tài)，并可進行定性和定量分析，相對于熒光素血管造影技術(shù)具有無創(chuàng)、低風(fēng)險、易操作、受檢者易接受等優(yōu)勢，在青光眼的診療過程中逐漸被廣泛應(yīng)用[14]。

本研究中，術(shù)后6mo時，不僅cpVD、RNFL厚度均值均顯著低于對照組，MVD也明顯低于對照組，該結(jié)論與Zhang等[15]和Moghimi等[7]研究結(jié)果一致，表明APACG大發(fā)作可以導(dǎo)致其眼底視網(wǎng)膜血管自身調(diào)節(jié)障礙，且在眼壓控制穩(wěn)定后也未能完全恢復(fù)，且APACG發(fā)作眼的cpVD隨時間推移持續(xù)下降，與對應(yīng)象限RNFL厚度之間存在一定的相關(guān)性。其中，cpVD在上鼻、上顳、下顳、下鼻象限血流下降較快，即視盤的顳上和顳下方向，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)青光眼性視神經(jīng)病變好發(fā)于顳下方區(qū)域，可能與顳下方篩板單孔較大及該區(qū)域支持性結(jié)締組織較少有關(guān)[16]。APACG正常眼壓范圍內(nèi)的血流異?？赡苁怯捎跈C械壓力造成視網(wǎng)膜血管自身調(diào)節(jié)異常，或其他因素如缺血-再灌注損傷等。青光眼大發(fā)作時眼內(nèi)壓力升高，篩板處跨壁壓升高，形成的剪切力阻礙眼底軸漿運輸，影響軸突蛋白生成和轉(zhuǎn)運，干擾RGCs正常代謝，使神經(jīng)纖維壞死、溶解、消失[17]。本研究中，APACG患者眼底視盤及黃斑血管灌注異常，這可能揭示了青光眼相關(guān)的血流機制。

原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)發(fā)作原理與POAG完全不同[18]。PACG除自身特殊解剖結(jié)構(gòu)易導(dǎo)致房角關(guān)閉引起急性眼壓升高造成視功能損害外，Zhang等[15]隨訪發(fā)現(xiàn)眼壓控制穩(wěn)定后其cpVD、RNFL厚度仍呈持續(xù)性下降趨勢，與本研究結(jié)果大致相同。POAG則是眼壓與年齡、種族、心血管疾病、跨篩板壓等單純或共同作用導(dǎo)致RGCs損傷。因此，不同的損害機制對眼底血流密度產(chǎn)生的結(jié)果可能也會不同。Jo等[19]報道，眼壓升高與cpVD降低的關(guān)系僅見于PACG，而不見于POAG。在PACG眼，cpVD與視野平均靈敏度(mean sensitivity，MS)的相關(guān)性優(yōu)于RNFL厚度，提示cpVD可能是評估PACG功能損害的潛在標(biāo)志物。

本研究中，APACG發(fā)作后，眼底視網(wǎng)膜微循環(huán)廣泛受到影響，其中以視盤周圍微循環(huán)為著，血流密度明顯降低，與Zhang等[15]和Rao等[12]研究結(jié)果相似。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)眼壓升高到40～50mmHg時，視網(wǎng)膜灌注將會受到嚴(yán)重影響[20]。在本研究中，發(fā)作眼平均眼壓為55.272mmHg，因此，初期視網(wǎng)膜血流密度的降低可能是急性發(fā)作期高眼壓導(dǎo)致的結(jié)果。視野的改變多出現(xiàn)在RGCs丟失50%以上時，而RNFL厚度與cpVD存在較強相關(guān)性，因此當(dāng)眼壓控制在正常范圍內(nèi)后，RNFL厚度和cpVD的持續(xù)下降提示未來可能會引起視神經(jīng)損傷。利用OCTA監(jiān)測眼底血流密度變化，同時加用改善視網(wǎng)膜灌注或視神經(jīng)保護的藥物治療可能會減緩視神經(jīng)損傷進展[21-22]。

本研究也存在一定局限性：(1)考慮術(shù)前高眼壓下的角膜水腫可能會對數(shù)據(jù)的測量產(chǎn)生干擾，患者術(shù)前的OCTA檢查在藥物控制眼壓后、角膜情況允許下進行，可能會影響結(jié)果準(zhǔn)確性；(2)本研究中未考慮到抗青光眼藥物對眼底血流密度可能存在的影響，盡管文獻中沒有使用OCTA評估該方面的研究，曾有文獻報道碳酸酐酶抑制劑可以增加眼內(nèi)血流量[23]；(3)由于儀器限制，本研究未對脈絡(luò)膜血管進行評估。視乳頭由視網(wǎng)膜中央動脈(central retinal artery，CRA)系統(tǒng)和源于脈絡(luò)膜血管的睫狀動脈系統(tǒng)供血，以往研究表明青光眼視乳頭病變的原發(fā)部位主要由源于脈絡(luò)膜血管的睫狀后動脈(posterior ciliary artery，PCA)微循環(huán)提供營養(yǎng)[24]。由于儀器限制，本研究以視網(wǎng)膜淺層循環(huán)為主，其血管性指標(biāo)低于正常人，同樣具有評估血流因素的作用。關(guān)注這些細(xì)節(jié)將有助于更好地了解青光眼的血流密度變化。

綜上，本研究結(jié)果表明，APACG急性發(fā)作期后早期患眼cpVD及MVD出現(xiàn)短暫回升，之后呈持續(xù)性下降趨勢；RNFL早期由于水腫而增厚，之后逐漸變?。籧pVD與RNFL之間存在一定的相關(guān)性。視盤周圍血流密度、黃斑區(qū)淺層血流密度在APACG病情評估中具有一定價值，維持視網(wǎng)膜血供對維護APACG患者視功能具有重要意義。