陳彥茹，李明翰

廈門大學(xué)附屬廈門眼科中心，福建廈門361000

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是造成糖尿病患者視力下降的主要原因之一。DME的治療方法包括激光，抗血管內(nèi)皮生長因子藥物（VEGF）和糖皮質(zhì)激素。由于糖皮質(zhì)激素可引起眼壓增高和白內(nèi)障，激光治療容易造成組織損傷，目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物已成為DME的一線治療[1]。但抗VEGF藥物需多次注射，患者經(jīng)濟負擔重。因此需要探究更安全、有效、經(jīng)濟的治療方案。微脈沖激光對DME有一定療效且對組織損傷較小[2-3]。該次研究納入2017年1月—2019年6月DME患者98眼，研究577 nm閾下微脈沖激光聯(lián)合康柏西普對比傳統(tǒng)格柵光凝聯(lián)合康柏西普及單純藥物治療DME的效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入在該院確診為DME的患者98例(98眼)。男性56眼，女性42眼。排除既往3個月內(nèi)接受激光、抗VEGF、曲安奈德藥物治療及玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)者；排除嚴重屈光介質(zhì)混濁及其他黃斑疾病者。隨機分為577 nm閾值下微脈沖聯(lián)合康柏西普組(A組)32眼、傳統(tǒng)格柵光凝聯(lián)合康柏西普組(B組)30只眼、康柏西普組(C組)36只眼。A、B、C組平均年齡 （57．2±10.2）歲、（59.25±10.8）歲、（60．6±11.3）歲，該研究獲得所在單位倫理委員會批準及患者及家屬知情同意。3組患者一般情況對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 方法

所有患者麻醉消毒后，在距離角膜緣3.5～4.0 mm處垂直于鞏膜進針，將康柏西普0.05 mL/0.5 mg（國藥準字S20130012）注入玻璃體腔。每月1次，連續(xù)3個月為初始治療。聯(lián)合治療組在完成初始治療后2周進行1次激光治療。微脈沖激光用法國光太Supra577Y激光機。先用連續(xù)波模式在血管弓外視網(wǎng)膜，以光斑直徑100μm，曝光時間0.20 s，200 mw能量上調(diào)，致形成I級光斑，設(shè)為閾能量P值。再換為微脈沖模式，光斑直徑100μm，曝光時間0．2 s，占空比5%，采用1/2閾能量P，多點掃描光凝整個水腫區(qū)。傳統(tǒng)格柵光凝采用蔡司多波長激光機561 nm黃綠光連續(xù)波長，光斑直徑100μm，曝光時間0.1s，功率為100～400 mw獲得I級光斑，激光距黃斑中心凹大于500μm。

每月隨訪，當CMT≥300μm、黃斑區(qū)有視網(wǎng)膜內(nèi)、視網(wǎng)膜下積液或RPE脫離者補充康柏西普治療。

1.3 觀察指標

所有患者均行BCVA、眼底照相和相干光斷層掃描(OCT)檢查。BCVA采用ETDRS視力表。OCT采用：①單次橫斷面掃描測量內(nèi)界膜與視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）之間的最小距離即黃斑中心凹厚度(CFT)，見圖1；②黃斑中心凹行體積掃描，面積6.0×4.5 mm2，計算黃斑體積(MV)，見圖2。觀察治療前、治療后3個月、6個月、9個月、12個月的BCVA、CFT、MV及視網(wǎng)膜水腫和微結(jié)構(gòu)改變，見圖1，激光損害定義為局部反射增強、結(jié)構(gòu)模糊或RPE脫離。

圖1 黃斑中心凹視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)圖

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件予以數(shù)據(jù)處理，計量資料以（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比(%)表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 康柏西普年平均注射次數(shù)

A、B、C組康柏西普年平均注射次數(shù)分別為(6.3±0.9)、(6．5±1.1)、(8．6±2．2)次；差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.980，P=0.001），其中AC組與BC組組間差異明顯，AB組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(PAB=0.017,PAC<0.001,PBC<0.001)。

2.2 治療后不同時間點療效對比

3組患眼治療后BCVA均較治療前提高，CFT、MV均較治療前下降，各組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；組間BCVA、CFT、MV比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 治療后不同時間點BCVA、CFT、MV變化（±s）

表1 治療后不同時間點BCVA、CFT、MV變化（±s）

組別A組(n=32)B組(n=30)C組(n=36)基線BCVA（個字母) CFT（μm） MV(mm3)3個月BCVA（個字母) CFT（μm） MV(mm3)57.8±12.4 58.4±12.9 58.1±14.0 451.8±123.3 448.6±135.2 449.3±134.6 11.33±1.47 11.27±1.40 11.24±1.38(63.2±11.3)a(64.1±13.5)a(64.7±15.2)a(334.5±105.0)b(323.8±99.1)b(325.7±112.4)b(10.01±1.15)c(9.84±1.33)c(9.95±1.27)c

續(xù)表1

2.3 眼底改變

B組OCT圖像可激光治療處視網(wǎng)膜外層或RPE出現(xiàn)激光損傷，見圖2，而A組未見激光損傷，見圖3。

圖2 某DME患者傳統(tǒng)格柵光凝治療后

圖3 某DME患者微脈沖激光治療后

3 討論

VEGF是DME疾病進展的重要因子，目前抗VEGF制劑已廣泛用于DME治療。但約41%～64%的患者在單獨抗VEGF治療后仍需要補充黃斑激光[4]，因此藥物聯(lián)合激光治療成為臨床上探索的新治療模式。

傳統(tǒng)格柵光凝通過破壞高耗氧組織和改善血-視網(wǎng)膜屏障來減少滲液[5]，但會損傷光感受細胞和RPE。微脈沖激光能夠選擇性作用于RPE降低周圍組織損害，還可調(diào)節(jié)生物因子減輕滲漏[6-7]。ReCaLL研究發(fā)現(xiàn)雷珠單抗聯(lián)合微脈沖治療DME在12個月時視力提升9.3個字母，CFT減少125μm,單純雷珠單抗組提升5.86個字母，CFT減少105μm，組間差異不顯著[7]。該次3組患者在治療12個月時BCVA分別提升8.7、8.2、7.7個字母，CFT減少135.4μm、135.1μm、142.5μm,且MV隨水腫消退下降，同樣證實了無論是聯(lián)合治療組或單純藥物治療組均可改善患者視功能及解剖結(jié)構(gòu),與李文清等[4]研究結(jié)果相近，且優(yōu)于ReCaLL研究結(jié)果，可能緣于康柏西普作為重組融合蛋白較單克隆抗體片段功效更為強[8]。該次組間療效無明顯差異，但聯(lián)合治療組平均注藥(6.3±0.9)、(6．5±1.1)次，明顯低于單純藥物治療組的(8．6±2．2)次，表明療效相近情況下，聯(lián)合治療可以有效降低反復(fù)注藥的風險及經(jīng)濟負擔，與Olga等[7]結(jié)論一致。

既往研究[9]表明水腫較重時激光治療效果較差，且康柏西普的血清半衰期為4～5 d，15 d后很難在血液中檢測到，因此在初始治療后2周進行激光治療，可最大化發(fā)揮抗VEGF的作用減輕黃斑水腫，增加激光作用與視網(wǎng)膜的效能。

閾值下微脈沖激光的治療占空比是至關(guān)重要的參數(shù)，既往學(xué)者建議使用30%～50%的閾值及5%%15%的占空比進行治療[6,9]。李慧麗等[10]發(fā)現(xiàn)當占空比大于10%可見細胞損傷，因此該次采用50%閾值能量治療，占空比5%，對黃斑水腫區(qū)域進行光凝，OCT隨訪可見積液吸收且未見激光治療處視網(wǎng)膜各層激光損傷，而格柵光凝治療的患者OCT可見視網(wǎng)膜局部反射增強、RPE隆起，因此微脈沖激光相較于傳統(tǒng)格柵光凝更安全，這與既往微脈沖治療安全性探索研究結(jié)果相似[3,6]。

綜上所述，微脈沖激光或傳統(tǒng)格柵光凝聯(lián)合治療與單純藥物治療均可有效改善DME患者視功能、促進水腫消退，聯(lián)合治療可減少藥物注射次數(shù)；微脈沖激光較傳統(tǒng)格柵光凝安全性更高。但對聯(lián)合治療時機及激光參數(shù)仍需進一步多中心大樣該次。