李 曉， 董利利， 湯 昱， 李 敏， 王 靜

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院呼吸科，鄭州 450018

肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae, MP)是兒童肺炎的重要病原體之一，可見于各年齡段，尤其是學(xué)齡兒童。肺炎支原體肺炎(Mycoplasmapneumoniaepneumonia，MPP)可累及肺外各系統(tǒng)，導(dǎo)致外周血管或臟器血栓形成。近年來，MPP并發(fā)急性血栓如血栓性肺栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)、腦栓塞、深靜脈血栓的報(bào)道逐年增多[1-4]，嚴(yán)重者可致殘甚至危及生命。本研究回顧性分析7例MPP并發(fā)PTE患兒的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及治療情況，旨在提高對(duì)兒童PTE的認(rèn)識(shí)和診治能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年5月至2020年2月鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院東區(qū)呼吸科收治的7例MPP并發(fā)PTE患兒的病例資料。7例患兒中男5例、女2例，最小年齡為6歲，最大年齡為10歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)0～14歲患兒；(2)經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的肺栓塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)僅有臨床診斷，但未經(jīng)影像學(xué)或病理檢查證實(shí)；(2)腫瘤栓子或膿毒癥栓子等引起的非血栓性肺栓塞。本研究獲得鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-K-052)，所有患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 7例患兒均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版的MPP診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)咳嗽劇烈，弛張熱或不規(guī)則發(fā)熱；(2)雙肺呼吸音粗或干、濕啰音或肺部實(shí)變體征；(3)胸X線片或胸部CT可表現(xiàn)為支氣管肺炎、間質(zhì)性肺炎、大葉性肺炎改變；(4)微量顆粒凝集法檢測(cè)示血MP-IgM為陽性(≥1∶160)，或熒光定量PCR檢測(cè)示MP-DNA為陽性。7例患兒均通過增強(qiáng)CT檢查確診PTE。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 (1)采用日本全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)及中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NEUT)超過同年齡正常值為升高；(2)采用速率散射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)，大于10 mg/L為陽性；(3)采用免疫熒光法測(cè)定降鈣素原(PCT)，大于0.05 ng/mL為陽性；(4)采用EHK紅細(xì)胞沉降儀檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)，大于20 mm/h為陽性；(5)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白細(xì)胞介素6(IL-6)，大于7 pg/mL為陽性；(6)采用酶測(cè)速率法測(cè)定乳酸脫氫酶(LDH)；(7)采用免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體，大于0.05 μg/mL為陽性。

1.4 影像學(xué)檢查 所有患兒均行胸部正位X線片或胸部CT平掃，提示存在大葉性肺炎，增強(qiáng)CT提示病變血管管腔內(nèi)充盈缺損，證實(shí)存在血栓性肺栓塞。

1.5 支氣管鏡檢查 行術(shù)前常規(guī)檢查及乙型肝炎、艾滋病等傳染病相關(guān)檢查，禁食、禁水4～6 h，術(shù)前0.5 h予咪達(dá)唑侖0.1～0.15 mg/kg靜脈注射鎮(zhèn)靜。根據(jù)患兒年齡選用FUJINON EB270P(外徑3.6 mm，富士能公司，日本)和OLYMPUS CV-260(外徑2.8 mm，奧林巴斯，日本)支氣管鏡。經(jīng)利多卡因氣管黏膜麻醉后，經(jīng)鼻腔插入支氣管鏡，依次觀察患兒會(huì)厭、聲門、氣管隆突，及各葉、段支氣管，觀察各部位病變情況，視具體情況進(jìn)行局部灌洗。術(shù)后禁食、禁水2 h，密切觀察患兒心率、呼吸頻率等生命體征。

1.6 隨訪方式 患兒出院后每1～2個(gè)月進(jìn)行胸部CT平掃及同期增強(qiáng)掃描復(fù)查?？诜A法林患兒每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能及D-二聚體；皮下注射低分子肝素患兒每2～3周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能及D-二聚體。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn) 結(jié)果(表1)顯示：7例患兒均為急性起病，以發(fā)熱、咳嗽起病。PTE發(fā)生在病程的第14～23天，其中3例發(fā)生在體溫穩(wěn)定、病情好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)。1例合并脾栓塞患兒有左上腹痛。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 結(jié)果(表1)顯示：7例患兒炎癥指標(biāo)如WBC、CRP、PCT、IL-6、ESR均有不同程度升高；7例MP-IgM抗體均陽性，咽拭子熒光定量PCR結(jié)果顯示MP-DNA均陽性，肺泡灌洗液熒光定量PCR結(jié)果顯示MP-RNA均陽性；3例患兒存在低氧血癥(經(jīng)皮測(cè)氧飽和度88%～91%)；7例D-二聚體均升高(參考值0～0.5 μg/mL)；7例凝血四項(xiàng)均未見明顯異常；7例LDH均有不同程度升高(參考值80～245 U/L)，4例轉(zhuǎn)氨酶升高；1例自身抗體正常，2例抗心磷脂抗體陰性，4例未測(cè)；7例MP血培養(yǎng)均為陰性。

2.3 影像學(xué)及支氣管鏡檢查 7例患兒胸部CT顯示，4例雙肺實(shí)變，3例為單側(cè)實(shí)變，均合并胸腔積液。7例患兒胸部增強(qiáng)CT(圖1，表2)顯示，肺動(dòng)脈部分分支充盈缺損，其中以右下肺動(dòng)脈栓塞最多(5例，表2)。6例出現(xiàn)壞死性肺炎。1例腹部增強(qiáng)CT提示合并脾栓塞(圖2)。7例患兒中5例痰栓形成(圖3)。

2.5 治療方案 除對(duì)1例10歲患兒予多西環(huán)素抗感染之外，其余均予阿奇霉素聯(lián)合三代頭孢抗感染，并均予甲潑尼龍(1～2 mg·kg-1·d-1)抗炎、支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)；發(fā)現(xiàn)肺栓塞后均予低分子肝素(50～100 U/kg，q12h)皮下注射抗凝治療；4例肝功能損害者接受保肝治療；5例呼吸困難病例中2例接受鼻導(dǎo)管吸氧,1例接受機(jī)械通氣。

表1 7例PTE患兒臨床特點(diǎn)

圖1 7例PTE患兒胸部增強(qiáng)CT影像

表2 7例PTE患兒肺栓塞部位

圖2 PTE合并脾栓塞腹部增強(qiáng)CT影像(病例5)

圖3 MPP典型病例痰栓檢查結(jié)果

2.6 隨訪與轉(zhuǎn)歸 7例患兒出院后均無胸痛、氣促等不適，正常生活。5例患兒出院后繼續(xù)皮下注射低分子肝素，2例患兒出院后口服華法林。5例患兒隨訪胸部增強(qiáng)CT，示肺動(dòng)脈充盈缺損消失：2例為抗凝1個(gè)月后，1例為抗凝1.5個(gè)月后，1例為抗凝2個(gè)月后，1例為抗凝3個(gè)月后。1例患兒抗凝2個(gè)月后未正規(guī)用藥，間隔1個(gè)月繼續(xù)抗凝，2個(gè)月后復(fù)查胸部增強(qiáng)CT，結(jié)果顯示肺動(dòng)脈充盈缺損消失。1例患兒出院后失訪；6例隨訪患兒肺部病變均明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)隨訪。

3 討 論

關(guān)于兒童肺栓塞的發(fā)病率，國(guó)內(nèi)尚無報(bào)道。國(guó)外有研究表明，在住院患者中，加拿大兒童肺栓塞的發(fā)病率為0.57‰[5]，美國(guó)兒童的發(fā)病率為0.64‰[6]。國(guó)外研究[7]顯示，兒童肺栓塞的年齡呈雙峰曲線，高峰期為嬰兒和伴有危險(xiǎn)因素的青少年時(shí)期，無性別差異。兒童肺栓塞的易感因素為中心靜脈置管、先天性心臟病、長(zhǎng)期完全腸道外營(yíng)養(yǎng)、外科手術(shù)或制動(dòng)、創(chuàng)傷、局部感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎臟疾病、服用藥物(如雌激素)等。

近年來，MPP引起肺栓塞的報(bào)道越來越多。急性肺栓塞表現(xiàn)為胸痛、咯血、呼吸困難，兒童肺栓塞可無典型三聯(lián)征，甚至沒有任何癥狀，嚴(yán)重者可猝死，臨床表現(xiàn)具有不典型性和多樣性。本研究患兒主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸痛，僅有3例痰中帶血，與文獻(xiàn)中[8-14]病例的臨床表現(xiàn)一致(表3)。上述表現(xiàn)與肺部原發(fā)病表現(xiàn)一致，可能不被臨床醫(yī)師重視，故易漏診或誤診。臨床表現(xiàn)的不同與PTE嚴(yán)重程度、栓塞面積有關(guān)。因肺有雙重血液循環(huán)，肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈間有豐富的吻合支，側(cè)支循環(huán)可起到代償作用，故小面積栓塞或部分分支栓塞患兒可無明顯臨床表現(xiàn)。另外，病程中病情好轉(zhuǎn)后再次反復(fù)者需警惕肺栓塞可能。

表3 文獻(xiàn)報(bào)道12例MP合并PTE患兒臨床資料[8-14]

MPP引起血栓的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能由血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)共同作用所致。其可能的原因：(1)MPP對(duì)機(jī)體的直接損傷，通過釋放毒素，激活免疫系統(tǒng)，釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素等炎癥細(xì)胞因子損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[15]，受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，從而影響凝血、抗凝和纖溶功能的平衡，導(dǎo)致局部血栓形成[16]。(2)MPP可導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)，有很高的凝血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，對(duì)比185例MPP患兒和117例健康兒童，MPP患兒血漿中纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體明顯高于健康兒童。本研究7例患者中D-二聚體均有不同程度升高；此外，MP感染可引起抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S一過性下降[18]，也是血栓形成的危險(xiǎn)因素。(3)支原體感染所致，由于自身免疫功能紊亂，導(dǎo)致抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL)一過性升高[8-13]，而aPL可與自身組織起免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[19]。

本研究中，白細(xì)胞、CRP、IL-6、ESR、PCT、LDH均有升高，提示這些炎癥標(biāo)志物的升高可能是血栓形成的危險(xiǎn)因素，但需要更大樣本量的研究分析。PLT均有升高，提示PLT過度激活可能在MPP相關(guān)血栓形成中起作用。本研究中7例D-二聚體均升高，與已有報(bào)道[20]一致，因此可為預(yù)測(cè)血栓形成和評(píng)估抗凝治療療效提供參考。痰栓形成可能對(duì)PTE形成有一定的提示價(jià)值。PTE與肺部實(shí)變位置并不完全一致，右下肺動(dòng)脈栓塞多見。本研究6例出現(xiàn)壞死性肺炎，表明壞死性肺炎與PTE引起的肺梗死有關(guān)。

動(dòng)脈造影是診斷PTE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但作為有創(chuàng)操作，逐漸被無創(chuàng)的增強(qiáng)CT取代[21]。PTE增強(qiáng)CT直接征象為肺動(dòng)脈內(nèi)低密度充盈缺損，或呈完全充盈缺損，遠(yuǎn)端血管不顯影；間接征象包括肺野有楔形條帶狀的高密度區(qū)或盤狀肺不張。

兒童PTE的主要治療方法為抗凝。常用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑(如華法林)和新型口服抗凝劑，后者在兒科的療效目前還不確定。常用的抗凝方案為急性期予靜脈滴注普通肝素或皮下注射低分子肝素，連用至少5 d后改為華法林口服。2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦對(duì)兒童靜脈血栓栓塞的抗凝時(shí)間為6周～3個(gè)月[22]。2014年國(guó)內(nèi)針對(duì)特發(fā)性或繼發(fā)性肺栓塞，建議抗凝治療3～6個(gè)月，反復(fù)肺栓塞或肺栓塞伴有持續(xù)危險(xiǎn)因素者建議延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間或長(zhǎng)期抗凝[23]。本研究5例患兒連續(xù)抗凝1～3個(gè)月后痊愈。溶栓治療主要應(yīng)用于病情嚴(yán)重且抗凝治療無效的患兒。用于兒科的溶栓藥物為鏈激酶、尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑，但藥物劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)取血栓風(fēng)險(xiǎn)高，僅適用于溶栓無效或有溶栓治療禁忌證的患者。此外也可采用導(dǎo)管介入溶栓治療[24]。

綜上所述，對(duì)于MPP患兒，D-二聚體升高、炎癥指標(biāo)明顯升高、合并壞死性肺炎、有痰栓形成，存在PTE危險(xiǎn)因素，若出現(xiàn)病情反復(fù)、咯血、胸痛、呼吸困難等時(shí)，要注意PTE可能，積極完善增強(qiáng)CT檢查以明確診斷。抗凝是兒童PTE的首選治療方法，其中低分子肝素安全、有效。