尹沫涵，石春蕊，何 苑，白 瑤，光 奇，駱志成，郗 群

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院皮膚病與性病學(xué)，蘭州 730000 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 2皮膚科 3信息中心，蘭州 730000 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 4皮膚科 5信息中心，蘭州 730000

近年來，空氣污染對(duì)人類健康的影響逐漸受到重視。有研究顯示空氣污染物對(duì)呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)都有極大的損傷[1- 2]。皮膚直接暴露于空氣中，文獻(xiàn)報(bào)道空氣污染物中一些細(xì)顆?？赏ㄟ^毛囊進(jìn)入皮內(nèi)[3]。但空氣污染對(duì)皮膚病尤其是炎癥性皮膚病的誘發(fā)機(jī)制目前尚不清楚?？諝馕廴局饕深w粒物和氣態(tài)污染物(SO2、NO2、O3)等組成。目前針對(duì)氣態(tài)污染物對(duì)皮膚病的影響相關(guān)研究偏少，主要集中在濕疹[4]、蕁麻疹[5]等，對(duì)痤瘡的影響極少有研究。痤瘡發(fā)病以青少年為高，對(duì)青少年心理和社交影響超過了哮喘和癲癇[6]。雖然痤瘡不會(huì)危及生命，但由于其反復(fù)發(fā)作，具有一定的損容性，對(duì)患者生活質(zhì)量、心理健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)產(chǎn)生重要影響。目前空氣污染對(duì)痤瘡發(fā)病影響的研究僅限于北京這樣的發(fā)達(dá)城市[7]，非發(fā)達(dá)地區(qū)暫無此類研究。蘭州市產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)以重工業(yè)為主，空氣污染重，且特有的盆地地形及氣象條件，不利于空氣污染物擴(kuò)散，本研究收集蘭州市2013年1月至2017年12月氣態(tài)污染物與痤瘡門診人次數(shù)據(jù)，運(yùn)用廣義相加模型的分布滯后非線型模型分析氣態(tài)污染物SO2、NO2、臭氧8小時(shí)平均濃度(8 hours average concentration of ozone，O38h)對(duì)痤瘡門診人次的影響，以了解本地區(qū)氣態(tài)污染物對(duì)痤瘡的影響。

資料和方法

一般資料收集蘭州市3所大型三級(jí)甲等綜合教學(xué)醫(yī)院信息系統(tǒng)(2013年1月至2017年12月)皮膚科門診診斷為痤瘡的患者就診信息，包括性別、年齡、國際疾病分類(International Classification of Diseases，ICD)- 10編碼、診斷日期等，不包括患者姓名等隱私。按性別和年齡(<18歲、18～24歲、25～34歲、≥35歲)分為不同的亞組進(jìn)行分層描述。依照患者住址等信息選擇蘭州市本地就診患者，根據(jù)疾病診斷名稱及ICD編碼(ICD- 10)統(tǒng)計(jì)每日痤瘡患者門診人次，避免重復(fù)納入同時(shí)就診于三所醫(yī)院的相同患者的數(shù)據(jù)，對(duì)符合診斷的數(shù)據(jù)進(jìn)行去重處理。從蘭州市環(huán)境保護(hù)局取得SO2(μg/m3)、NO2(μg/m3)、O38h(μg/m3)日平均濃度的數(shù)據(jù)資料。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

描述性統(tǒng)計(jì)分析：利用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析。對(duì)研究期間痤瘡門診人次、同時(shí)期SO2、NO2、O38h濃度采取平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值和分位數(shù)進(jìn)行描述。利用Spearman相關(guān)分析檢測痤瘡門診人次與蘭州地區(qū)SO2、NO2、O38h濃度之間的相關(guān)程度，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P<0.05。

統(tǒng)計(jì)模型建立：以蘭州市常住居民為基數(shù)，每日痤瘡患者就診人次屬于小概率事件，其統(tǒng)計(jì)學(xué)分布近似服從Poisson分布，故本研究采用Poisson分布作為鏈接函數(shù)。在控制長期趨勢與“星期幾效應(yīng)”后，采用分布滯后非線性模型分析空氣中SO2、NO2、O38h濃度與痤瘡門診人次的關(guān)系，并根據(jù)不同人群建立模型。具體模型為：

log[E(Yt)]=α+βXi+cb(Tempt,lag)+cb(RHt，lag)+cb(Presst，lag)+NS(timet)+as.factor(dow)+as.factor(holiday)

式中：Yt：觀察t日當(dāng)天的門診人次；α：截距；β：回歸系數(shù)；Xi：對(duì)應(yīng)變量產(chǎn)生線性影響的解釋變量，即SO2、NO2、O38h濃度等；cb：交叉基；Tempt：第t日的日均氣溫，依照非線性效應(yīng)納入模型，根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，選擇最長滯后期為7 d，自由度為3；lag：最長滯后期；RHt和Presst分別為第 t 日的平均相對(duì)濕度和平均氣壓，參照已有文獻(xiàn)選用自由度為3；NS：自然立方樣條函數(shù)；timet：時(shí)間變量(1，2，3，…l)，即觀察日t對(duì)應(yīng)的時(shí)間變量；dow：反映“星期幾效應(yīng)”的虛擬變量；holiday：反映“假期效應(yīng)”的虛擬變量[8- 11]。

考慮到氣態(tài)污染物對(duì)痤瘡患者門診人次存在滯后效應(yīng)，本研究選擇單日滯后和累積滯后分析氣態(tài)污染物對(duì)痤瘡門診人次的影響；單日滯后效應(yīng)包含lag0～lag7，即lag0表示污染當(dāng)日的影響，lag1表示滯后第1日的影響，多日累積滯后效應(yīng)包括 lag01～lag07，以lag01為例，lag01指暴露發(fā)生當(dāng)日及前1日污染物濃度的平均值，以此類推。選取單污染物模型中氣態(tài)污染物對(duì)痤瘡門診人次的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且效應(yīng)最大的滯后日進(jìn)行多污染物模型分析。并按性別(男和女)及年齡劃分(<18歲、18～24歲、25～34歲、≥35歲)進(jìn)行分層分析。采用R 3.4.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，設(shè)置污染物(SO2、NO2、O38h)參照水平為0 μg/m3，計(jì)算SO2、NO2、O38h濃度每升高10 μg/m3對(duì)痤瘡門診人次增加值來定量評(píng)估氣態(tài)污染物污染效應(yīng)，結(jié)果采用超額危險(xiǎn)度(excess risk，ER)及其95%的置信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)衡量氣態(tài)污染物與門診人次的聯(lián)系強(qiáng)度：ER=[EXP(β×10)-1]×100%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

模型敏感性分析：為檢驗(yàn)本研究建立的模型使用不同參數(shù)時(shí)對(duì)SO2、NO2、O38h與痤瘡門診人次的健康效應(yīng)估計(jì)的影響，改變模型中日均氣溫的自由度(df=4-6)、時(shí)間變量的自由度(df=4-6)進(jìn)行敏感性分析，從而檢驗(yàn)研究建立的擬合模型穩(wěn)定性。

結(jié) 果

痤瘡門診人次及氣態(tài)污染物2013年1月至2017年12月蘭州市三所大型三甲醫(yī)院皮膚科痤瘡門診人次共計(jì)63 126例，其中男性24 711例、女性38 415例，日均就診(34.94±15.27)例；近5年SO2、NO2、O38h平均濃度分別為24.09 μg/m3、43.77 μg/m3、82.94 μg/m3(表1)。

痤瘡門診人次與氣態(tài)污染物的相關(guān)性將同時(shí)期氣態(tài)污染物與3所三甲醫(yī)院痤瘡門診人次進(jìn)行相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析得出，痤瘡門診人次與NO2呈正相關(guān)(r=0.17，P=0.001)，與O38h呈負(fù)相關(guān)(r=-0.06，P=0.009)；SO2與O38h之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.05，P=0.030)；NO2與SO2、O38h之間呈正相關(guān)(r=0.30，P=0.001；r=0.17，P=0.008)。

表1 2013至2017年蘭州市氣態(tài)污染物和痤瘡門診人次

SO2、NO2、O38h滯后0～7 d對(duì)痤瘡門診人次及不同人群的單日滯后效應(yīng)考慮到空氣污染物要素的變化對(duì)就診行為的影響可能存在一定的滯后性，即“滯后效應(yīng)”，本研究將當(dāng)日及就診前7日內(nèi)的污染物要素情況納入分析。經(jīng)過分析，SO2對(duì)痤瘡門診人次的單日滯后最大效應(yīng)大部分都在滯后1 d(lag1d)出現(xiàn)，但NO2、O38h對(duì)痤瘡門診人次的單日滯后最大效應(yīng)大部分都在滯后7 d(lag7d)出現(xiàn)。進(jìn)一步定量分析顯示，SO2濃度每增加10 μg/m3，除男性、<18歲、≥35歲痤瘡患者，對(duì)痤瘡門診總?cè)舜?、女性?8～24歲、25～34歲的單日滯后效應(yīng)在lag1d達(dá)到最大，門診人次分別增加2.61%(95%CI=0.98%～4.27%，t=5.001，P=0.002)、3.11%(95%CI=1.35%～4.91%，t=5.010，P=0.001)、3.31%(95%CI=1.37%～5.30%，t=5.008，P=0.001)、2.76%(95%CI=0.76%～4.81%，t=4.760，P=0.007)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NO2濃度每增加10 μg/m3，除18～24歲、≥35歲人群，對(duì)總?cè)巳杭安煌瑏喗M人群的單日滯后效應(yīng)在lag7d達(dá)到最大，總?cè)巳杭澳行?、女性?18歲、25～34歲痤瘡患者門診人次分別增加1.71%(95%CI=0.54%～2.89%，t=4.833，P=0.004)、1.92%(95%CI=0.49%～3.37%，t=4.545，P=0.008)、1.55%(95%CI=0.29%～2.83%，t=4.055，P=0.015)、4.75%(95%CI=2.00%～7.57%，t=5.011，P=0.001)、1.63%(95%CI=0.2%～3.09%，t=4.121，P=0.026)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。O38h濃度每增加10 μg/m3，對(duì)女性、18～24歲、25～34歲患者，單日滯后效應(yīng)在lag7d達(dá)到最大，門診人次分別增加-0.75%(95%CI=-1.33%～-0.20%，t=4.230，P=0.012)、-0.86%(95%CI=-1.50%～-0.21%，t=4.400，P=0.009)、-0.70%(95%CI=-1.36%～-0.03%，t=3.931，P=0.042)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)總?cè)巳?、?5歲人群，單日滯后效應(yīng)在lag2d達(dá)到最大，分別為-0.62%(95%CI=-1.12%～-0.11%，t=4.091，P=0.016)、-1.00%(95%CI=-1.79%～-0.21%，t=4.111，P=0.013)，男性人群單日滯后效應(yīng)在lag5d達(dá)到最大，為0.69%(95%CI=0.04%～1.35%，t=4.010，P=0.038)，<18歲人群單日滯后效應(yīng)在lag4d達(dá)到最大，為1.85%(95%CI=0.67%～3.04%，t=4.960，P=0.002)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1～3)。

最佳累積滯后時(shí)間條件下，SO2、NO2、O38h對(duì)不同年齡、性別痤瘡門診人次的影響SO2對(duì)痤瘡門診人次(P=0.003)、女性(P=0.001)、18～24歲(P=0.003)、25～34歲(P=0.008)患者在lag01d的累積滯后效應(yīng)值ER(95%CI)達(dá)到最大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)男性(P=0.080)、<18歲(P=0.095)患者的影響在lag01d時(shí)最大，對(duì)≥35歲(P=0.386)患者的影響在lag04d時(shí)最大，效應(yīng)值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NO2對(duì)總?cè)巳?P=0.000)、男性(P=0.000)、女性(P=0.000)、<18歲(P=0.000)、18～24歲(P=0.000)、25～34歲(P=0.000)患者均在lag07d時(shí)出現(xiàn)最佳滯后期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。O38h對(duì)女性(P=0.000)、<18歲(P=0.023)、18～24歲(P=0.006)、25～34歲(P=0.000)患者在lag07d的累積滯后效應(yīng)值ER(95%CI)達(dá)到最大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)總?cè)藬?shù)、≥35歲患者的影響則在lag02d時(shí)最大，對(duì)男性患者的影響則在lag05d時(shí)最大，但男性(P=0.730)、≥35歲(P=0.349)患者的效應(yīng)值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

圖1 SO2(A)、NO2(B)、O38h(C)濃度每升高10 μg/m3對(duì)痤瘡門診人次的單日滯后效應(yīng)

圖2 SO2(A)、NO2(B)、O38h(C)濃度每升高10 μg/m3對(duì)不同性別痤瘡患者的單日滯后效應(yīng)

圖3 SO2(A)、NO2(B)、O38h(C)濃度每升高10 μg/m3對(duì)不同年齡痤瘡患者的單日滯后效應(yīng)

多污染物模型分析根據(jù)單污染物模型滯后效應(yīng)分析結(jié)果，SO2、NO2、O38h分別在滯后1、7、2 d對(duì)痤瘡門診人次的影響最大，因此選擇相應(yīng)時(shí)間的SO2、NO2、O38h濃度進(jìn)行雙污染物模型分析。當(dāng)控制SO2濃度，擬合O38h，ER為1.92%(95%CI=0.05%～3.82%，t=4.102，P=0.044)，與單污染物模型相比減少[SO2ER為2.72%(95%CI=0.89%～4.59%t=4.102，P=0.044)]，擬合NO2，關(guān)聯(lián)物無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)控制NO2濃度，擬合SO2，ER為6.29%(95%CI=4.19%～8.43%，t=5.153，P=0.000)，與單污染物模型分析相比增加[NO2ER為5.04%(95%CI=3.27%～6.85%，t=5.150，P=0.000)]，擬合O38h，ER為4.33%(95%CI=2.51%～6.17%，t=5.161，P=0.000)，與單污染物模型分析相比減少[NO2ER為5.04%(95%CI=3.27%～6.85%，t=5.150，P=0.000)]。當(dāng)控制O38h濃度，分別擬合SO2、NO2，ER分別為-0.74%(95%CI=-1.35%～-0.13%，t=4.903，P=0.017)、-0.98%(95%CI=-1.59%～-0.37%，t=5.000，P=0.002)，與單污染物模型分析相比均減少[O38hER為-0.73%(95%CI=-1.34%～-0.11%，t=4.199，P=0.021)]。

模型敏感性分析進(jìn)行模型中日均氣溫的自由度(df=4-6)、時(shí)間變量的自由度(df=4-6)的改變，重新進(jìn)行模型擬合，與原模型中的結(jié)果相比較變化不大，可證明本研究建立的模型中日均氣溫、時(shí)間兩種參數(shù)對(duì)結(jié)果無影響，提示模型穩(wěn)定，符合效果理想(表3)。

討 論

既往研究表明空氣污染物與皮膚病的發(fā)病有一定關(guān)系，如Xu等[5]的研究分析了在上海某醫(yī)院O38h濃度對(duì)急診就診的蕁麻疹患者有一定的影響(RR=1.78，95%CI=1.19%～2.38%)，但NO2和SO2影響不大。在Liu等[7]的研究中，北京市短期內(nèi)增加NO2的濃度可增加痤瘡門診人次，而增加SO2濃度，痤瘡門診人次會(huì)相應(yīng)減少。

本研究運(yùn)用基于廣義相加模型的分布滯后非線型模型分析大氣中SO2、NO2、O38h濃度與痤瘡門診人次的相關(guān)性，并按照性別、年齡不同人群建立模型，結(jié)果顯示SO2在不同滯后天數(shù)對(duì)痤瘡門診人次影響的變化趨勢大部分在滯后1 d(lag1d)達(dá)到最大，表現(xiàn)為即時(shí)效應(yīng)，此后隨著滯后天數(shù)延長，ER值逐漸下降后小幅度上升，在滯后4或5 d時(shí)達(dá)到第2個(gè)小高峰，表現(xiàn)為滯后效應(yīng)，但總體表現(xiàn)為即時(shí)效應(yīng)。SO2和痤瘡門診人次之間呈正相關(guān)關(guān)系。NO2對(duì)痤瘡門診人次影響的變化趨勢大部分在滯后7 d(lag7d)達(dá)到最大，表現(xiàn)為滯后效應(yīng)，且呈正相關(guān)關(guān)系。以上結(jié)果與Liu等[7]研究成果較一致，這可能與SO2、NO2溶于水后生成H2SO4、HNO3等物質(zhì)，可改變皮膚表面pH，影響皮膚表面的微生態(tài)[12- 13]有關(guān)。SO2還可通過產(chǎn)生各種自由基引起器官組織發(fā)生氧化損傷[14]。暴露于NO2中，皮膚屏障可遭到破壞，經(jīng)皮膚失水量增加，加重皮膚癥狀[15- 16]。O38h濃度變化和痤瘡門診人次之間呈負(fù)相關(guān)，這與Xu等[5]的研究相反，考慮是痤瘡的發(fā)病與微生物感染有一定的關(guān)系[17]，而臭氧作為強(qiáng)氧化劑，能破壞細(xì)胞壁、細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使胞內(nèi)容物流失致微生物死亡，故可迅速殺滅細(xì)菌、真菌和病毒[18]。也可能與蘭州特殊的地理環(huán)境有關(guān)，蘭州年降水量較少，春季沙塵暴、浮塵和揚(yáng)沙等天氣頻發(fā)，二次揚(yáng)塵更加重污染程度，且蘭州城區(qū)地處河谷盆地，靜風(fēng)頻率高、逆溫層厚，大氣層結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不利于污染物擴(kuò)散。關(guān)于臭氧對(duì)痤瘡的相關(guān)性值得今后進(jìn)一步研究。

表2 氣態(tài)污染物濃度每升高10 μg/m3，痤瘡門診人次及不同人群累積效應(yīng)最佳滯后期的ER值(95%CI)

表3 改變時(shí)間和氣溫的自由度后氣態(tài)污染物對(duì)痤瘡門診人次的影響的敏感性分析[ER(95%CI)，%]

經(jīng)過性別、年齡分層后，發(fā)現(xiàn)不同性別、年齡對(duì)SO2、NO2、O38h的敏感度不同。進(jìn)行性別分層后，發(fā)現(xiàn)在單日滯后效應(yīng)最佳滯后期時(shí)，SO2濃度每增加10 μg/m3，女性痤瘡患者門診人次增加3.11%，高于同條件下男性痤瘡患者門診人次，NO2濃度每增加10 μg/m3，男性痤瘡患者門診人次增加1.92%，高于同條件下女性痤瘡患者門診人次，O38h濃度每增加10 μg/m3，女性痤瘡患者門診人次增加-0.75%，男性痤瘡患者門診人次增加0.69%。筆者認(rèn)為這可能與女性因生理原因，體內(nèi)激素水平波動(dòng)較男性大，男女代謝水平不同有關(guān)，也可能與部分女性過多外用化妝品有關(guān)。從年齡上分析，在累積效應(yīng)最佳滯后期時(shí)NO2、SO2、O38h濃度每升高10 μg/m3，對(duì)<18歲人群影響較其他年齡段的人群較為顯著，推測可能是青春期少年皮膚油脂分泌較其他人群旺盛、皮膚屏障功能未完善、學(xué)習(xí)壓力過大且護(hù)理不當(dāng)及戶外活動(dòng)增多等諸多不良因素引起皮膚屏障的破壞，繼而導(dǎo)致皮膚疾病的發(fā)生。

本研究分析了5年內(nèi)蘭州市SO2、NO2、O38h濃度改變對(duì)蘭州市3所三甲醫(yī)院痤瘡患者門診人次的影響，定量評(píng)估SO2、NO2、O38h濃度改變與痤瘡門診人次之間的暴露—反應(yīng)關(guān)系，經(jīng)過性別、年齡分層后進(jìn)一步分析痤瘡患者對(duì)SO2、NO2、O38h濃度改變的敏感程度。研究方法以蘭州市環(huán)境保護(hù)局監(jiān)測的空氣中氣態(tài)污染物濃度均值代替研究人群的污染物暴露水平，這可能無法準(zhǔn)確判斷改變污染物濃度對(duì)個(gè)體發(fā)病的影響，使結(jié)果具有一定局限性。根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，采用和以往大部分空氣污染物對(duì)人體健康效應(yīng)研究相似的方法[19]，運(yùn)用模型分析在最大程度糾正暴露測量的偏倚程度。用城市內(nèi)空氣質(zhì)量監(jiān)測站監(jiān)測的氣態(tài)污染物平均濃度作為污染物濃度的均值，在較大程度上彌補(bǔ)個(gè)體暴露測量缺失的偏倚，并具有一定代表性。希望將來擴(kuò)大樣本量及增加研究時(shí)間，進(jìn)一步明確氣態(tài)污染物對(duì)痤瘡門診人次的影響，為痤瘡的控制及治療提供一定的參考依據(jù)。