刁學(xué)軍，鄭文

龍口市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，山東龍口265700

有資料記載[1]，2型糖尿?。═2DM）發(fā)病者在糖尿病患者樣本總量的90.0%以上，可能是由環(huán)境及遺傳因素共同引起的。二甲雙胍是當(dāng)下治療糖尿病的常用效果，其降血糖作用顯著，且不會(huì)影響胰島素分泌，其通過促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取、利用過程，去降低肝臟葡萄糖的輸出，有一定減輕體重、預(yù)防糖尿病前期發(fā)展為糖尿病的作用，但單獨(dú)服用該品藥物遠(yuǎn)期療效欠佳，故而臨床多推薦二聯(lián)口服降糖藥物治療。達(dá)格列凈是SGLT-2抑制劑，其作用機(jī)制是抑制腎臟再吸收葡萄糖、促進(jìn)尿液內(nèi)葡萄糖排泄過程實(shí)現(xiàn)降糖。近些年，臨床廣泛用達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療糖尿病，SGLT-2抑制劑在作用機(jī)制與療法方面持有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。故而加強(qiáng)聯(lián)合用藥情況的研究更具有現(xiàn)實(shí)意義。該研究中選擇2019年8月—2020年7月確診的128例T2DM病患，比較單一、聯(lián)合口服用藥的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

128例T2DM患者前來(lái)該院治療，按照隨機(jī)原則分為如下兩組：

I組（n=64）：男37例，女27例；年齡40～73歲，平均（52.94±11.25）歲；病程1.3～11.5個(gè)月，平均（7.88±1.65）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)（BIM）23～27 kg/m2，平均（26.17±0.43）kg/m2。

II組（n=64）：男35例，女29例；年齡41～75歲，平均（53.37±12.02）歲；病程1.2～11.8個(gè)月，平均（8.17±1.52）個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)（BIM）22～28 kg/m2，平均（26.40±0.64）kg/m2。

兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1199年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②病程≤12個(gè)月；③患者及家屬對(duì)該次研究?jī)?nèi)容、過程等知情并簽署了知情同意書，該試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病者；②并發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)；③嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；④嚴(yán)重精神類疾患者；⑤肝腎功能嚴(yán)重不全者；⑥不依從治療者。

1.3 方法

I組：?jiǎn)渭儾捎名}酸二甲雙胍片治療，0.25～0.5 g/次，tid，口服。

II組：二甲雙胍0.25 g/次，tid，餐后口服。聯(lián)合達(dá)格列凈，早餐前口服，10 mg/次，qd。

兩組患者治療周期均為12周，針對(duì)沒毅力受試者臨床藥師均進(jìn)行用藥指導(dǎo)與健康教育，詳細(xì)告知患者正確的用藥方法、常見不良反應(yīng)的辨識(shí)，告知患者維持運(yùn)動(dòng)、飲食習(xí)慣不變。

1.4 觀察指標(biāo)

分別檢測(cè)各組患者治療前后血糖[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）及糖化血紅蛋白（HbAlc）]、空腹胰島素（FIns）以及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況，并在組間做比較分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件予以數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比(%)表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖控制情況

治療前，兩組患者FPG、2 hPG、HbAlc水平均處于較高水平，且組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；歷經(jīng)12周用藥治療后，各組患者血糖水平均低于該組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而II組更低于I組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示II組患者血糖控制效果更好。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖控制情況比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖控制情況比較（±s）

時(shí)間 組別 FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）治療前治療后I組（n=64）II組（n=64）t值P值I組（n=64）II組（n=64）t值P值9.92±2.75 10.31±2.24 1.234 0.076 9.12±1.54 7.10±1.45 3.284 0.040 13.84±1.45 13.28±1.64 0.814 0.089 9.84±2.01 8.12±1.95 4.257 0.037 9.78±1.78 9.94±1.66 1.027 0.068 8.03±1.42 6.67±1.07 3.257 0.041

2.2 HOMA-IR、FIns水平檢測(cè)情況

治療后，各組患者FIns水平均高于治療前，HOMA-IR低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；和I組相比較，II組患者以上兩項(xiàng)指標(biāo)改善程度更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后HOMA-IR、FIns水平檢測(cè)情況比較（±s）

表2 兩組患者治療前后HOMA-IR、FIns水平檢測(cè)情況比較（±s）

組別FIns（μU/mL）治療前 治療后HOMA-IR治療前 治療后II組（n=64）I組（n=64）t值P值9.63±4.18 9.71±4.22 0.795 0.081 14.31±3.55 11.42±3.43 4.527 0.035 5.16±2.17 5.23±2.26 0.857 0.078 3.01±1.09 4.57±0.04 3.875 0.039

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

用藥治療期間，I組有8例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，腹痛、惡心、泌尿道感染、低血糖分別有1例、2例、3例、2例發(fā)生不良反應(yīng)。II腹痛、惡心、泌尿道感染分別2例、4例、1例。在不良反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo)上，I組vs II組為12.50%（8/64）vs 10.94%（7/64），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.076，P=0.783＞0.05）。

3 討論

2型糖尿?。═2DM）原名是成人發(fā)病性糖尿病，經(jīng)常在35～40歲之后發(fā)病，在糖尿病患者中所占比例高于90.0%。T2DM患者體內(nèi)胰島素能力并不是完全喪失，部分患者體內(nèi)可能產(chǎn)生了過量的胰島素，但是胰島素作用效果整體偏差，故而患者體內(nèi)的胰島素處于一種相對(duì)缺乏的狀態(tài)中，可以通過口服藥物的形式對(duì)胰島素分泌過程形成良性刺激作用，但是當(dāng)病情發(fā)展到后期時(shí)依然會(huì)有部分患者需要采用胰島素注射治療[3]。T2DM患者的典型癥狀有多尿、多飲、多食等，當(dāng)下尚無(wú)根治T2DM的方法，但能夠做到長(zhǎng)期控制病情，若機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間處于高血糖狀態(tài)下，則很可能會(huì)引起糖尿病腎病、青光眼、糖尿病足等并發(fā)癥，影響正常生活活動(dòng)，降低患者身體健康水平，甚至對(duì)生命安全構(gòu)成威脅。

針對(duì)單純飲食控制以及運(yùn)動(dòng)鍛煉治療無(wú)效的T2DM患者，推薦其首選口服二甲雙胍治療。二甲雙胍是雙胍類降血糖藥物，其主要的降糖作用是影響肝臟、肌肉、脂肪及胰腺細(xì)胞等對(duì)葡萄糖的處理能力，這就意味著該藥物不僅有抑制肝臟內(nèi)葡萄糖生成的藥效，還能提高外周組織胰島素的敏感性以及脂肪、骨骼肌對(duì)葡萄糖的有效利用率。該藥物還能通過抑制一線細(xì)胞活性的形式去分泌胰高血糖素[4]。以上的藥理作用均要?dú)w咎于活化蛋白激酶對(duì)細(xì)胞能量代謝的調(diào)節(jié)過程，所以激發(fā)活化蛋白激酶的生物活性會(huì)削弱脂肪酸、膽固醇和蛋白質(zhì)的結(jié)合能力，進(jìn)而提高脂肪酸的利用效率?？诜纂p胍以后不會(huì)引起過度肥胖情況，藥物常見不良反應(yīng)患者可耐受。二甲雙胍口服后吸收率為50%，Tmax為2 h左右，在血漿內(nèi)不會(huì)和血漿蛋白相結(jié)合，降糖作用能持續(xù)8 h左右。但近期有研究指出，臨床采用單一藥物方案通常無(wú)法取得較理想的降糖效果。

達(dá)格列凈屬于SGLT-2抑制劑，其能選擇性的阻斷SGLT-2釋放過程，減少近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，進(jìn)而使尿液內(nèi)葡萄糖的排泄量增多，最后實(shí)現(xiàn)降低機(jī)體血糖的目標(biāo)[5]。該種藥物的降糖機(jī)制和當(dāng)下臨床常用的其他降糖藥之間存在較明顯差異，其可以不依賴于胰島素細(xì)胞功能以及組織對(duì)胰島素產(chǎn)生的敏感性，故而可以與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用治療T2DM。且有體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，達(dá)格列凈能夠改善肝臟、骨骼肌與脂肪組織的敏感性，延緩胰島素功能降低過程，該品藥物作用機(jī)制的特性與其臨床應(yīng)用結(jié)果表現(xiàn)出的優(yōu)越性相符。在該次研究中，治療后II組患者分別為（7.10±1.45）mmol/L、（8.12±1.95）mmol/L、（6.67±1.07）%，均低于同期I組（9.12±1.54）mmol/L、（9.84±2.01）mmol/L、（8.03±1.42）%(P＜0.05)，提示聯(lián)合用藥能更有效的控制T2DM患者機(jī)體血糖水平[8]。HbAlc為紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白和血清內(nèi)的糖類相結(jié)合形成的產(chǎn)物，其能夠呈現(xiàn)出糖尿病患者既往8～12周平均血糖水平，是當(dāng)下臨床用于衡量血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在糖尿病病患治療階段，HbAlc在測(cè)評(píng)血糖整體控制水平、察覺治療階段存在的問題以及指導(dǎo)治療方案實(shí)施過程均表現(xiàn)出良好效能。當(dāng)HbAlc＞9.0%時(shí)，提示患者機(jī)體持續(xù)存在著高血糖，發(fā)生動(dòng)脈硬化、白內(nèi)障等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。治療后，II組患者FIns、HOMA-IR分別為（14.31±3.55）mmol/L、（3.01±1.09），和同期I組（11.42±3.43）mmol/L、（4.57±0.04）相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。FIns水平檢測(cè)時(shí)令患者空腹?fàn)顟B(tài)下定量口服葡萄糖，誘導(dǎo)機(jī)體血糖上升過程，進(jìn)而對(duì)胰島素細(xì)胞形成刺激作用釋放胰島素，可通過檢測(cè)空腹?fàn)顟B(tài)基服葡萄糖后0.5 h、1 h、2 h、3 h、的血糖胰島素值，去了解胰島細(xì)胞的儲(chǔ)備能力，臨床可據(jù)此對(duì)糖尿病作出分析及指導(dǎo)治療工作[10]。HOMA-IR為FIns與FPG兩者的比，身高、體重機(jī)血糖影響該數(shù)值高低，這也預(yù)示著其不是固定不變的。胰島素抵抗引起的高血糖是發(fā)生糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化的誘因之一，通過測(cè)量HOMA-IR，能預(yù)防治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)展[11-15]。

溫泉等[15]將T2DM患者分為對(duì)照組59例與觀察組61例，以上各組患者治療方法同該文的I、II組。統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率為77.05%，高于對(duì)照組57.63%；治 療 后 觀 察 組HbA1c、HOMA-IR分 別 為（7.12±0.16）%、（2.01±0.21），和對(duì)照組（7.98±0.21）%、（3.06±0.34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。溫泉等指出，聯(lián)合用藥方案治療T2DM患者療效明顯優(yōu)于二甲雙胍單用治療，能改善患者的糖脂代謝水平。藥物不良反應(yīng)是廣大T2DM患者及家屬關(guān)注的問題，該次研究中I組不良反應(yīng)發(fā)生率（12.5%）和II組（10.94%）相比較，差異不明顯，提示了聯(lián)合用藥治療的安全性，廣大患者可安心使用。

綜上所述，采用達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合方案治療T2DM，能更好的控制血糖水平，療效確切，且安全性較高。