范浩博，唐秀平，鄒云春，楊麗媛，陶 佳，王 英，宋唯琦

0引言

近視是屈光不正的常見(jiàn)類(lèi)型之一，即人眼在調(diào)節(jié)放松的狀態(tài)下，外界平行光線(xiàn)經(jīng)眼屈光系統(tǒng)折射后的焦點(diǎn)落在視網(wǎng)膜前的屈光狀態(tài)稱(chēng)為近視[1]。根據(jù)Holden等[2]的研究，全球目前約有近視患者14.06億人，占總?cè)丝跀?shù)22.9%，預(yù)計(jì)至2050年時(shí)，全球?qū)⒂薪暬颊?7.58億人，占總?cè)丝跀?shù)49.8%。有調(diào)查顯示我國(guó)青少年及兒童2018年總體近視率為53.6%，其中，6歲兒童為14.5%，小學(xué)、初中和高中近視率分別為36.0%、71.6%和81.0%[3]。現(xiàn)目前已有大量研究證明高度近視與黃斑變性、青光眼、視網(wǎng)膜脫離和白內(nèi)障等疾病密切相關(guān)[4-8]，而此類(lèi)疾病通常都會(huì)導(dǎo)致一定程度上的視力下降或不可逆的視力損傷。阿托品作為一種非選擇性M受體拮抗劑，近年來(lái)研究證明其對(duì)于近視度數(shù)的發(fā)展有著顯著控制效果[9]。不過(guò)，研究人員發(fā)現(xiàn)阿托品對(duì)近視的控制作用受地區(qū)[10]、濃度[11-13]、用藥方案的影響[13-15]。當(dāng)前已有相關(guān)Meta分析[10,16-18]研究了阿托品對(duì)所有地區(qū)的近視控制效果。目前，尚無(wú)針對(duì)特定地區(qū)且隨訪(fǎng)時(shí)間相近的研究，鑒于亞洲地區(qū)兒童近視嚴(yán)重，本文將通過(guò)Meta分析，研究濃度為0.01%的阿托品眼液對(duì)于亞洲地區(qū)兒童用藥1a后近視屈光力及眼軸長(zhǎng)度變化的影響。

1資料和方法

1.1資料搜集各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)建庫(kù)至2020-07低濃度阿托品治療亞洲青少年兒童近視的相關(guān)研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象：亞洲18歲以下青少年兒童，隨訪(fǎng)時(shí)間≥1a；(2)干預(yù)措施：0.01%阿托品眼液；(3)對(duì)照措施：安慰劑或單光眼鏡；(4)結(jié)局指標(biāo)：干預(yù)前后眼軸長(zhǎng)度及變化值、眼屈光度及變化值；(5)研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；(2)無(wú)法獲取全文、無(wú)法提取完整資料的文獻(xiàn)；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(4)中文或英文以外的文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1檢索策略檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed、the Cochrane Library、Embase、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data。檢索語(yǔ)言為中文或英文：英文檢索詞包括atropine、hyoscyamine、myopia、diopter、ametropia、axial。中文關(guān)鍵詞包括阿托品、近視、眼軸、屈光度；根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)與網(wǎng)站適當(dāng)調(diào)整檢索詞，閱讀已納入文章或相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的參考文獻(xiàn)，補(bǔ)充納入相關(guān)研究。

1.2.2文獻(xiàn)篩選及資料提取所有文獻(xiàn)篩選與資料提取均由2名研究員獨(dú)立完成，并交叉核對(duì)；當(dāng)出現(xiàn)2名研究員意見(jiàn)不一致時(shí)，則與第3名研究員討論并得出結(jié)果；當(dāng)文章信息不全時(shí)，盡可能與原作者取得聯(lián)系并予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)相關(guān)資料提取完成后錄入自制的提取表中，提取內(nèi)容包括第一作者名稱(chēng)、出版年份、國(guó)家和地區(qū)、研究類(lèi)型、干預(yù)措施、研究時(shí)長(zhǎng)、研究對(duì)象的基線(xiàn)特征、結(jié)局指標(biāo)。

將T0代轉(zhuǎn)基因擬南芥種子均勻播種在含50 μg/mL卡那霉素（Kan）的1/2 MS固體培養(yǎng)基上，培養(yǎng)7 d后觀察幼苗形態(tài)，非轉(zhuǎn)基因植株不具卡那霉素抗性，子葉黃色枯萎，未長(zhǎng)出真葉且根基本不發(fā)育；葉片綠色并能長(zhǎng)出2片真葉的擬南芥幼苗具有卡那霉素抗性，可能是T1代轉(zhuǎn)基因擬南芥幼苗，需要進(jìn)行分子鑒定來(lái)確定，將綠色幼苗轉(zhuǎn)移至含蛭石的營(yíng)養(yǎng)土（3∶1）中，長(zhǎng)日照正常條件培養(yǎng)，同時(shí)對(duì)每個(gè)植株進(jìn)行編號(hào)識(shí)別。

1.2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估由2名研究員完成偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。針對(duì)RCT采用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用均值、標(biāo)準(zhǔn)差，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean differences，WMDs)和95%可信區(qū)間(confidence intervals，CIs)，將之作為試驗(yàn)組與對(duì)照組的眼軸長(zhǎng)度與屈光度變化的效應(yīng)值指標(biāo)。對(duì)于研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并通過(guò)設(shè)立不同亞組，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)于所納入文獻(xiàn)采用Egger檢驗(yàn)評(píng)估其發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入結(jié)果經(jīng)過(guò)初篩后得到共計(jì)1113篇文獻(xiàn)，去重后剩余225篇。通過(guò)閱讀標(biāo)題與摘要排除186篇不相關(guān)文獻(xiàn)。余下文獻(xiàn)閱讀全文，最終得到7篇[11-12,19-23]符合Meta分析的研究。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的7篇文獻(xiàn)均為RCT研究，共包括受試者979例，其中試驗(yàn)組440例，對(duì)照組539例，基本特征見(jiàn)表1。而在文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果(圖2、3)中，僅有2篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余文獻(xiàn)均有不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

圖3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總覽圖。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 0.01%阿托品用藥前后屈光度及其變化比較納入文獻(xiàn)中，有7篇文獻(xiàn)通過(guò)屈光度作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量，其中4篇文獻(xiàn)比較了用藥前后屈光度差異、7篇文獻(xiàn)比較了用藥前后屈光度變化差異。Meta分析結(jié)果顯示，4項(xiàng)以屈光度作為結(jié)局指標(biāo)的研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.48，I2=0%)。采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示低濃度阿托品對(duì)屈光度數(shù)發(fā)展方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.55，95%CI(0.45，0.66)，P<0.00001]，見(jiàn)圖4。7項(xiàng)以屈光度變化作為結(jié)局指標(biāo)的研究間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=89%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示低濃度阿托品組屈光度變化小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.50，95%CI(0.37，0.64)，P<0.00001]，見(jiàn)圖5。

圖4 用藥1a后屈光度的森林圖。

圖5 用藥1a后屈光度變化的森林圖。

2.3.2低濃度阿托品用藥前后眼軸長(zhǎng)度及其變化比較納入文獻(xiàn)中，有6篇文獻(xiàn)通過(guò)眼軸長(zhǎng)度作為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量，其中3篇文獻(xiàn)比較了用藥前后眼軸長(zhǎng)度差異、6篇文獻(xiàn)比較了用藥前后眼軸長(zhǎng)度變化差異。Meta分析結(jié)果顯示，3項(xiàng)以眼軸長(zhǎng)度為主要結(jié)局指標(biāo)的研究間存在異質(zhì)性(P=0.02，I2=74%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示低濃度阿托品對(duì)于控制眼軸長(zhǎng)度發(fā)展方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.42，95%CI(-0.73，-0.10)，P=0.009]，見(jiàn)圖6。6項(xiàng)以眼軸長(zhǎng)度變化為主要結(jié)局指標(biāo)的研究間存在異質(zhì)性(P<0.00001，I2=84%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示低濃度阿托品的眼軸長(zhǎng)度變化小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.20，95%CI(-0.30，-0.10)，P=0.0001]，見(jiàn)圖7。

圖6 用藥1a后眼軸長(zhǎng)度的森林圖。

圖7 用藥1a后眼軸長(zhǎng)度變化的森林圖。

2.3.3亞組分析研究者進(jìn)一步分析異質(zhì)性原因，可能是由于納入文獻(xiàn)中，雖均使用了0.01%阿托品，但不同研究間可能地區(qū)存在差異。故按照地區(qū)(中國(guó)內(nèi)地vs其他地區(qū))分為兩組觀察各自的結(jié)局指標(biāo)，見(jiàn)圖8、9。圖8顯示眼軸長(zhǎng)度變化在經(jīng)地區(qū)分組后，中國(guó)內(nèi)地組內(nèi)無(wú)異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.27，95%CI(-0.33，-0.21)，P<0.00001]；其他地區(qū)組內(nèi)無(wú)異質(zhì)性(P=0.52，I2=0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.07，95%CI(-0.11，-0.02)，P=0.005]。圖9顯示屈光度變化在按照地區(qū)分組后，中國(guó)內(nèi)地組內(nèi)仍存在異質(zhì)性(P=0.0001，I2=83%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.60，95%CI(0.47，0.72)，P<0.00001]；其他地區(qū)組內(nèi)無(wú)異質(zhì)性(P=0.29，I2=12%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.28，95%CI(0.17，0.39)，P<0.00001]。

圖8 眼軸長(zhǎng)度變化按地區(qū)分組后的亞組分析。

圖9 屈光度變化按地區(qū)分組后的亞組分析。

2.3.4發(fā)表偏倚及敏感性分析在對(duì)各結(jié)局指標(biāo)采用逐一排除的方法對(duì)本文中所納入的研究進(jìn)行敏感性分析后，其結(jié)果顯示屈光度、眼軸長(zhǎng)度、屈光度變化和眼軸長(zhǎng)度變化的合并效應(yīng)結(jié)果在剔除研究前后統(tǒng)計(jì)學(xué)意義基本一致，故受剔除研究的影響較小，提示上述四項(xiàng)合并效應(yīng)的結(jié)果具有良好的穩(wěn)定性，表2。在對(duì)發(fā)表偏倚采用Egger檢驗(yàn)后，其結(jié)果顯示屈光度、眼軸長(zhǎng)度與屈光度變化存在發(fā)表偏倚的可能性較小，而眼軸長(zhǎng)度變化存在一定程度的發(fā)表偏倚，分析可能是由于目前納入研究數(shù)量較少所致，該合并效應(yīng)量有待后期研究進(jìn)一步證實(shí)。

表2 基于不同Meta分析指標(biāo)的敏感性分析和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

3討論

本研究共納入7篇文獻(xiàn)，共計(jì)979例研究對(duì)象(實(shí)驗(yàn)組440例，對(duì)照組539例)。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，濃度為0.01%阿托品可以有效控制并緩解近視屈光度增加和眼軸增長(zhǎng)。1a內(nèi)，0.01%阿托品組患者屈光度增幅較對(duì)照組低0.50D(95%CI：0.37，0.64)；眼軸長(zhǎng)度較對(duì)照組少增加0.20mm(95%CI：-0.30，-0.10)。納入文獻(xiàn)的研究間異質(zhì)性較高，在根據(jù)地區(qū)不同進(jìn)行亞組分析后，可有效降低眼軸長(zhǎng)度變化的異質(zhì)性；但屈光度變化仍存在較大異質(zhì)性。我們認(rèn)為異質(zhì)性來(lái)源可能是由于以下幾方面所致：(1)部分研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高；(2)研究間基線(xiàn)差異所致；(3)0.01%阿托品的使用頻次不同；(4)各研究間對(duì)照組處理的不同。敏感性分析顯示逐一排除納入的研究后，對(duì)Meta分析的結(jié)果影響較小。說(shuō)明研究結(jié)果穩(wěn)定、可信。因此，我們認(rèn)為濃度為0.01%的阿托品是可以有效控制中低度近視患者的眼軸增長(zhǎng)與近視屈光度的發(fā)展。

阿托品是一種非選擇性M受體拮抗劑，在眼科應(yīng)用歷史悠久。早在1973年Gimbel[24]就阿托品對(duì)近視的控制作用進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道。已有研究證明其與近視相關(guān)的靶點(diǎn)位于視網(wǎng)膜與鞏膜[25]，并有多種信號(hào)分子參與其中[26-27]。我們的研究也證明了阿托品對(duì)于近視控制的作用，主要是來(lái)自于它對(duì)眼軸增長(zhǎng)的減緩。此外，在部分研究中[28-33]，研究者發(fā)現(xiàn)部分受試對(duì)象出現(xiàn)如瞳孔擴(kuò)大、畏光、調(diào)節(jié)幅度下降、過(guò)敏及停藥后近視屈光度反彈等現(xiàn)象。因此，目前更多的研究[34-39]集中在如何利用不同方式，以獲得一個(gè)對(duì)近視控制具有良好效果且又能夠有效減少其副作用的方案，例如：配戴遮光鏡、改變藥物濃度、與角膜塑形鏡聯(lián)合使用等。隨著我國(guó)近視發(fā)病率的逐步上升[40]，角膜塑形鏡成為控制近視的重要選擇方案[41]，但由于其特殊性，并非所有患者都能使用。近年來(lái)，研究[42-44]證明0.01%阿托品在近視防控方面同樣具有良好的安全性和有效性，因此，部分研究者[45-46]認(rèn)為其有成為角膜塑形鏡潛在替換方案的可能。此外，在關(guān)于低濃度阿托品的研究中，Yam等[11]研究認(rèn)為0.01%阿托品在控制眼軸變化方面效果不顯著，僅能夠減緩近視屈光度變化。其研究結(jié)果顯示用藥1a后，試驗(yàn)組與對(duì)照組間眼軸變化量差異為-0.05mm，屈光度變化量差異為0.22D。而我們通過(guò)Meta分析，結(jié)果顯示用藥1a后眼軸與屈光度變化量差異分別為-0.20mm和0.50D。因此，我們認(rèn)為0.01%阿托品在控制眼軸增長(zhǎng)與近視屈光度變化方面均具有一定的積極作用。

當(dāng)前，在我國(guó)已開(kāi)展針對(duì)0.01%阿托品控制近視效應(yīng)的相關(guān)研究中，尚無(wú)大樣本、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，以綜合評(píng)估我國(guó)兒童在長(zhǎng)期使用不同濃度阿托品時(shí)的作用效果與安全性差異。另一方面，在近年已公開(kāi)發(fā)表的近視防控相關(guān)研究[47-51]中，產(chǎn)生了許多新方法和新觀點(diǎn)，諸如應(yīng)用周邊離焦鏡片、DIMS鏡片、離焦接觸鏡等特殊設(shè)計(jì)鏡片和改善戶(hù)外活動(dòng)時(shí)長(zhǎng)、增加光照強(qiáng)度等方案。而當(dāng)阿托品與這些不同方法結(jié)合使用后，其在近視防控工作中是否會(huì)呈現(xiàn)出效果上的異同，是否會(huì)產(chǎn)生“1+1>2”的效應(yīng)。并使我們近視防控的工作能夠往前更進(jìn)一步，這值得我們深入研究與持續(xù)關(guān)注。

本次研究所納入的7篇文獻(xiàn)中，僅有2篇文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估均為低風(fēng)險(xiǎn)，其余研究均有不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況。因此，本文也存在一定的局限性，主要表現(xiàn)為：(1)本次Meta分析中所納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少、缺乏設(shè)計(jì)完善的大樣本研究。(2)對(duì)于發(fā)表語(yǔ)言為非中英文的文獻(xiàn)可能存在遺漏。(3)納入研究均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，有存在發(fā)表偏倚的可能。

綜上所述，0.01%的阿托品可有效控制亞洲青少年兒童中低度近視患者屈光度的增加，并延緩其眼軸的增長(zhǎng)。但由于阿托品存在一定副作用，且不同濃度間阿托品對(duì)近視控制效果不一，所以，針對(duì)我國(guó)兒童在國(guó)內(nèi)尚無(wú)針對(duì)不同濃度下阿托品作用效果差異的大樣本、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的隨機(jī)雙盲臨床研究的情況下，將之作為近視控制的藥物，其最佳濃度仍需進(jìn)一步研究討論，旨在獲得對(duì)于近視控制有良好效果且安全性高的最佳用藥方案。