糜英華，高登鵬，李 榮，王 相，張霄程，樊巧芝，劉振勇

中國已成為全球結(jié)直腸癌每年新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)最多的國家，直腸癌應(yīng)采用個體化綜合治療方式，進行多學科評估制訂治療方案［1］。 目前，II、III 期局部進展期直腸癌經(jīng)典的治療方式是新輔助放化療-全直腸系膜切除（TME）手術(shù)-術(shù)后輔助化療［2］。 術(shù)前的新輔助放化療可以提高保肛率、降低復發(fā)率、改善遠期生存質(zhì)量［3］。 目前，臨床比較公認的是新輔助治療對于I 期直腸癌價值并不大［4］。 對于T3 期直腸癌，有學者認為T3a 期患者接受單純手術(shù)后局部復發(fā)率并不高，考慮到新輔助放化療的不良反應(yīng)和支出，患者可能并未整體獲益［5］。 國內(nèi)對T3 期直腸癌患者進一步分期，觀察新輔助治療對各期效果的文獻較少。 因此，本研究采用北美放射協(xié)會（RSNA）的分期標準，分析新輔助放化療對T3 期不同亞期中低位直腸癌患者預后的影響，為制定個體化的直腸癌治療方案提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2014 年1 月 ～2017 年12 月廊坊市人民醫(yī)院診斷為直腸癌的患者79 例，其中男45 例，女34 例。 根據(jù)術(shù)前是否行輔助放化療分為新輔助放化療組47 例和未行新輔助放化療組 32 例。 新輔助放化療組T3a 期 21 例、T3b 期15 例、T3c 期 11 例； 未行新輔助放化療組 T3a 期 17 例、T3b期 11 例、T3c 期 4 例。 兩組患者年齡、CEA、腫瘤分化程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05，表1）。

納入標準：（1）接受手術(shù)治療，治療前影像資料完整。 （2）術(shù)后病理診斷為直腸腺癌。 （3）腫瘤位于腹膜以下。 （4）治療前 MRI 評估為cT3 期。 （5）直腸癌分期 N0/N1，無遠處轉(zhuǎn)移。（6）接受直腸癌治療前無既往放化療史。 排除標準：（1）接受過直腸手術(shù)；（2）合并炎癥性腸病等腸道疾病。

T3 亞期分期標準：患者均完成磁共振檢查，由高年資影像科醫(yī)生完成評估。 根據(jù)RSNA 標準，腫瘤浸潤深度侵犯最遠部位距離直腸固有肌層的距離 ＜5 mm 為T3a，5 ～10 mm為 T3b， ＞ 10 mm 為 T3c［6］。

1.2 治療方法 新輔助放化療組采用放化療結(jié)合，腫瘤及盆腔淋巴引流區(qū)放療劑量45 ～50 Gy/25 次，縮野至腫瘤區(qū)劑量 50 ～ 55 Gy/28 次。 每周連續(xù)照射 5 d，休息 2 d。 同期化療采用 XELOX（奧沙利鉑，130 mg/m2靜脈滴注，d1；同時口服卡培他濱，1 000 mg/m2，每天兩次，d1 ～ 14，休息 7 d）；FOLOX 4 （奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注，d1， 亞葉酸鈣 200 mg/m2，靜脈滴注 d1、2，氟尿嘧啶 400 mg/m2，靜脈推注 d1、2，氟尿嘧啶 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注 d1、2，每 2 周重復。 放化療結(jié)束后6 ～8 周行手術(shù)治療。術(shù)后建議患者行輔助化療，采用FOLOX 4 方案或XELOX 方案。

1.3 觀察指標 新輔助放化療近期療效評估按照實體瘤療效評估標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）：術(shù)后門診及電話隨訪患者，無局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移者為無瘤生存；局部復發(fā)為MR 或超聲檢查證實復發(fā)局限于盆腔內(nèi)，影像學檢查證實轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨或其他器官為遠處轉(zhuǎn)移。 記錄患者的死亡時間，比較同級別新輔助治療與未行新輔助治療的3 年無病生存率、 局部復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率。隨訪時間內(nèi)未出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移等終點事件的定義為截尾。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0 進行數(shù)據(jù)分析。 計數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。計量資料以（）表示，采用 t 檢驗。 生存分析采用 Kaplan-Meier 方法，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 79 例直腸癌患者各期臨床資料比較［例（%），］

表1 79 例直腸癌患者各期臨床資料比較［例（%），］

項目 新輔助放化療組（n=47） 未行新輔助放化療組（n=32）T3a T3b T3c T3a T3b T3c性別（男/女） 13/8 8/7年齡（歲） 56.33 ± 10.62 60.83 ± 9.51 CEA（ng/ml）≤5 15（71.42） 9（60.0）＞ 5 6（28.57） 6（40.0）分化程度低分化 3（14.28） 3（20.0）高分化 18（85.71） 12（80.0）術(shù)后放療 4（19.04） 5（33.34）6/5 59.47 ± 9.79 10/7 6/5 2/2 58.41 ± 7.62 58.86 ± 8.78 61.75 ± 6.25 5（45.45）6（54.54）11（64.70） 7（63.63） 2（50.0）6（35.29） 4（36.36） 2（50.0）1（9.09）10（90.91）6（54.54）2（11.76） 1（9.09） 0（0.0）15（88.23） 10（90.91） 4（100.0）5（29.41） 5（45.45） 3（75.0）

2 結(jié)果

2.1 各亞組3 年無病生存率比較 隨訪期間新輔助治療組死亡7 例， 其中T3a 組1 例因意外事故死亡， 無病生存率84.78%。 無新輔助治療組死亡9 例，T3b 組1 例因腦血管疾病死亡，無病生存率72.72%，兩組整體無病生存率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.729，P=0.188）。 各亞組中 T3b 組組間差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），因 T3c 組人數(shù)較少，將 T3b 與 T3c 合并后采用新輔助治療組與未采用新輔助治療組組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.387，P=0.036）。 見表 2。

表2 79 例直腸癌患者不同分期3 年無病生存率比較［例（%）］

2.2 各亞組3 年復發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率比較 無新輔助治療組T3c 期病例較少， 將其與T3b 合并進行統(tǒng)計，T3b+ T3c 組間復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），遠處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），T3a 組復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率組間差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）。 見表 3。

表3 79 例直腸癌患者不同分期復發(fā)率、轉(zhuǎn)移率比較［例（%）］

3 討論

由于骨盆的骨性結(jié)構(gòu)， 腹膜折返以下的直腸無漿膜結(jié)構(gòu)，手術(shù)時不易獲得足夠切緣，中低位直腸癌直腸全系膜切除術(shù)切除不徹底可能較大，局部復發(fā)率較高［7］。 所以，通過術(shù)前新輔助放化療、術(shù)后化療等綜合方案改善預后，降低局部復發(fā)風險。 《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》中術(shù)前放化療適用于距肛門 ＜12 cm 的直腸癌，對于T3 和（或）N＋的可切除直腸癌患者，推薦術(shù)前放化療［8］。 但是，日本對可切除的中低位直腸癌并不推薦術(shù)前放療，《大腸癌治療指南（2016 年版）》推薦對于腹膜返折下局部進展期直腸癌的標準治療方式為全直腸系膜切除術(shù)＋側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)［9］。

Park 等［10］對局部進展期距肛緣 8 ～ 9 cm 的直腸癌患者進行了長期隨訪，其認為對于Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者，常規(guī)應(yīng)用術(shù)前放化療屬于過度治療。 腫瘤的浸潤深度是直腸癌預后的影響因素之一，有文獻報道，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度＜5 mm的T3 期直腸癌僅行 TME 手術(shù)5 年無病生存率就能達到85%［11］。 本組患者中無新輔助治療 T3a 期患者的 3 年無病生存率達到94.11%， 與采用新輔助放化療患者的無病生存率差異無統(tǒng)計學意義，并且兩組T3a 期的復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率差異也無統(tǒng)計學意義。但采用不同術(shù)前治療方案的T3b 期兩組生存率組間差異有統(tǒng)計學意義，T3b+c 組間復發(fā)率的差異也有統(tǒng)計學意義。這說明，對于T3 期中低位直腸癌應(yīng)分期管理，T3a 期患者并不能從術(shù)前放化療中獲益，應(yīng)當避免該分期的過度治療。

術(shù)前MR 評估腫瘤T 分期的準確度是直腸癌分層管理的關(guān)鍵因素，何莊超等［12］的研究表明高分辨率MR 對直腸癌T分期總的診斷正確率為83%，其中T1 期診斷正確率98.1%，T2 期 89.6%，T3 期 85.8%，T4 期 92.5%，說明 MR 診斷的準確性較高。 近年來，新輔助治療后病理完全緩解（pCR）是研究的熱點，對pCR 的后續(xù)處理策略，“等待觀察”還是局部切除或根治性手術(shù)，亦是目前爭議的熱點［13］。有學者認為“等待觀察”策略與手術(shù)切除相比，不僅能夠提高保肛率，同時能夠獲得與手術(shù)切除同樣的腫瘤學預后［14］。 T3 期中低位直腸癌患者在新輔助放化療后病理完全緩解率以及T3a 期患者pCR 狀況及后續(xù)處理方案獲益比較需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

需要說明的是本研究納入了少量的N1 期患者， 主要是由于T3c 期患者病例較少，因為經(jīng)濟原因或嚴重副反應(yīng)等因素放棄術(shù)前新輔助治療的患者也較少， 未實現(xiàn)全部T3N0 病例入組使研究存在著一定瑕疵。

總體而言，對于T3 期中低位直腸癌患者應(yīng)分層評估制訂個體化治療方案，T3a 期可不必行新輔助放化療，直接手術(shù)切除，對于T3b 和T3c 期患者推薦新輔助放化療改善預后。