崔治家，馬艷珠，張小榮，邵 晶，晉 玲，馬 毅，王振恒，曹小洪，雷有庭

川貝母化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)分析

崔治家1, 2，馬艷珠1，張小榮1，邵 晶1, 2，晉 玲1, 2*，馬 毅1, 2，王振恒1, 2，曹小洪3，雷有庭4

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅省中醫(yī)藥研究中心，甘肅 蘭州 730000 3. 青海綠康生物開發(fā)有限公司，青海 海東 810500 4. 青海省互助土族自治縣林業(yè)站，青海 海東 810500

川貝母為我國(guó)傳統(tǒng)名貴藥材，藥用歷史悠久。川貝母中含有包括生物堿、有機(jī)酸及其酯、核苷、甾醇及其苷、多糖、揮發(fā)油等多類化學(xué)成分，具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗炎抗菌、抗氧化、抗腫瘤等作用。對(duì)川貝母化學(xué)成分已有研究報(bào)道的主要類型和主要藥效成分的藥理作用進(jìn)行了系統(tǒng)綜述。同時(shí)，基于質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的概念，從藥用植物親緣學(xué)及化學(xué)成分相似性和特有性、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、現(xiàn)代藥效研究、化學(xué)成分可測(cè)性、不同配伍及不同加工方法等方面對(duì)川貝母Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，建議對(duì)川貝母的貝母素甲、貝母素乙、貝母辛、西貝素及總皂苷等成分進(jìn)行系統(tǒng)深入地分析，為川貝母質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定及評(píng)價(jià)體系的建立提供科學(xué)依據(jù)。

川貝母；生物堿；有機(jī)酸；核苷；甾醇；多糖；揮發(fā)油；抗氧化；抗腫瘤；質(zhì)量標(biāo)志物；貝母素甲；貝母素乙；貝母辛；西貝素

川貝母為我國(guó)傳統(tǒng)名貴中藥材之一，是百合科植物川貝母D. Don、暗紫貝母Hsiao et K. C. Hsia、甘肅貝母Maxim.、梭砂貝母Franch.、太白貝母P. Y. Li或瓦布貝母Hsiao et K.var.(S. Y. Tang et S. C. Yue) Z. D. Liu, S. Wang et S. C. Chen的干燥鱗莖，具有很高的藥用價(jià)值和市場(chǎng)地位。其味苦、甘，性微寒，歸肺、心經(jīng)，具有清熱潤(rùn)肺、化痰止咳、散結(jié)消癰的功效，主要用于治療肺熱燥咳、干咳少痰、陰虛癆嗽、痰中帶血、瘰疬、乳癰、肺癰等[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)川貝母研究的逐漸深入，其化學(xué)成分和藥理作用取得了很大進(jìn)展，研究人員已從川貝母中分離并確定出具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗炎抗菌、抗氧化、抗腫瘤等作用的生物堿、有機(jī)酸及其酯、核苷、甾醇及其苷、多糖、揮發(fā)油、皂苷、萜及微量元素等多種類化學(xué)成分。然而，當(dāng)前川貝母在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立方面尚有不足，其質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)較單一，《中國(guó)藥典》2020年版規(guī)定川貝母干燥品中西貝母堿不得少于0.050%[1]，無(wú)法滿足當(dāng)前中藥質(zhì)量控制及評(píng)價(jià)要求。本文在對(duì)川貝母化學(xué)成分、藥理作用進(jìn)行綜述的基礎(chǔ)上，結(jié)合質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）概念，從川貝母的藥用親緣學(xué)及化學(xué)成分相似性和特有性、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、現(xiàn)代藥效、化學(xué)成分可測(cè)性、不同配伍及不同加工方法等方面對(duì)其Q-Marker成分進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，為川貝母的質(zhì)量控制和品質(zhì)評(píng)價(jià)提供一定的參考。

1 化學(xué)成分

1889年，F(xiàn)ragner[2]首次從L.中分離得到西貝素（imperialine），這是記載最早的關(guān)于貝母屬植物化學(xué)成分的研究。到目前為止，研究人員已從川貝母中分離并確定出生物堿、有機(jī)酸及其酯、核苷、甾醇及其苷、多糖、揮發(fā)油、皂苷、萜及微量元素等多種類化學(xué)成分。

1.1 生物堿類

生物堿類成分是川貝母中的主要活性成分。目前已從川貝母中分離出多種甾體類生物堿化合物，按照甾核的骨架結(jié)構(gòu)，甾體類生物堿可分為異甾體類、甾體類和其他類。異甾體類生物堿根據(jù)雜環(huán)的結(jié)構(gòu)類型分為瑟文型（cevanine group，A1）、黎蘆胺型（veratramine group，A2）和介黎蘆型（jervine group，A3），甾體類生物堿根據(jù)雜環(huán)的結(jié)構(gòu)類型分為茄堿型（solanidine group，B1）和裂環(huán)茄堿型（secosolanidine group，B2），化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。川貝母中甾體類生物堿化合物名稱見表1，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。

1.2 有機(jī)酸及其酯類

川貝母中含有多種重要的有機(jī)酸及其酯類化合物，這些化合物具有抗菌、抗腫瘤、抗氧化等作用[19]，具有較高的研究?jī)r(jià)值。川貝母中有機(jī)酸及其酯類化合物名稱見表2，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。

1.3 核苷類

川貝母中所含的核苷類化合物大多為水溶性成分，具有抗炎、抑制血小板凝集、降壓、松弛平滑肌等作用[22]。目前從川貝母中分離鑒定出13個(gè)核苷類化合物，化合物名稱見表3，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4。

圖1 川貝母中異甾體類生物堿和甾體類生物堿基本骨架結(jié)構(gòu)

表1 川貝母中主要生物堿類化合物

圖2 川貝母中主要生物堿類化合物結(jié)構(gòu)

1.4 甾醇及其苷類

甾醇類化合物具有廣56?泛的生理活性，主要表現(xiàn)在抗癌、抗炎、抗流感病毒、促進(jìn)血小板凝聚、免疫抑制等方面[20]。川貝母中甾醇及其苷類化合物名稱見表4，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖5。

1.5 多糖類

多糖類化合物是由單糖組成的一類天然高分子化合物，是中藥中重要的活性成分之一[29]。研究表明，多糖類成分具有抗衰老、抗腫瘤、抗炎、降血脂、增強(qiáng)免疫等作用[30]。川貝母中多糖類化合物名稱見表5，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖6。

1.6 揮發(fā)油類

揮發(fā)油是植物組織經(jīng)水蒸氣蒸餾得到的與水不相混溶的揮發(fā)性油狀成分的總稱。川貝母中揮發(fā)油成分含量較低，但其種類較多，常見的有4,7-二甲基苯并呋喃（4,7-dimethyl-benzofuran）、3-甲基-4-苯基丁烯酮（3-methyl-4-phenylbut-3- en-2-one）、1-苯基, 2-環(huán)戊烯-1-醇（2-cyclopenten- 1-ol，1-phenyl-）、棕櫚醇/十六醇（1-hexadecanol）、花生醇（1-eicosanol）、1-十二烯（1-dodecene）、1-十八烯（1-octadecene）、十六烷基-環(huán)氧乙烷（1,2-epoxyhexadecane）、9-炔十八酸甲酯（stearolic acid methyl ester）、1-二十醇（1-eicosanol）等[32-33]。藥理實(shí)驗(yàn)表明，中藥揮發(fā)油具有抗炎、抗過(guò)敏、抗癌、抗微生物、驅(qū)蟲、抗氧化等作用[34]。

表2 川貝母中有機(jī)酸及其酯類化合物

圖3 川貝母中有機(jī)酸及其酯類化合物結(jié)構(gòu)

表3 川貝母中核苷類化合物

1.7 其他類

川貝母中除含有上述成分外，還分離得到蒼術(shù)內(nèi)酯III、香草醛、對(duì)羥基苯甲醛、7-酮基谷甾醇（7-ketositosterol）、5-甲基-2-呋喃甲醇、苯乙醛、2,3-二氫-5-羥基-6-甲基-4-吡喃-4-酮（2, 3-dihydro-5- hydroxy-6-methyl-4-pyran-4-one）、1,6-己內(nèi)酰胺、2,4-二叔丁基苯酚、芥酸酰胺、薯蕷皂苷元等。此外川貝母中還含有Na、Mg、Al、Si、K、Ca、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Sr、Pb、Ba、Ti等微量元素[35-36]。其他類化合物名稱見表6，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖7。

圖4 川貝母中核苷類化合物結(jié)構(gòu)

表4 川貝母中甾醇及其苷類化合物

圖5 川貝母中甾醇及其苷類化合物結(jié)構(gòu)

表5 川貝母中多糖類化合物

圖6 川貝母中多糖類化合物結(jié)構(gòu)

圖7 川貝母中其他類化合物結(jié)構(gòu)

2 藥理作用

川貝母具有清熱潤(rùn)肺、化痰止咳、散結(jié)消癰的功效，主要用于治療肺熱燥咳、干咳少痰、陰虛癆嗽、痰中帶血、瘰疬、乳癰、肺癰等病癥[1]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，川貝母具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、降血壓、降血糖等作用。

2.1 對(duì)呼吸系統(tǒng)的作用

2.1.1 鎮(zhèn)咳 川貝母以甘味為主，性偏于潤(rùn)，主治肺熱燥咳、虛勞咳嗽等。川貝母主要是通過(guò)抑制咳嗽中樞而非呼吸中樞鎮(zhèn)咳，對(duì)治療慢性支氣管炎并發(fā)肺氣腫咳嗽者療效優(yōu)[38]。川貝母中的貝母素甲、貝母素乙、西貝素、西貝素氮氧化物、川貝酮堿、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物等生物堿類成分能有效延長(zhǎng)小鼠咳嗽潛伏期，減少小鼠咳嗽次數(shù)[39-41]。Wang等[4]通過(guò)研究西貝素、西貝素氮氧化物、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物對(duì)小鼠咳嗽潛伏期及小鼠咳嗽次數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)在高劑量（4.5 mg/kg）和中劑量（3.0 mg/kg）下，小鼠咳嗽潛伏期延長(zhǎng)，咳嗽次數(shù)減少；而在低劑量（1.5 mg/kg）下，只有異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物可延長(zhǎng)小鼠咳嗽潛伏期，4種成分對(duì)咳嗽次數(shù)無(wú)作用。

2.1.2 祛痰 祛痰一般與平滑肌的松弛有關(guān)，川貝母提取物能修復(fù)動(dòng)物損傷的支氣管粘膜上皮細(xì)胞，增加粘膜內(nèi)杯狀細(xì)胞密度，增多氣管腺體組織分泌量，降低氣管粘膜血管的通透性及痰液濃度，從而排出痰液[40, 42]。李萍等[43]通過(guò)對(duì)貝母類中藥進(jìn)行鎮(zhèn)咳祛痰研究，發(fā)現(xiàn)11種商品基原貝母（暗紫貝母、甘肅貝母、浙貝母、梭砂貝母、伊貝母、平貝母、湖北貝母、蒲圻貝母、鄂北貝母、紫花鄂北貝母、一輪貝母等）的總皂苷成分均能使小鼠呼吸道中的酚紅排泌量顯著增加，且總皂苷的祛痰效果強(qiáng)于醇提取物及總生物堿成分的祛痰效果，說(shuō)明總皂苷為貝母發(fā)揮祛痰作用的有效成分。顧健等[44]采用重量法對(duì)川貝母6 個(gè)基原的總皂苷的含量進(jìn)行了測(cè)定比較，發(fā)現(xiàn)總皂苷含量川貝母＞梭砂貝母＞暗紫貝母＞瓦布貝母＞甘肅貝母＞太白貝母。周宜等[45]通過(guò)比較卷葉貝母、暗紫貝母、梭砂貝母及甘肅貝母的祛痰作用，發(fā)現(xiàn)暗紫貝母祛痰效果最優(yōu)、梭砂貝母次之、甘肅貝母再次之、卷葉貝母最次。目前，關(guān)于川貝母中的總皂苷含量與祛痰效果的具體量效關(guān)系尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

2.1.3 平喘 哮喘是支氣管廣泛性阻塞引起的呼氣性呼吸困難的肺部變態(tài)反應(yīng)性疾病，是由支氣管平滑肌收縮致使黏液分泌過(guò)多且黏液黏附于支氣管壁造成的[46]。川貝母通過(guò)降低哮喘模型小鼠中一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、丙二醛（MDA）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2），基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）水平，升高超氧化物歧化酶（SOD）活力[47-48]，抑制哮喘模型小鼠血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）[49]、Notch2蛋白的表達(dá)[50]，減少哮喘小鼠支氣管粘膜上皮細(xì)胞的脫落，減輕肺組織的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)，來(lái)發(fā)揮平喘作用。不同基原川貝母在防治小鼠復(fù)發(fā)哮喘總體效果和作用環(huán)節(jié)上各有特色[51]，暗紫貝母和梭砂貝母在增加肺表面活性物質(zhì)、維持肺表面張力與肺泡體積差異方面作用突出；暗紫貝母和太白貝母在擴(kuò)增支氣管寬度方面作用突出；暗紫貝母和甘肅貝母在減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)方面作用突出；暗紫貝母和太白貝母在減輕腺體增生及內(nèi)膜增厚方面作用突出，總體而言，暗紫貝母效果最優(yōu)。

2.2 抗炎作用

川貝母中生物堿類成分具有良好的抗炎作用，它主要是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)信號(hào)通路中MAPKs的磷酸化活性，下調(diào)炎癥介質(zhì)水平，降低核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB轉(zhuǎn)錄強(qiáng)度而發(fā)揮抗炎功效[52-53]。Luo等[54]發(fā)現(xiàn)貝母素乙可有效抑制IL-1誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)，改善小鼠骨關(guān)節(jié)炎。黃雅彬等[39]通過(guò)研究松貝、青貝、爐貝、太白貝母（野生、栽培）對(duì)二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響，發(fā)現(xiàn)青貝的抗炎效果最優(yōu)，爐貝次之，松貝再次之，太白貝母栽培品與野生品抗炎效果不明顯；而馬鵬等[55]研究表明，太白貝母粉末及醇提取物能有效抑制小鼠的耳部腫脹，降低其腫脹率，抗炎效果明顯。由此可見，貝母屬植物的抗炎效果除與貝母基原及商品規(guī)格有關(guān)外，還受到劑型選擇的影響。

2.3 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用

Nav1.7是痛覺動(dòng)作電位產(chǎn)生的閾值通道和治療疼痛的高效特異靶點(diǎn)，主要分布于外周感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，通過(guò)放大低閾值或輕微刺激使背根神經(jīng)節(jié)（DRG）產(chǎn)生興奮以傳遞痛覺信號(hào)[56]。貝母素甲能夠阻斷Nav1.7及其他鈉離子通道以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[57-58]。錢伯初等[59]通過(guò)觀察貝母素甲和貝母素乙對(duì)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，發(fā)現(xiàn)2.0 mg/kg的劑量下，貝母素甲和貝母素乙能減少小鼠的自發(fā)活動(dòng)及咖啡因引起的活動(dòng)次數(shù)，延長(zhǎng)小鼠睡眠時(shí)間，提高睡眠率，以達(dá)到鎮(zhèn)靜功效。

2.4 抗腫瘤作用

川貝母的生物堿成分在許多人類腫瘤細(xì)胞系中具有抗細(xì)胞增殖和凋亡的作用，并且可以逆轉(zhuǎn)某些耐藥細(xì)胞系（如乳腺癌、白血病、肺癌和胃癌細(xì)胞）的多藥耐藥性[58]。它主要是通過(guò)調(diào)節(jié)血液黏度，加快血液流動(dòng)，減少中性粒細(xì)胞脫落及血管生成，降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率，抑制腫瘤細(xì)胞增殖而誘導(dǎo)其凋亡[58, 60]。川貝母總生物堿及其生物堿中含有的單體化合物川貝酮、西貝堿、西貝素氮氧化物、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物、貝母辛等均可有效抑制真核生物腫瘤細(xì)胞增殖，且相同劑量下，藥效明顯優(yōu)于貝母素甲及貝母素乙[61]。張喆等[62]研究表明，貝母素乙主要通過(guò)影響結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞中的氟尿嘧啶代謝通路來(lái)抑制其細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)其凋亡。同時(shí)，貝母素乙可不同程度地增強(qiáng)人食管癌Eca-109細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞、人肝癌HepG2細(xì)胞、人宮頸癌HeLa細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，有望成為新型化療增敏劑[63]。

2.5 保護(hù)膈肌和抗氧化作用

川貝母可通過(guò)保護(hù)機(jī)體內(nèi)抗氧化酶活性，清除自由基，抑制體內(nèi)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，促進(jìn)亞鐵離子螯合等方式提高機(jī)體的抗氧化和抗膈肌疲勞能力[64-65]。Liu等[5]研究發(fā)現(xiàn)在香煙煙霧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)中，川貝母中的異甾體生物堿（貝母素甲、貝母素乙、西貝素、西貝素-3--β--葡萄糖苷、梭砂貝母堿、貝母辛）可通過(guò)減少活性氧的產(chǎn)生，升高谷胱甘肽水平，促進(jìn)血紅蛋白加氧酶的表達(dá)以達(dá)到保護(hù)膈肌和抗氧化作用，其作用機(jī)制可能與Nrf2核轉(zhuǎn)位、Nrf2的表達(dá)上調(diào)有關(guān)，且貝母素甲、貝母素乙、西貝素-3--β--葡萄糖苷、梭砂貝母堿、貝母辛的抗氧化效果強(qiáng)于西貝素。潘峰等[65-66]研究表明瓦布貝母內(nèi)生真菌胞外多糖主成分WBS020EPS1-2和Fusarium redolens 6WBY3可有效增強(qiáng)ABTS自由基清除能力和亞鐵離子螯合能力。另外，暗紫貝母內(nèi)生真菌sp. A14的酚酸類成分（兒茶素、咖啡酸、木樨草酸和阿魏酸）也具有明顯的抗氧化活性[67]。

2.6 抗糖尿病作用

二肽激肽酶-4（DPP-4）抑制劑于2006年被引入治療II型糖尿病，它主要是通過(guò)提高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的濃度來(lái)刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，改善II型糖尿病，且不存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)[68]。研究表明，貝母辛具有DPP-4抑制劑活性，在治療糖尿病方面有顯著療效[69]；且另一生物堿貝母素乙也可通過(guò)調(diào)控β-TC6胰腺細(xì)胞和C2C12骨骼肌細(xì)胞來(lái)達(dá)到體外的抗糖尿病作用[70]。

2.7 其他作用

近年來(lái)，研究人員開始從不易產(chǎn)生耐藥性的中藥中獲取可替代抗生素的成分。如川貝母可有效抑制大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、克雷伯氏肺炎桿菌及卡他球菌的生長(zhǎng)[71-72]。

川貝母還具降壓功效[22,73]，研究表明川貝母提取物可通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，釋放NO/cGMP，增強(qiáng)血管中NO的供應(yīng)及血漿中NO的代謝濃度，改善腎功能等來(lái)達(dá)到降壓的目的。

3 川貝母Q-Marker的預(yù)測(cè)分析研究

中藥質(zhì)量標(biāo)志物是指存在于中藥材和中藥產(chǎn)品（中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑等）中固有的或加工制備過(guò)程中形成的，與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)志性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制[74]。近年來(lái)，隨著中藥分析手段的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的中藥化學(xué)成分被闡明，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制方法的相關(guān)研究取得了突破性進(jìn)展。本文圍繞中藥Q-Marker概念，從藥用植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、現(xiàn)代藥效研究、化學(xué)成分可測(cè)性、不同配伍及不同加工方法等方面對(duì)川貝母的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析評(píng)價(jià)。

3.1 基于藥用植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性的川貝母Q-Marker預(yù)測(cè)分析

貝母屬植物為多年生草本，全球約有130種，主要分布于北半球溫帶地區(qū)，特別是地中海區(qū)域、北美洲和亞洲中部。我國(guó)產(chǎn)80種、52變種、6變型，主要分布于新疆、西藏、青海、甘肅、四川、云南、重慶、湖北、安徽、浙江等省市[75]。川貝母中含有多種化學(xué)成分，其中生物堿類成分是其主要活性成分，可作為川貝母Q-Marker篩選的重要指標(biāo)。川貝母生物堿類化合物的生物合成途徑為甲羥戊酸（MVA）途徑。即2個(gè)乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）分子在乙酰輔酶A?；D(zhuǎn)移酶（AATC）、羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGS）、HMG-CoA還原酶（HMGR）、甲羥戊酸激酶（MVK）、磷酸甲羥戊酸激酶（PMK）、焦磷酸甲羥戊酸脫羧酶（MVD）等酶的作用下合成異戊烯焦磷酸（IPP）和二甲基丙烯基二磷酸-三銨鹽（DMAPP），兩者經(jīng)法尼基焦磷酸合酶（FPS）、角烯鯊合成酶（SQS）、角烯鯊環(huán)氧酶（SE）、環(huán)阿喬醇合成酶（CAS）等酶的催化合成環(huán)阿喬醇，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為川貝母生物堿類化合物貝母辛及貝母素甲[13]，見圖8。

此外，在百合科植物化學(xué)成分分析研究中，發(fā)現(xiàn)百合科植物大多含生物堿類成分。綜上所述，對(duì)百合科貝母屬植物親緣學(xué)代謝路徑進(jìn)行分析，可將貝母素甲、貝母辛等生物堿類化合物作為川貝母的質(zhì)量標(biāo)志物。

3.2 基于傳統(tǒng)功效的川貝母Q-Marker預(yù)測(cè)分析

傳統(tǒng)功效是中醫(yī)理論指導(dǎo)下中藥有效性的總結(jié)與概括，是指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥的主要理論依據(jù)[76]。《神農(nóng)本草經(jīng)》[77]將貝母列為中品，收載“貝母，味辛，平。主傷寒，煩熱，淋瀝，邪氣，疝瘕，喉痹，乳難，金創(chuàng)，風(fēng)痙。一名空草”?！睹t(yī)別錄》[78]中記載貝母“主治腹中結(jié)實(shí)，心下滿，洗洗惡風(fēng)寒，目眩、項(xiàng)直，咳嗽上氣，煩熱渴，出汗，安五臟，利骨髓”，說(shuō)明川貝母具有清熱潤(rùn)肺，化痰止咳，散結(jié)消癰的傳統(tǒng)功效。現(xiàn)代藥理研究表明，“清熱潤(rùn)肺，化痰止咳”主要體現(xiàn)在川貝母中生物堿類化合物貝母素甲、貝母素乙、貝母辛、西貝素、西貝素氮氧化物、川貝酮、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物等能有效抑制咳嗽中樞，延長(zhǎng)小鼠咳嗽潛伏期，減少小鼠咳嗽次數(shù)；總皂苷能增多小鼠呼吸道中的酚紅分泌量，且增加顯著，降低氣管粘膜血管的通透性及痰液濃度，以排出痰液?！吧⒔Y(jié)消癰”主要體現(xiàn)在川貝母中貝母素甲、貝母素乙、川貝酮、西貝素、西貝素氮氧化物、異浙貝甲素、異浙貝甲素氮氧化物、貝母辛等生物堿類成分，可調(diào)節(jié)血液粘度，加快血液流動(dòng)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡。由此可見，以上所述成分是川貝母?jìng)鹘y(tǒng)功效的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，應(yīng)作為川貝母Q-Marker篩選的重要指標(biāo)成分。

3.3 基于傳統(tǒng)藥性的川貝母Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥藥性是對(duì)中藥作用的基本性質(zhì)和特征的高度概括，是中藥基礎(chǔ)理論的核心，也應(yīng)作為Q-Marker篩選的依據(jù)之一。《中國(guó)藥典》2020年版記載，“川貝母性苦、甘，微寒，歸肺、心經(jīng)”[1]。根據(jù)中藥藥性理論，“苦味、甘味”的物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)具有苦味、甘味的味覺特征和功能屬性。張靜雅等[79-80]研究苦味、甘味與化學(xué)成分的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，生物堿、揮發(fā)油、苷類、醌類、黃酮類及苦味素等為中藥苦味的主要來(lái)源，苷類、糖類、蛋白質(zhì)、氨基酸、皂苷、甾醇、維生素、無(wú)機(jī)鹽、微量元素等為中藥甘味的主要來(lái)源。根據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，川貝母中生物堿、揮發(fā)油及苷類成分為苦味藥“清熱化痰、散結(jié)消癰”的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，糖類、皂苷、甾醇等成分為甘味藥“潤(rùn)肺止咳、散結(jié)消癰”的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，可將生物堿、揮發(fā)油、苷類、糖類、皂苷、甾醇等成分作為川貝母Q-Marker選擇的參考依據(jù)。

3.4 基于現(xiàn)代藥效研究的川貝母Q-Marker預(yù)測(cè)分析

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，川貝母中具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗氧化、抗腫瘤、降血壓、降血糖等作用。川貝母的生物堿類成分是其絕大多數(shù)藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)；總皂苷是川貝母發(fā)揮祛痰作用的有效成分；鳥苷、胞苷、胸苷、腺苷、尿苷、肌苷等核苷類成分具有抗炎、抑制血小板凝集、降壓、松弛平滑肌等作用[22]；多糖及揮發(fā)油類也具有一定的抗炎活性，此外，還可保護(hù)膈肌、抗氧化、增強(qiáng)免疫等[30, 32]。以上這些藥理成分都可作為川貝母Q-Marker篩選的主要指標(biāo)。

3.5 基于化學(xué)成分可測(cè)性的川貝母Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥化學(xué)成分的可測(cè)性是確定其Q-Marker篩選的重要依據(jù)。除《中國(guó)藥典》2020年版規(guī)定了西貝母堿的測(cè)定方法和限度要求外，車朋等[81]利用UPLC-ELSD法同時(shí)測(cè)定了5種貝母類藥材中貝母辛、西貝母堿苷、西貝母堿、貝母素乙、貝母素甲和湖北甲素等6個(gè)生物堿成分的含量，為貝母類藥材的質(zhì)量控制提供了依據(jù)。Fan等[82]采用UPLC法測(cè)定了貝母中甘露糖（Man）、葡萄糖（Glu）、半乳糖（Gal）、木糖（Xyl）和巖藻糖（Fuc）的含量。Liu等[83]采用熱解氣相色譜法（Pyrolysis-gas chromatography）從川貝母、平貝母、浙貝母中分離出酯類、酮類、呋喃類及有機(jī)酸類成分。潘峰等[23]通過(guò)建立高效液相色譜-二極管陣列檢測(cè)器聯(lián)用技術(shù)（HPLC-DAD）同時(shí)測(cè)定了瓦布貝母鱗莖中6個(gè)核苷（鳥苷、胞苷、胸苷、腺苷、尿苷、肌苷）和4個(gè)堿基（胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤）的含量。綜上所述，川貝母中生物堿、有機(jī)酸、甘露糖（Man）、葡萄糖（Glu）、半乳糖（Gal）、木糖（Xyl）、巖藻糖（Fuc）、鳥苷、胞苷、胸苷、腺苷、尿苷、肌苷、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤等成分均可利用現(xiàn)代分析手段進(jìn)行定量檢測(cè)，這些成分與其藥效作用密切相關(guān)，是其可能的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為川貝母Q-Marker篩選的重要對(duì)象。

3.6 基于不同配伍中表達(dá)組分的川貝母Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥配伍是中醫(yī)臨床用藥的基本形式，對(duì)指導(dǎo)新藥研發(fā)、提高臨床療效和安全用藥具有重要意義。烏頭（川烏、草烏、附子）反貝母（川貝母、浙貝母）是中藥“十八反”之一，《中國(guó)藥典》2020年版也規(guī)定川貝母、浙貝母不宜與川烏、制川烏、草烏、制草烏、附子同用[1]。然而，研究表明，烏頭與川貝母共煎后，烏頭中的主要毒性成分雙酯型二萜生物堿（烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿等）含量明顯降低，究其原因?yàn)槎吲湮榇偈闺p酯型二萜生物堿水解成單酯型生物堿（低毒性），且可繼續(xù)水解成胺醇類生物堿（幾乎無(wú)毒）[84-86]。從毒性成分含量的變化來(lái)看，烏頭與川貝母配伍并不“相反”，可嘗試通過(guò)合理炮制減毒后將其配伍用于臨床。李世哲[87]發(fā)現(xiàn)在一定劑量下，烏頭湯與川貝母配伍可促進(jìn)生物機(jī)體外的抗氧化活性，且對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有一定治療作用。因此，應(yīng)將川貝母抗氧化、抗炎有效成分作為其配方中質(zhì)量標(biāo)志物的重要選擇。此外，將川貝母與沙參、麥冬配伍，具有養(yǎng)陰潤(rùn)肺、化痰止咳功效，可治療肺虛勞嗽、陰虛久咳有痰者；與知母配伍，具有清肺潤(rùn)燥、化痰止咳功效，治療肺熱肺燥咳嗽；與玄參、牡蠣配伍，具有化痰軟堅(jiān)功效，治療痰火郁結(jié)之瘰疬；與蒲公英、魚腥草配伍，具有清熱解毒、消腫散結(jié)功效，治療熱毒癰結(jié)之瘡癰、肺癰[88]。因此，在不同方劑治療疾病的過(guò)程中，應(yīng)選擇將其抗氧化、抗炎、養(yǎng)陰潤(rùn)肺、化痰軟堅(jiān)、清熱解毒、消腫散結(jié)等有關(guān)的有效作用成分作為川貝母Q-Marker的篩選指標(biāo)。

3.7 基于不同加工方法的川貝母Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥材采收后，為保證其用藥安全，提高臨床療效，需要對(duì)其進(jìn)行必要的加工處理，在此過(guò)程中，加工方法的選擇會(huì)影響中藥中有效成分的含量。因此，對(duì)中藥材進(jìn)行適宜的加工處理是保障中藥品質(zhì)及臨床療效的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。目前，川貝母相關(guān)加工處理方法主要包括傳統(tǒng)加工法、水洗法、熏硫法、蛤粉裹制法、白紙覆蓋加工法等[89]。鄺翠儀等[90]通過(guò)考察不同的加工方法（傳統(tǒng)加工法、水洗法、打硫法）對(duì)川貝母中總生物堿及總皂苷含量的影響，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)加工法損失總生物堿較多，熏硫法損失總皂苷較多，而水洗法處理后川貝母含總生物堿及總皂苷含量較高，且可以保持川貝母良好的外觀性狀，是川貝母加工處理的最佳方法。黃林芳等[91]通過(guò)研究不同加工方法（傳統(tǒng)加工法、水洗日曬法、水洗后60 ℃烘箱烘24 h、水洗后先45 ℃烘箱烘8 h再于60 ℃烘16 h、硫磺熏制、蛤粉裹制）對(duì)川貝母中貝母辛、貝母素甲、貝母素乙含量的影響，發(fā)現(xiàn)水洗后60 ℃烘箱烘24 h為川貝母最佳加工方法。綜上所述，以上幾種成分均可作為不同加工條件下川貝母Q-Marker篩選的指標(biāo)成分。

4 結(jié)語(yǔ)

川貝母中所含化學(xué)成分復(fù)雜，其品質(zhì)形成與多種因素相關(guān)。本文對(duì)川貝母化學(xué)成分、藥理作用進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，深入分析了川貝母化學(xué)成分的動(dòng)態(tài)積累及藥理活性成分，對(duì)如何科學(xué)全面地評(píng)價(jià)川貝母質(zhì)量，科學(xué)可持續(xù)利用川貝母資源及健康發(fā)展川貝母產(chǎn)業(yè)具有深遠(yuǎn)的現(xiàn)實(shí)意義。同時(shí)，本文基于Q-Marker的概念，結(jié)合川貝母的植物親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)功效、傳統(tǒng)藥性、現(xiàn)代藥效、化學(xué)成分可測(cè)性、不同配伍及不同加工方法等多個(gè)方面研究進(jìn)展，對(duì)川貝母Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，為川貝母Q-Marker的篩選提供了基礎(chǔ)理論依據(jù)。今后應(yīng)基于川貝母Q-Marker的預(yù)測(cè)分析，深入探討其質(zhì)量與物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)系，確定川貝母的Q-Marker，尋找全面系統(tǒng)可行的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)，以便于建立川貝母質(zhì)量控制及溯源體系。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical components and pharmacological effects and predictive analysis on quality markers of

CUI Zhi-jia1, 2, MA Yan-zhu1, ZHANG Xiao-rong1, SHAO Jing1, 2, JIN Ling1, 2, MA Yi1, 2, WANG Zhen-heng1, 2, CAO Xiao-hong3, LEI You-ting4

1. College of Pharmacy, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Gansu Research Center of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 3. Qinghai Lvkang Biological Development Co., Ltd., Haidong 810500, China 4. Forestry Station of Huzhu Tu Autonomous County, Haidong 810500, China

Chuanbeimu () is one of the traditional precious Chinese medicinal materials with a long history of medicinal use.contains a variety of chemical components, including alkaloids, organic acids and its esters, nucleosides, phytosterol and its glycosides, polysaccharides, volatile oil, and other components, with antitussive, expectorant, antiasthmatic, sedation and analgesia, anti-inflammatory and antibacterial, anti-oxidation, antitumor and other activities. The main types of chemical constituents and the pharmacological effects ofwere reviewed systematically. In addition, according to the concept of quality marker, the quality makers ofwere predicted and analyzed from the aspects of the phylogenetic relationship, similarity and specificity of chemical components, traditional medicinal properties, modern efficacy, measurable components, different compatibility, different processing methods and so on. It is suggested a systematic and in-depth analysis that the peimine, peiminine, peimisine, imperialine, and total saponins, which provides a scientific basis for the formulation of the quality standard and the establishment of evaluation system of

; alkaloids; organic acids; nucleosides; phytosterol; polysaccharides; volatile oil; nti-oxidation; antitumor; quality markers (Q-Marker); peimine; peiminine; peimisine; imperialine

R286

A

0253 - 2670(2021)09 - 2768 - 17

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.026

2020-11-03

中央財(cái)政引導(dǎo)地方科技創(chuàng)新平臺(tái)項(xiàng)目（2016-A-02）；甘肅省科技計(jì)劃基礎(chǔ)研究創(chuàng)新群體（1606RJIA323）；甘肅省高校中（藏）藥化學(xué)與質(zhì)量研究省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金項(xiàng)目（ZZY-2019-01）

崔治家，副教授，研究方向?yàn)樗幱弥参锒鄻有约爸兴庂Y源開發(fā)利用。Tel: (0931)5161052 E-mail: zhijiacui@126.com

晉 玲，教授，研究方向?yàn)橹兴庂Y源保護(hù)與開發(fā)利用研究。E-mail: zyxyjl@ 163.com

[責(zé)任編輯 時(shí)圣明]