朱利明，于 芳

（遼寧石油化工大學 石油化工學院，遼寧 撫順 113001）

不對稱催化反應一直是有機合成的焦點，而不對稱催化反應一般需要手性配體或手性催化劑進行立體選擇性的控制[1]。手性磷酸催化劑是一種最常見的布朗斯特酸手性催化劑[2‐3]，以利用手性聯(lián)萘酚衍生出來的一種手性催化劑。T.Akiyama等[4]和D.Uraguchi等[5]分別研究了利用手性磷酸催化劑進行不對稱邁克反應，同時，T.Akiyama等[4]首次報道利用手性聯(lián)萘酚衍生的手性磷酸進行不對稱催化反應。手性磷酸的發(fā)現極大地豐富了布朗斯特酸不對稱催化體系，為小分子不對稱催化提供了新的方向[6‐7]。同時，手性磷酸很快被應用于常見的不對稱反應中[8]，例如，2006 年S.J.Connon[9]利用手性磷酸催化劑進行不對稱還原胺化的研究，得到的產物立體選擇性很好，ee 值可以達到95%以上。手性磷酸作為一種布朗斯特酸（親核試劑），與相應的親電類底物結合，利用其特殊的空間結構來控制反應的立體選擇性[10]。

手性磷酸催化劑的種類很多，一般以烷基取代的手性磷酸為主，如圖1 所示。改變相應的烷基取代基可以很好地控制催化劑的空間構型，從而控制反應的立體選擇性。改變烷基的取代基雖然能影響手性磷酸催化劑的空間結構，但是對催化劑分子本身的親核性卻沒有明顯的改變。在反應中，有時會因為手性磷酸親核性較弱，使催化劑和反應底物結合不好，從而導致選擇性下降。本文設計的手性磷酸帶有強吸電子基，可以增加手性磷酸的親核性，更好地使催化劑與底物結合，從而增加催化劑的催化效率。

通過改變催化劑的合成路線，合成步驟中分別在偶聯(lián)前后對相應的原料進行硝化，可以得到相應的萘環(huán)硝基取代和支鏈苯環(huán)硝基取代的手性磷酸，為不對稱催化提供更多的選擇。

圖1 手性磷酸催化劑的結構

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

R‐聯(lián)萘酚、碘甲烷（Mel）、碳酸鉀、丙酮、正丁基鋰、四乙基乙二胺（TMEDA）、乙醚（Et2O）、液溴、三苯基磷二氯化鎳、三溴化硼、二氯甲烷、1，3，5‐三甲基溴苯、硝酸、氯仿、吡啶(Py)、異丙醇頻哪醇硼酸酯(i‐PrOBPin)、亞硫酸鈉、四三苯基膦鈀、鎂屑、三氯氧磷、2,4‐二硝基‐1,3,5‐三甲基溴苯，以上試劑純度均為98%，北京安耐吉能源工程技術有限公司。

N‐1300 旋轉蒸發(fā)儀，上海愛朗儀器有限公司。Bruker 400 核磁共振儀，德國布魯克公司，核磁數據分析：化學位移、多重峰裂分（s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰）、耦合常數（Hz）。

1.2 實驗方法

手性磷酸催化劑7 的合成步驟如圖2 所示。手性磷酸7 的合成是以R‐聯(lián)萘酚1 為原料，在碘甲烷、碳酸鉀條件下進行羥基保護，得到化合物2；在四甲基乙二胺、正丁基鋰、液溴的條件下發(fā)生鹵代反應，得到化合物3；在三苯基膦二氯化鎳的催化下，與苯基格氏試劑發(fā)生Nigishi 偶聯(lián)反應，得到相應的偶聯(lián)產物4；在三溴化硼的作用下脫甲基，采用發(fā)煙硝酸進行芳環(huán)硝化，經過三氯氧磷的酰氯化和水解，得到手性磷酸催化劑7。手性磷酸催化劑7 的合成方法是參考文獻[2]后結合本人設計得到的最優(yōu)路線。

圖2 手性磷酸催化劑7 的合成步驟

合成步驟具體實驗方案如下：

在500 mL 三口瓶中分別加入20.0 g(70 mmol)R‐聯(lián)萘酚、32.9 g(238 mmol)碳酸鉀，加入200.0 mL丙酮溶解，緩慢滴加17.4 mL(238 mmol)碘甲烷，回流24 h，薄層色譜法(TLC)測原料未反應完全，補加6.5 mL(105 mmol)碘甲烷，繼續(xù)回流反應12 h，TLC檢測原料反應完全后，停止加熱。將反應液真空濃縮至1/3，加入400.0 mL 水結晶，結晶后過濾濾餅(21.0 g)干燥備用。

將11.6 mL(127 mmol)四甲基乙二胺溶解于250.0 mL 無水乙醚中，加入2.5 mol/L 正丁基鋰溶液42.0 mL(105 mmol)，室溫攪拌15 min。將21.0 g(35 mmol)化合物2 溶解到50.0 mL 乙醚中，并緩慢加入反應體系，室溫攪拌3 h。反應體系溫度降至-78 ℃時，將22.0 mL(420 mmol)溴單質緩慢滴加到反應體系中，約滴加20 min。反應溫度恢復至室溫后繼續(xù)反應4 h，TLC 檢測反應完全后，將飽和亞硫酸鈉溶液200.0 mL 慢慢滴加到反應體系中，攪拌1 h。將反應液加水和乙醚稀釋，分液，水相使用乙醚萃取3次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產物。最后將粗產物使用柱層析分離得到純品化合物3(12.5 g)。

格氏試劑的制備：稱取活化好的鎂屑6.4 g(263 mmol)加入三口瓶中，氬氣置換瓶中空氣，將32.0 g(157 mmol)三甲基溴苯溶于100.0 mL 乙醚中。取10.0 mL 混合液加入三口瓶中，加入0.1 mL 1,2‐二溴乙烷，通過熱吹風引發(fā)反應，待反應引發(fā)后緩慢加入剩余的混合液，當反應變得緩慢時，繼續(xù)通過吹風機加熱促進反應，最后回流反應8 h 備用。

分別將12.5 g (26.3 mmol)化合物3、1.7 g(2.63mmol)三苯基磷二氯化鎳加入三口瓶中，氬氣置換瓶中空氣，加入200.0 mL 無水乙醚。將制備好的格氏試劑冷卻至室溫，緩慢滴加到反應體系中，回流反應30 h。TLC 檢測反應完全后，將反應液冷卻至0 ℃，緩慢滴加飽和氯化銨水溶液。將混合液分液，水相使用乙醚萃取3 次，合并有機相，有機相使用無水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產物。最后將粗產物使用柱層析分離得到純品化合物4(8.4 g)。

將8.4 g(15.3 mmol)化合物4 溶解于400.0 mL無水二氯甲烷中，反應冷卻至0 ℃，緩慢滴加9.0 mL(91.8 mmol)三溴化硼，室溫反應10 h，TLC 檢測反應完全后，將反應液冷卻至0 ℃，緩慢滴加水，淬滅三溴化硼。將混合液分液，水相使用乙醚萃取3 次，合并有機相，有機相使用無水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產物。最后將粗產物使用柱層析分離得到純品化合物5 (7.2 g)。

將7.2 g(13.8 mmol)化合物5 溶解于100.0 mL氯仿中，在氬氣保護的條件下，滴加1.74 g(27.6 mmol)發(fā)煙硝酸與20.0 mL 氯仿的混合液，室溫反應30 min，TLC 檢測反應完全后，加水稀釋反應液。將混合液分液，水相使用氯仿萃取3 次，合并有機相，有機相使用無水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產物。最后將粗產物使用柱層析分離得到純品化合物6(5.65 g)。

將5.65 g(9.66 mmol)化合物6 溶解于37.0 mL吡啶中，在氬氣保護的條件下，滴加2.9 mL(29 mmol)三氯氧磷，室溫反應8 h，TLC 檢測反應完全后，在反應體系中加入50.0 mL 水，回流反應3 h。分別用飽和碳酸氫鈉溶液和6 mol/L 酸洗滌反應液2 次。將混合液分液，水相使用二氯甲烷萃取3 次，合并有機相，有機相使用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到粗品7，繼續(xù)使用6 mol/L 鹽酸洗滌產物，最后使用乙腈重結晶得到純品7(6.0 g)。

手性磷酸催化劑12 的合成步驟如圖3 所示。手性磷酸8 的合成是以化合物2 為原料，在正丁基鋰和異丙醇頻哪醇硼酸酯作用下，發(fā)生取代反應得到化合物9，在四三苯基膦鈀的催化下發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應得到化合物10。合成步驟沒有采用Nigishi 偶聯(lián)反應的原因是化合物12 不易制備成格氏試劑，所以無法利用Nigishi 偶聯(lián)來進行化合物10的制備?；衔?0 使用三溴化硼脫除甲基保護，最后利用三氯氧磷酰氯化以及水解得到手性磷酸催化劑12。手性磷酸催化劑12 的合成方法是參考文獻[2]后結合本人設計得到的最優(yōu)路線。

圖3 手性磷酸催化劑12 的合成步驟

合成步驟具體實驗方案如下：

將21.0 g(35 mmol)化合物2 溶解于250.0 mL 無水乙醚中，加入2.5 mol/L 正丁基鋰溶液42.0 mL(105 mmol)，室溫攪拌3 h。反應體系降溫至-78 ℃，將28.6 mL(140 mmol)異丙醇頻哪醇硼酸酯緩慢滴加到反應體系中，約滴加20 min，反應溫度恢復至室溫后繼續(xù)反應4 h，TLC 檢測反應完全后，將100.0 mL 飽和氯化銨水溶液緩慢滴加到反應瓶中，攪拌1 h。將反應液加水和乙醚稀釋，分液，水相使用乙醚萃取3 次，合并有機相，有機相使用無水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產物。最后將粗產物使用柱層析分離得到純品化合物9(15.0 g)。

在氬氣保護的條件下，將15.0 g(28 mmol)化合物9 和21.0 g(73 mmol)化合物13 溶于300.0 mL 四氫呋喃中，分別加入3.19 g(2.8 mmol)四三苯基膦鈀、2 mol/L 碳酸鉀水溶液100.0 mL，90 ℃反應24h。TLC 檢測反應完全后，恢復至室溫分液，水相使用二氯甲烷萃取3 次，合并有機相，有機相使用無水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產物。最后將粗產物使用柱層析分離得到純品化合物10(12.3 g)。

將12.3 g(16.8 mmol)化合物10 溶解于400.0 mL 無水二氯甲烷中，將反應冷卻至0 ℃，緩慢滴加10.0 mL(100 mmol)三溴化硼，室溫反應10 h，TLC檢測反應完全，將反應液冷卻至0 ℃，緩慢滴加水淬滅三溴化硼。將混合液分液，水相使用乙醚萃取3次，合并有機相，有機相使用無水硫酸鈉干燥真空濃縮得到粗產物。最后將粗產物使用柱層析分離得到純品化合物11(10.6 g)。

將10.6 g (15.1 mmol)化合物11 溶于50.0 mL 吡啶中，在氬氣保護的條件下，滴加4.54 mL(45.4 mmol)三氯氧磷，室溫反應8 h，TLC 檢測反應完全后，在反應體系中加入50.0 mL 水，回流反應3 h。分別使用飽和碳酸氫鈉溶液和6 mol/L 鹽酸清洗反應液2 次。將混合液分液，水相使用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，有機相使用無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到粗品12，繼續(xù)使用6 mol/L 的鹽酸洗滌產物，最后使用乙腈重結晶得到純品12(10.4 g)。

2 實驗數據分析

手性磷酸催化劑7 核磁共振氫譜分析數據：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 8.10 (d,J = 9.4, 2H), 8.04 (s, 2H), 7.38 (d, J = 9.4 Hz,2H), 6.84 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.02(s, 6H), 1.98 (s, 6H)?；衔? 有31 個氫原子，其中高場18 個氫原子，低場13 個氫原子，該結果與核磁共振氫譜分析結果一致，所以可以確定化合物是目標產物。HRMS(ESI)計算為C38H31N2O8P(M+H)+675.653 8，結果為675.654 0。

手性磷酸催化劑12 核磁共振氫譜分析數據：1H NMR (500 MHz,CDCl3δ 7.98(d,J= 8.2 Hz,2H),7.80 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz,4H),2.11(s,6H),2.01(s,12H)。化合 物12 有29 個氫原子，其中高場18 個氫原子，低場11 個氫原子，該結果與核磁共振氫譜分析結果一致，所以可以確定化合物是目標產物。HRMS(ESI)計算為C38H29N4O12P(M+H)+764.639 8，結果為764.637 0。

3 結 論

（1）以6 步25%的總產率得到了6.0 g 手性磷酸催化劑7，然后以5 步39%的總產率得到10.4 g 手性磷酸催化劑12。

（2）該方法大大提高了合成手型磷酸的產率，并且在兩條路線中通過對不同的步驟進行硝化得到相應的催化劑。這種模塊化的合成路線可以運用到其他手型磷酸的合成中，針對每一步進行精確的設計，以便得到所需要的催化劑，為手型磷酸的多樣化提供了思路。

（3）這兩種催化劑都含有強吸電子基硝基，極大地增加了催化劑的親核性，同時豐富了手性磷酸催化劑的種類，為不對稱催化反應提供了更多的選擇。