白云靜 王效影 姚雅娟 徐曉華

【摘要】 目的：探討艾拉莫德治療中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA）的臨床效果和安全性。方法：選取2017年1月-2020年1月本院收治的中軸型SpA患者共86例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組，每組43例。治療組給予艾拉莫德和塞來(lái)昔布治療，對(duì)照組給予柳氮磺吡啶腸溶片和塞來(lái)昔布治療，兩組療程均為12周。比較兩組治療前后的疼痛程度、病情嚴(yán)重程度、炎癥指標(biāo)、骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue score，VAS）評(píng)分、Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）及加拿大脊柱關(guān)節(jié)研究協(xié)會(huì)（spondyloarthritis research consortium of canada，SPARCC）評(píng)分均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：艾拉莫德對(duì)中軸型SpA的療效良好，可緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善病情、減輕炎癥反應(yīng)及骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫，安全性較好，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 艾拉莫德 中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of Iguratimod in the treatment of axial spondyloarthritis （SpA）. Method： A total of 86 patients with axial SpA admitted to our hospital from January 2017 to January 2020 were selected and divided into the treatment group and control group according to the random number table method， with 43 patients in each group. The treatment group was treated with Elamud and Celecoxib， while the control group was treated with Salazosulfapyridine Enteric-coated Tablets and Celecoxib， both of which lasted 12 weeks. The pain degree， severity of the disease， inflammatory indicators， bone marrow of tsacroiliac joint edema and adverse reactions before and after treatment were compared between the two groups. Result： After treatment， visual analogue score （VAS）， Bath ankylosing spondylitis activity index （BASDAI）， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP） and spondyloarthritis research consortium of canada （SPARCC） scores in the two groups were lower than those before treatment， and those of the treatment group were lower than those of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Iguratimod has a good effect on axial SpA， which can relieve joint pain， improve the condition， reduce inflammatory reaction and bone marrow of sacroiliac joint edema， it is safe and worthy of clinical promotion.

[Key words] Iguratimod Axial spondyloarthritis

脊柱關(guān)節(jié)炎（spondyloarthritis，SpA）屬于炎癥性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)以中軸關(guān)節(jié)肌腱端附著點(diǎn)炎和雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎為主，炎性腰背疼痛、僵硬是其主要的臨床癥狀，本病起病隱匿，病程遷延，晚期可逐漸發(fā)展至脊柱關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形[1]。根據(jù)主要累及的關(guān)節(jié)不同，SpA可以分為中軸型和外周型兩種，傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）治療中軸型SpA效果不確切，生物制劑有效但因價(jià)格昂貴以及諸如感染、腫瘤等的不良反應(yīng)自身限制，很難在臨床上廣泛應(yīng)用[2]。艾拉莫德是一種新型小分子靶向改善病情抗風(fēng)濕藥，具有抑制多種致炎因子、抗炎鎮(zhèn)痛、改善骨代謝等作用[3-4]。研究表明，其對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有很好的療效[5-6]。也有部分學(xué)者嘗試將其用于強(qiáng)直性脊柱炎中并取得了初步的療效，但對(duì)中軸型SpA的治療還缺乏相關(guān)的研究[7-8]。筆者嘗試對(duì)部分治療效果不佳的中軸型SpA患者給予艾拉莫德治療后，取得了良好的效果。本研究擬進(jìn)一步觀察艾拉莫德對(duì)中軸型SpA的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2020年1月本院風(fēng)濕免疫科收治的中軸型SpA患者共86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)專業(yè)委員會(huì)制定的中軸型SpA診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[9];年齡18～60歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他自身免疫性疾病者;合并有嚴(yán)重心、肝、腎以及造血系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤患者;過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)相關(guān)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者;妊娠或哺乳期婦女;入組前4周內(nèi)使用過(guò)生物制劑者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和治療組，每組43例，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組給予柳氮磺吡啶腸溶片（生產(chǎn)廠家：上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020557，規(guī)格：0.25 g）1 g/次，2次/d，口服，塞來(lái)昔布膠囊（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140072，規(guī)格：200 mg）200 mg/次，2次/d，口服。治療組給予艾拉莫德片（生產(chǎn)廠家：先聲藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg）25 mg/次，2次/d，口服;塞來(lái)昔布膠囊200 mg/次，2次/d，口服。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后疼痛程度。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue score，VAS）評(píng)估兩組治療前后的關(guān)節(jié)疼痛程度，總分0～10分，分值越高，疼痛越嚴(yán)重[10]。（2）比較兩組治療前后的病情嚴(yán)重程度。采用Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）進(jìn)行評(píng)分，BASDAI包括疲乏、脊柱疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、肌腱端炎和晨僵持續(xù)時(shí)間5個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)得分為0～10分，BASDAI=5項(xiàng)得分之和×0.2，分值為0～10分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明病情越嚴(yán)重[11]。（3）比較兩組治療前后的炎癥指標(biāo)。采用血沉儀法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），采用比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。（4）比較兩組骶髂關(guān)節(jié)水腫情況。分別于治療前后行骶髂關(guān)節(jié)核磁共振（MRI）檢查，采用加拿大脊柱關(guān)節(jié)研究協(xié)會(huì)（spondyloarthritis research consortium of canada，SPARCC）評(píng)分評(píng)價(jià)兩組骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫情況，總分72分，分?jǐn)?shù)越高骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫情況越嚴(yán)重[12-13]。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、肝功能異常及胃腸道反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組有1例患者在治療5 d后自行中斷治療，按脫落病例處理，85例完成本次試驗(yàn)。治療組男33例，女9例;年齡18～48歲，平均（28.52±9.43）歲，病程3～27個(gè)月，平均（13.43±7.57）個(gè)月;對(duì)照組男33例，女10例;年齡19～47歲，平均（27.87±8.05）歲;病程5～29個(gè)月，平均（15.04±8.92）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后VAS與BASDAI評(píng)分比較 治療前，兩組VAS與BASDAI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組VAS與BASDAI評(píng)分均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后ESR、CRP及SPARCC評(píng)分比較 治療前，兩組ESR、CRP及SPARCC評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組ESR、CRP及SPARCC評(píng)分均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.188 3，P=0.664 4），見(jiàn)表3。

3 討論

中軸型SpA主要累及骶髂關(guān)節(jié)和中軸脊柱，臨床常有炎性腰背疼痛和僵硬、活動(dòng)受限，進(jìn)而逐漸造成結(jié)構(gòu)性和功能性損傷，引起脊柱強(qiáng)直及纖維化，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，盡早消除炎癥，控制或延緩疾病進(jìn)展是治療本病的主要目標(biāo)。傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥（DMARDs）可改善SpA患者的外周關(guān)節(jié)炎病情，但對(duì)中軸關(guān)節(jié)病變的作用尚缺乏證據(jù)[14-15]。生物制劑雖有效，但價(jià)格較貴，且有增加結(jié)核、腫瘤及乙肝感染風(fēng)險(xiǎn)的可能，因我國(guó)國(guó)情所限難以廣泛應(yīng)用[2]。

SpA發(fā)病機(jī)制未明，許多學(xué)者認(rèn)為可能與T、B淋巴細(xì)胞亞群失衡及腫瘤壞死因子拮抗劑（tumornecrosis factor，TNF-α）、IL-6等多種致炎因子異常表達(dá)有關(guān)[16-17]。與傳統(tǒng)DMARDs相比，艾拉莫德有其獨(dú)特的作用機(jī)制，是一種新型多靶點(diǎn)的小分子抗風(fēng)濕藥物，既具有傳統(tǒng)DMARDs藥物的免疫抑制作用，能夠抑制TNF-α、IL-6等多種致炎因子的表達(dá);同時(shí)又可以通過(guò)抑制COX-2，進(jìn)而減輕關(guān)節(jié)的炎癥，起到消腫鎮(zhèn)痛的作用[5]。隨著多項(xiàng)基礎(chǔ)及臨床研究的展開，已初步證實(shí)艾拉莫德對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎有一定的療效，但其對(duì)中軸型SpA的療效仍需進(jìn)一步探討[7-8]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組VAS評(píng)分、BASDAI評(píng)分、ESR及CRP均低于對(duì)照組（P<0.05）。表明艾拉莫德對(duì)于中軸型SpA，可以減輕患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀、降低炎性指標(biāo)、消除炎癥，控制患者的疾病活動(dòng)性，其療效明顯優(yōu)于柳氮磺胺吡啶。分析艾拉莫德對(duì)于中軸型SpA有效的可能機(jī)制是：通過(guò)抑制TNF-α、IL-6等多種致炎因子的生成、降低免疫球蛋白，從而控制了疾病的進(jìn)展;通過(guò)選擇性抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2），起到了抗炎鎮(zhèn)痛的目的[18]。另外，核因子（NF）-κB作為炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)因子，是介導(dǎo)許多免疫和炎癥反應(yīng)的中心物質(zhì)，艾拉莫德可以通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)表達(dá)，進(jìn)而抑制NF-κB信號(hào)通路的活化，下調(diào)TNF-α等細(xì)胞因子的水平，從而發(fā)揮治療中軸型SpA的作用[19]?？梢?jiàn)，使用艾拉莫德治療中軸型SpA是合理可行的。同時(shí)本研究結(jié)果還顯示艾拉莫德在觀察期間無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較好，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

SpA首發(fā)的病理改變以骶髂關(guān)節(jié)為主，隨后逐漸累及整個(gè)中軸關(guān)節(jié)，骶髂關(guān)節(jié)疼痛貫穿脊柱關(guān)節(jié)炎的始終。臨床有許多患者ESR和CRP等血清學(xué)炎性活動(dòng)指標(biāo)正常，但骶髂關(guān)節(jié)疼痛明顯，此時(shí)往往核磁會(huì)顯示有骨髓水腫，說(shuō)明核磁檢查更能準(zhǔn)確客觀反映骶髂關(guān)節(jié)的炎性病變，在評(píng)價(jià)臨床療效時(shí)常用骶髂關(guān)節(jié)核磁作為評(píng)價(jià)療效的客觀指標(biāo)。核磁對(duì)骨髓水腫分辨力較高，能夠準(zhǔn)確反映炎癥，并能夠?qū)ρ装Y病變進(jìn)行量化分級(jí)，能夠準(zhǔn)確判斷骶髂關(guān)節(jié)的炎性病變程度。因此，對(duì)于骶髂關(guān)節(jié)核磁的SPARCC評(píng)分就成為評(píng)估骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫的重要指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，對(duì)照組SPARCC評(píng)分低于治療前（P<0.05），說(shuō)明柳氮磺吡啶聯(lián)合塞來(lái)昔布治療有效，尤其是塞來(lái)昔布對(duì)緩解SpA炎癥、減輕骨髓水腫有一定的療效，柳氮磺吡啶對(duì)于控制疾病的進(jìn)展也有療效;但是治療組治療后SPARCC評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），提示艾拉莫德聯(lián)合塞來(lái)昔布在減輕骨髓水腫方面更具優(yōu)勢(shì)，艾拉莫德既有抑制COX-2的抗炎鎮(zhèn)痛作用，又有抑制多種炎癥因子的免疫抑制作用，從而在消除骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫方面作用突出。

綜上所述，艾拉莫德治療中軸型SpA，起效較快，短期內(nèi)可以有效減輕患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀、緩解炎癥，消除骶髂關(guān)節(jié)骨髓水腫，療效確切，安全性較高，通過(guò)本研究，為臨床治療中軸型SpA提供了新的治療選擇。

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（收稿日期：2020-08-19） （本文編輯：田婧）