周彩存 王潔 王寶成 程穎 王哲海 韓寶惠 盧鈾 伍鋼 張力 宋勇 朱波 胡毅 王子平 宋啟斌 任勝祥 何雅億 胡曉樺 張艱 姚煜 趙洪云 王志杰 褚倩 段建春 柳菁菁 秦叔逵

1 前言

肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤[1,2]。據(jù)2020年全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)GLOBOCAN分析報告顯示，全球肺癌新發(fā)例數(shù)達(dá)220.7萬，僅次于乳腺癌；死亡例數(shù)達(dá)179.6萬，居各癌種首位。在我國，肺癌不僅是發(fā)病率第一，也是死亡率第一的惡性腫瘤[2,3]。2020年我國肺癌預(yù)估新發(fā)病例達(dá)81.6萬，占所有新發(fā)癌癥的17.9%，死亡例數(shù)達(dá)71.5萬，占癌癥總死亡人數(shù)的23.8%[4]。按年齡標(biāo)化率（age standardized rate, ASR）預(yù)計，2020年我國肺癌男女發(fā)病率分別為ASR 47.8/10萬和22.8/10萬，死亡率分別為ASR 41.8/10萬和19.7/10萬[4]。肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）和小細(xì)胞肺癌兩大病理組織學(xué)類型，其中NSCLC最為常見，占所有肺癌的85%[5]。對于驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC，傳統(tǒng)含鉑雙藥化療的中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival, mPFS）僅4個月‐6個月，中位總生存期（median overall survival, mOS）僅10個月‐12個月[6‐9]，而免疫治療能為驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC帶來生存獲益。研究者[10]預(yù)測，免疫治療的出現(xiàn)將會進(jìn)一步改善肺癌患者的生存結(jié)局，尤其是驅(qū)動基因突變陰性晚期NSCLC。

免疫治療自20世紀(jì)90年代問世以來，已在癌癥治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，2013年被《Science》雜志評為年度十大科學(xué)突破之首[11]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）與中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）相繼于2015年和2018年批準(zhǔn)首個免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）用于肺癌治療。隨著越來越多的ICIs在我國獲批肺癌適應(yīng)證，免疫治療在肺癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用逐步普及。在臨床實踐中，如何選擇優(yōu)勢人群、確定治療方案、評估療效、處理不良反應(yīng)（adverse event, AE）以及考量藥物使用禁忌證等方面的臨床標(biāo)準(zhǔn)仍需不斷完善。因此，中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）NSCLC專家委員會牽頭，組織肺癌領(lǐng)域的專家，在參考最新的國內(nèi)外文獻(xiàn)、臨床研究數(shù)據(jù)及系統(tǒng)評價、在專家共同討論的基礎(chǔ)上，形成共識并更新《中國非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識（2020年版）》，供國內(nèi)同行參考，以期進(jìn)一步規(guī)范NSCLC免疫治療的臨床實踐。

2 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制

2.1 機(jī)體正常的免疫監(jiān)視 在正常生理狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)具有“監(jiān)視功能”，可精確識別“非己”成分；免疫系統(tǒng)可清除入侵的微生物，排斥異體移植物，還能察覺并消滅腫瘤細(xì)胞。隨著免疫學(xué)研究的深入，已經(jīng)證實，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主要機(jī)制。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的新抗原被抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cells, APCs）攝取并加工處理，并以抗原肽‐主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）I類/II類分子復(fù)合物的形式由APCs提呈給T細(xì)胞，使得T細(xì)胞活化、增殖、分化成腫瘤抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell, CTL）。隨后CTL遷移并浸潤腫瘤床，并通過T細(xì)胞受體（T cell receptor, TCR）和抗原肽‐MHC I類分子復(fù)合物之間的相互作用，特異性識別并殺死腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞凋亡后又會釋放更多的腫瘤相關(guān)抗原，進(jìn)一步激活更多的T細(xì)胞以進(jìn)一步殺傷腫瘤[12]。

2.2 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制和相應(yīng)的治療策略 正常情況下，機(jī)體免疫監(jiān)視功能可識別并清除癌變的細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞有多種方法逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。腫瘤免疫逃逸機(jī)制大致可分為以下三個方面[13]：①免疫檢查點(diǎn)：腫瘤細(xì)胞除了表達(dá)可被免疫系統(tǒng)識別的某些特殊抗原，還可表達(dá)多種免疫抑制性配體，與T細(xì)胞表達(dá)的抑制性受體［程序性死亡分子‐1（programmed cell death protein 1, PD‐1）、LAG‐3、TIM‐3、TIGIT、VISTA、CD244等］結(jié)合，這些共抑制分子會抑制T細(xì)胞功能?？赏ㄟ^阻斷共抑制信號解除對T細(xì)胞的活化和增殖的抑制，從而殺死腫瘤細(xì)胞[13]。②抗原性喪失：腫瘤細(xì)胞通過喪失特異性抗原的表達(dá)來避開免疫系統(tǒng)的識別，從而躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視?？赏ㄟ^細(xì)胞工程技術(shù)改造免疫細(xì)胞，使之可以識別腫瘤細(xì)胞表面的其他特定“非己”抗原而殺死腫瘤細(xì)胞[14,15]。③免疫抑制微環(huán)境：在實體腫瘤組織內(nèi)，存在多種負(fù)性調(diào)節(jié)的細(xì)胞和細(xì)胞因子，共同構(gòu)成了腫瘤組織周圍的免疫抑制性微環(huán)境。可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及其分泌因子，促進(jìn)血管生成等多重參與腫瘤微環(huán)境的因素實現(xiàn)免疫治療[16]。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

T細(xì)胞活化時，相應(yīng)共抑制信號通路的免疫檢查點(diǎn)，包括PD‐1/程序性死亡分子配體‐1（programmed death‐ligand 1, PD‐L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA‐4）的表達(dá)會增加，而ICIs通過阻斷上述檢查點(diǎn)恢復(fù)或增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫[17]。

3.1 PD‐（L）1抑制劑 PD‐1是表達(dá)在T細(xì)胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，其主要配體為PD‐L1。腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD‐L1，與PD‐1結(jié)合，導(dǎo)致PD‐1胞質(zhì)域的酪氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸酶SHP‐2的募集，使得T細(xì)胞受體（T cell receptor, TCR）信號分子去磷酸化，減弱了TCR下游的信號激活，降低了T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子生成[18]。PD‐（L）1抑制劑正是通過阻斷PD‐1/L1的結(jié)合，恢復(fù)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷功能。PD‐（L）1抑制劑見表1。

表1 NSCLC治療領(lǐng)域已上市或公布III期研究結(jié)果的 PD-（L）1抑制劑產(chǎn)品列表Tab 1 List of PD-(L) 1 agent approved on the market or released results of phase III clinical trials

3.2 CTLA‐4抑制劑 CTLA‐4是由CTLA‐4基因編碼的一種跨膜蛋白，表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞，與配體CD80（B7‐1）和CD86（B7‐2）結(jié)合。CTLA‐4可通過競爭性抑制CD28與B7配體結(jié)合或?qū)⒘姿崦改技紺TLA‐4的胞質(zhì)域，降低TCR和CD28信號傳導(dǎo)，抑制T細(xì)胞活化。其次，CTLA‐4可通過細(xì)胞因子下調(diào)APC上CD80/CD86的表達(dá)，或通過胞吞作用，使CD80/CD86移出APC，從而減少CD28與B7配體的結(jié)合。再次，CTLA‐4還能通過結(jié)合樹突狀細(xì)胞表達(dá)的CD80/CD86并誘導(dǎo)色氨酸降解酶吲哚胺2,3‐雙加氧酶（indoleamine 2, 3‐dioxygenase, IDO）的表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞應(yīng)答[18]。目前國內(nèi)尚無CTLA‐4抗體獲批上市，國外已批準(zhǔn)CTLA‐4抗體有伊匹單抗（Ipilimumab，商品名“Yervoy”）用于治療晚期NSCLC等。

4 NSCLC的免疫治療

4.1 驅(qū)動基因突變陰性NSCLC

4.1.1 晚期NSCLC一線免疫治療 見表2。

表2 晚期NSCLC一線免疫治療★Tab 2 First-line immunotherapy for advanced NSCLC★

主要證據(jù)來源：①免疫聯(lián)合化療：不論P(yáng)D‐L1表達(dá)：非鱗癌：帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類（KEYNOTE‐021G, KEYNOTE‐189），F(xiàn)DA與NMPA批準(zhǔn)；阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇/卡鉑（IMpower130），F(xiàn)DA批準(zhǔn)；卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑（CameL），NMPA批準(zhǔn)；信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類（ORIENT‐11），N M PA批準(zhǔn)；替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類（RATIONALE 304）；舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑（GEMSTONE‐302）；鱗癌：帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑（KEYNOTE‐407），F(xiàn)DA與NMPA批準(zhǔn)；替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑（RATIONALE 307），NMPA批準(zhǔn)；信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/鉑類（ORIENT‐12）；舒格利單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑（GEMSTONE‐302）；②單藥：帕博利珠單抗（KEYNOTE‐024，KEYNOTE‐042），PD‐L1≥1%，F(xiàn)DA和NMPA批準(zhǔn)；阿替利珠單抗（IMpower110），TC3/IC3人群，F(xiàn)DA批準(zhǔn)；③免疫聯(lián)合化療和抗血管：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑（IMpower150），F(xiàn)DA批準(zhǔn)；④雙免疫聯(lián)合治療：納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗（CheckMate 227），PD‐L1≥1%，F(xiàn)DA批準(zhǔn)；⑤雙免疫聯(lián)合化療：納武利尤單抗+伊匹單抗+2個周期含鉑化療（CheckMate 9LA），F(xiàn)DA批準(zhǔn)（表3）。

表3 ICIs一線治療晚期NSCLC III期臨床研究結(jié)果匯總Tab 3 Summary of results from phase III clinical trials of ICIs as first-line therapy for advanced NSCLC

4.1.2 晚期NSCLC二線免疫治療 見表4。

表4 晚期NSCLC二線免疫治療Tab 4 Second-line immunotherapy for advanced NSCLC

主要證據(jù)來源：①納武利尤單抗單藥（CheckMate 017,CheckMate 057, CheckMate 078），不論P(yáng)D‐L1表達(dá)，F(xiàn)DA與NMPA批準(zhǔn)；②帕博利珠單抗單藥（KEYNOTE‐010），PD‐L1≥1%，F(xiàn)DA批準(zhǔn)；③阿替利珠單抗單藥（OAK），不論P(yáng)D‐L1表達(dá)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)（表5）。

表5 ICIs二線治療晚期NSCLC臨床研究結(jié)果匯總Tab 5 Summary of results from phase III clinical trials of ICIs as second-line therapy for advanced NSCLC

4.1.3 III期不可切除的NSCLC免疫治療 見表6。

表6 III期不可切除的NSCLC免疫治療Tab 6 Immunotherapy for stage III non-resectable NSCLC

主要證據(jù)來源：度伐利尤單抗用于不可切除III期NSCLC同步放化療后的鞏固治療（PACIFIC），F(xiàn)DA和NMPA批準(zhǔn)。

PACIFIC研究在接受含鉑同步放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的III期不可切除的NSCLC患者中評估了度伐利尤單抗鞏固治療對比安慰劑的療效。結(jié)果顯示，度伐利尤單抗對比安慰劑治療顯著延長OS（47.5個月vs29.1個月，HR=0.71）和生存率（4年：49.6%vs36.3%）[54,55]。目前FDA和NMPA批準(zhǔn)度伐利尤單抗用于不可切除III期NSCLC同步放化療后的鞏固治療。

4.2 驅(qū)動基因突變陽性NSCLC 對于驅(qū)動基因陽性的NSCLC進(jìn)行免疫治療目前尚缺乏充分證據(jù)。IMpower150是第一個在亞組中顯示ICIs對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）陽性患者有臨床獲益的研究。針對EGFR陽性亞組的進(jìn)一步分析顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療組較貝伐珠單抗聯(lián)合化療組具有PFS獲益（10.2個月vs7.1個月，HR=0.56），且OS獲益在EGFR敏感突變NSCLC患者中更明顯（29.4個月vs18.1個月，HR=0.60）[56]。CT18 II期臨床研究中探索了特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于EGFR‐TKI治療失敗的EGFR突變陽性T790M陰性晚期NSCLC患者的療效和安全性，客觀緩解率（objective response rate, ORR）達(dá)50.0%，mPFS達(dá)7.0個月[57]。針對EGFR陽性晚期NSCLC，國內(nèi)外免疫聯(lián)合抗血管生成或化療的多項研究（KEYNOTE‐789、Checkmate‐722、ORIENT‐31和TREASURE）正在進(jìn)行中，有望探索出新的治療方案。

4.3 早期NSCLC的新輔助/輔助免疫治療 免疫治療也在早期NSCLC患者中進(jìn)行著積極的探索。目前多項I期/II期研究的結(jié)果顯示了良好的免疫應(yīng)答和臨床獲益，盡管這些研究的入組人群、治療方案、治療周期等存在差異[58]。CheckMate 159、LCMC3、PRINCEPS、TOP1501、IoNESCO及ChicTR‐OIC‐17013726等免疫單藥新輔助研究入組I期‐IIIb期NSCLC患者，治療1個‐3個周期，病理學(xué)顯著緩解率（major pathologic response, MPR）為14%‐45%[59‐62]。免疫聯(lián)合化療（NADIM、NCT02716038、SAKK 16/14）新輔助研究入組Ib期‐IIIa期的患者，治療2個‐4個周期，其中，NADIM的MPR達(dá)到85.36%，病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response, pCR）達(dá)到71.4%，其余兩項研究的MPR在60%左右[63‐65]。雙免（NEOSTAR）新輔助納入I期‐IIIa期的患者，治療3個周期，MPR率為24%[66]。免疫新輔助治療后手術(shù)延遲率低，總體平均手術(shù)切除率為88.70%，未增加手術(shù)難度及圍術(shù)期風(fēng)險，手術(shù)并發(fā)癥的平均發(fā)生率為20.6%，多數(shù)預(yù)后良好[58]。KEYNOTE‐671、CheckMate 816、IMpower030、Checkmate 77T、AEGEAN等多項III期研究也在進(jìn)行中。

5 生物標(biāo)志物

5.1 PD‐L1表達(dá) 目前認(rèn)為腫瘤組織PD‐L1表達(dá)是PD‐（L）1抑制劑治療前選擇優(yōu)勢人群標(biāo)準(zhǔn)的生物標(biāo)志物。KEYNOTE‐024研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗在PD‐L1腫瘤比例評分（tumor proportion score, TPS）≥50%的驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC人群中，一線治療效果優(yōu)于化療[33]。KEYNOTE‐042研究顯示帕博利珠單抗能顯著改善PD‐L1 TPS≥1% NSCLC患者的mOS[67]。IMpower110和Empower‐Lung 1研究也顯示了類似的結(jié)果，這四項臨床研究均證實了PD‐L1表達(dá)水平與免疫治療療效的相關(guān)性。CheckMate 057研究對比了納武利尤單抗單藥與多西他賽二線治療NSCLC的療效，無論P(yáng)D‐L1的表達(dá)水平，免疫治療相較于化療均能獲益，但在PD‐L1低表達(dá)或不可檢測的患者中，未觀察到相似的OS獲益[53]。因此PD‐L1是晚期NSCLC的免疫治療療效預(yù)測的生物標(biāo)志物之一，NCCN及CSCO指南推薦PD‐L1檢測結(jié)果可以作為伴隨診斷指導(dǎo)晚期NSCLC患者一線接受免疫治療。

5.2 腫瘤基因突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）/血液TMB（blood TMB, bTMB） CheckMate 026[68]探索性分析提示高TMB患者可從免疫治療中獲益。KEYNOTE系列研究的探索性分析顯示，無論TMB高低，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療使NSCLC患者生存獲益[27]。KEYNOTE‐158研究評估泛實體瘤患者中TMB高（TMB‐high, TMB‐H）與帕博利珠單抗療效的關(guān)系，TMB‐H患者ORR達(dá)29%，非TMB‐H僅6%[69]。2020年FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥治療TMB‐H且既往治療后疾病進(jìn)展的無法切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，同時也批準(zhǔn)FoundationOne CDx作為治療的伴隨診斷。如組織標(biāo)本不足，利用ctDNA檢測bTMB潛在可行[70,71]。

5.3 錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficient, dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定‐高（microsatellite instability‐high, MSI‐H）及其他基因變異 帕博利珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療MSI‐H/dMMR的所有實體瘤患者[72]。CheckMate 142研究[73]顯示納武利尤單抗單藥聯(lián)或不聯(lián)合伊匹單抗治療MSI‐H的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有一定療效。dMMR/MSI‐H在肺癌中的發(fā)生率很低[74]，故其對肺癌免疫治療療效的預(yù)測價值還需進(jìn)一步驗證。其他一些生物標(biāo)志物，如KRAS、STK11、KEAP1等基因以及DNA應(yīng)答通路（DNA damage response, DDR）基因變異[75]對免疫治療療效的預(yù)測價值目前仍在探索之中，不作為常規(guī)推薦。

5.4 晚期NSCLC的治療路徑圖 見圖1。

圖1 晚期NSCLC的治療路徑圖Fig 1 Treatment pathway for advanced NSCLC

6 免疫治療的評估

目前，對于腫瘤治療療效的評價，通常采用實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, RECIST v1.1），主要依據(jù)影像學(xué)上腫瘤大小的變化作為判定標(biāo)準(zhǔn)，但免疫治療后獨(dú)特的反應(yīng)模式可能會低估免疫治療對患者的獲益[76]。

2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會首次提出實體腫瘤免疫相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)（immune‐related response evaluation criteria in solid tumors, irRECIST），該標(biāo)準(zhǔn)延用了RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)的單徑測量法，同時可測量新病灶計入總腫瘤負(fù)荷，其準(zhǔn)確性和有效性仍有待驗證。2017年初，RECIST工作組正式提出實體腫瘤免疫療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Modified RECIST 1.1 for immune‐based therapeutics, iRECIST）[77]，iRECIST引入了亟待證實的疾病進(jìn)展（immune unconfirmed progressive disease, iUPD）和已證實的疾病進(jìn)展（immune confirmed progressive disease, iCPD）的概念，將之前RECIST v1.1評定的PD暫視為iUPD，依據(jù)患者的腫瘤類型、疾病分期和臨床情況綜合判斷是否繼續(xù)治療，在4周‐8周再次評估以確認(rèn)iCPD。在此評價模式下，iUPD之后可出現(xiàn)免疫疾病穩(wěn)定（immune stable disease, iSD）、免疫部分緩解（immune partial response, iPR）或免疫完全緩解（immune complete response, iCR），只要iCPD未證實，就需循環(huán)持續(xù)評價并記錄未證實的原因。iRECIST標(biāo)準(zhǔn)提出了循環(huán)反復(fù)評價的模式，一定程度上可反映免疫治療非典型緩解類型（如假性進(jìn)展和延遲反應(yīng)）。

7 免疫治療超進(jìn)展（hyperprogressive disease, HPD）

HPD是相對于通常的疾病進(jìn)展而言，定義為腫瘤反常的加速生長，包括：①在ICIs治療后第一次評價時出現(xiàn)進(jìn)展，或至治療失敗時間（time to treatment failure, TTF）<2個月；②腫瘤體積增加>50%；③腫瘤增長速度（tumor growth rate, TGR）增加>2倍。HPD的發(fā)生率約為10%，可發(fā)生于ICIs治療過程中任何階段，關(guān)于HPD的機(jī)制尚不明確。目前尚未發(fā)現(xiàn)HPD與腫瘤負(fù)荷、腫瘤類型、治療線數(shù)、PD‐L1表達(dá)水平之間存在相關(guān)性，有研究[78,79]表明老年患者HPD發(fā)生率更高。發(fā)生HPD的患者總體預(yù)后較差，OS僅為3個月‐4個月；一旦出現(xiàn)HPD的癥狀，需盡早由免疫治療轉(zhuǎn)為其他抗腫瘤方案。

8 免疫治療的AE

以ICIs為代表的免疫治療改變了腫瘤治療的格局，但免疫治療在帶來生存獲益的同時也會伴有AE的發(fā)生，尤其是免疫相關(guān)性AE（immune‐related AEs, irAEs）[80,81]。一項針對不同腫瘤組織類型及采用不同ICIs治療后irAEs表現(xiàn)與發(fā)生率差異的系統(tǒng)評價顯示，最常見的irAEs多累及內(nèi)分泌器官（如甲減、甲亢、垂體和腎上腺功能障礙）、胃腸道（如腹瀉、結(jié)腸炎、惡心）、肺臟（如肺炎）、皮膚（如皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)）和骨骼肌肉系統(tǒng)（如關(guān)節(jié)痛、肌痛）。對ICIs治療黑色素瘤與NSCLC irAEs的比較分析顯示，結(jié)腸炎、腹瀉、瘙癢、皮疹等胃腸道與皮膚irAEs的發(fā)生率在黑色素瘤中較高，而肺炎等肺部irAEs的發(fā)生率在NSCLC中較高，這可能與NSCLC患者合并慢性阻塞性氣道疾病或接受過肺部放療等既往治療有關(guān)[82]。雖然irAEs的總體發(fā)生率較低，但有些可致嚴(yán)重后果[83]，需高度重視和積極防治。

8.1 irAEs的發(fā)生機(jī)制 irAEs的發(fā)生可能與ICIs改變了機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)。CTLA‐4通路在T細(xì)胞反應(yīng)的啟動階段起抑制作用，激活淋巴結(jié)內(nèi)T細(xì)胞，同時影響Treg等細(xì)胞的功能，故CTLA‐4抗體引起的irAEs較廣泛、發(fā)生率較高，特異性較小，毒性較強(qiáng)。PD‐（L）1抑制劑在T細(xì)胞效應(yīng)階段發(fā)揮作用，主要激活外周組織中的T細(xì)胞，因此引起的irAEs較CTLA‐4抑制劑發(fā)生率低，且特異性較強(qiáng)。腫瘤免疫治療可增強(qiáng)機(jī)體自身免疫系統(tǒng)的活性，所以ICIs除作用于腫瘤細(xì)胞之外，也會潛在地對健康組織產(chǎn)生毒性作用，從而引起其他系統(tǒng)的irAEs[84]。同時使用CTLA‐4和PD‐（L）1抑制劑，毒性會顯著增加。

8.2 irA Es的處理原則 2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）聯(lián)合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）共同發(fā)布了《免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理指南》以指導(dǎo)臨床實踐[85]，2019年CSCO發(fā)布了《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[86]，2021年NCCN再次更新了免疫相關(guān)毒性管理指南（2021. V1）[87]。NCCN和CSCO irAE毒性管理指南存在部分不一致，本共識主要參考CSCO毒性指南。

irAEs的基本處理原則包括：預(yù)防、檢查、評估、治療和監(jiān)測。

8.2.1 預(yù)防 在治療前、中及后對患者及其家屬做好治療相關(guān)AE的教育。臨床醫(yī)師必須熟悉irAEs的特點(diǎn)和危險因素，早期識別并及時處理以減少irAEs的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度[88]。

8.2.2 檢查 在治療開始前進(jìn)行基線檢查對判斷irAEs的發(fā)生尤為重要。當(dāng)患者用藥后出現(xiàn)新的癥狀或原有癥狀加重，應(yīng)完善體格檢查、實驗室檢查和影像學(xué)檢查等，必要時增加其他相關(guān)檢查。

8.2.3 評估 當(dāng)患者用藥后出現(xiàn)新癥狀或原有癥狀加重，可能為疾病進(jìn)展、偶然事件或出現(xiàn)irAEs。需留意患者在使用ICIs前合并的基礎(chǔ)疾病，關(guān)注患者已有癥狀，與基線值對比，判斷是否為irAEs并評估其嚴(yán)重程度。

8.2.4 治療 irAEs的總體處理原則和irAEs級別有關(guān)，1級‐4級irAE處理原則總體分為以下幾種情況：①1級irAE毒性反應(yīng)：一般均可在密切監(jiān)測下繼續(xù)治療，但是神經(jīng)系統(tǒng)及一些血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)除外；②2級irAE毒性反應(yīng)：出現(xiàn)大部分2級毒性反應(yīng)時，應(yīng)當(dāng)停止治療，直到癥狀和/或?qū)嶒炇抑笜?biāo)恢復(fù)到1級毒性反應(yīng)或更低水平，可適當(dāng)給予糖皮質(zhì)激素（初始劑量為潑尼松0.5 mg/kg/d‐1 mg/kg/d或等劑量的其他激素）；③3級irAE毒性反應(yīng)：應(yīng)當(dāng)停止治療，并且立即使用高劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松1 mg/kg/d‐2 mg/kg/d，或甲基潑尼松龍1 mg/kg/d‐2 mg/kg/d），糖皮質(zhì)激素減量應(yīng)持續(xù)4周‐6周以上。對于某些毒性反應(yīng)如果使用高劑量糖皮質(zhì)激素48 h‐72 h后癥狀未改善，可選擇英夫利昔單抗或其他免疫抑制劑。當(dāng)癥狀和/或?qū)嶒炇抑笜?biāo)恢復(fù)到一級毒性反應(yīng)或更低水平，可以恢復(fù)治療，但應(yīng)慎重，尤其是對于治療早期就出現(xiàn)不良事件的患者；④4級irAE毒性反應(yīng)：一般意味著永久停止治療，已用激素替代療法控制的內(nèi)分泌不良事件除外。

irAEs發(fā)生的時間和累及器官有關(guān)，一般在給藥后幾周至幾月內(nèi)發(fā)生，但需注意的是irAE可發(fā)生于接受ICIs治療的任何時間，甚至是延遲到ICIs治療結(jié)束后。

8.2.5 監(jiān)測 推薦治療結(jié)束后，定期監(jiān)測，并與基線值進(jìn)行對比，若懷疑發(fā)生irAEs，及時按處理原則進(jìn)行處理。同時，注意激素相關(guān)AE的管理，如預(yù)防機(jī)會性感染、補(bǔ)鈣以及護(hù)胃等處理。

8.2.6 irAEs恢復(fù)后再次使用免疫治療的原則 影響患者再次使用ICIs的關(guān)鍵因素取決于末次irAEs的程度、患者一般狀況及是否存在其他治療模式。若二級irAEs的癥狀和/或?qū)嶒炇抑笜?biāo)降至一級或以下，可考慮再次使用ICIs，但需謹(jǐn)慎使用，特別對于出現(xiàn)早發(fā)irAEs的患者，不建議減少劑量。嚴(yán)重irAEs緩解后，患者再次接受ICIs治療，irAEs可能再次出現(xiàn)，此時，應(yīng)永久停用此類ICIs。

8.3 irAEs 的分級和主要處理原則[86‐90]見表7 。

表7 irAEs的分級和主要處理原則Tab 7 irAEs classifications and main principles of management

表7 irAEs的分級和主要處理原則（續(xù)表）Tab 7 irAEs classifications and main principles of management (continued)

9 免疫治療在特殊人群中的應(yīng)用

9.1 高齡和體弱患者 對高齡晚期NSCLC患者而言，ICIs治療的療效和總?cè)巳侯愃?，且安全可耐受?！?0歲患者接受納武利尤單抗治療后，OS獲益與總?cè)巳簾o差異（mOS：10.4個月 vs 9.1個月；2年OS：25% vs 26%），3級‐5級嚴(yán)重AE（6% vs 6%）和治療相關(guān)AE（treatment‐related adverse event,TRAE）的發(fā)生率（38% vs 37%）與總?cè)巳簾o統(tǒng)計學(xué)差異[91]。另一項KEYNOTE‐010/024/042研究[92]的匯總分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥相對于化療在PD‐L1表達(dá)陽性老年（≥75歲）患者中具有與總?cè)巳侯愃频呐R床獲益，且TRAE較化療少（任何級別：68.5% vs 94.3%；3級及以上：24.2% vs 61.0%）。

對于不同體力活動狀態(tài)評分（performance status,PS）患者的治療，PS 0分‐1分的患者可以耐受放化療；2分可考慮接受靶向治療或者ICIs治療；3分‐4分則需要慎重

接受治療。盡管PS 2分患者較PS 0分‐1分患者生存預(yù)后更差[91,93]，但仍能從ICIs治療中獲益，且安全可耐受。一項多中心單臂II期PePS2研究[94]顯示，PS 2分的NSCLC患者接受一線帕博利珠單抗治療后持續(xù)臨床獲益率（durable clinical benefit, DCB）達(dá)38%，接受二線及以上帕博利珠單抗治療的DCB為36%。PD‐L1表達(dá)越高，臨床獲益越明顯，DCB在PD‐L1<1%、1‐49%和≥50%的患者中分別為22%、47%和53%，mPFS分別為3.7個月、8.3個月和12.6個月，mOS分別為8.1個月、12.6個月和14.6個月。安全性方面，28%的PS 2分患者治療后出現(xiàn)AE，18%出現(xiàn)延遲給藥，10%暫停治療，無5級TRAE，無超進(jìn)展早期死亡病例。

綜上所述，單純高齡并不影響ICIs的療效和安全性，PS 2分也并不是ICIs治療的禁忌證。盡管PS 2分患者的總體生存仍不理想，但仍可從ICIs治療中獲益。

9.2 腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移患者 根據(jù)KEYNOTE‐001/010/024/042研究匯總分析顯示，對于PD‐L1 TPS ≥50%伴腦轉(zhuǎn)移的患者，帕博利珠單抗單藥較化療仍有OS獲益（mOS：19.7個月 vs 9.7個月，HR=0.78）[95]。根據(jù)KEYNOTE‐021/189/407研究中基線伴穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者結(jié)局的匯總分析顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療OS獲益明顯（mOS：18.8個月 vs 7.6個月，HR=0.48）[96]。評估帕博利珠單抗一線治療伴腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤或NSCLC患者的II期研究的中期分析顯示，伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者緩解率33%，mOS達(dá)7.7個月[97,98]。

KEYNOTE‐189研究中對比了帕博利珠單抗聯(lián)合化療或化療對伴肝轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC的療效，結(jié)果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案治療后mPFS（6.1個月 vs 3.4個月，HR=0.52）和mOS均能獲益（12.6個月 vs 6.6個月，HR=0.62）。IMpower150研究中對肝轉(zhuǎn)移亞組的分析顯示，ABCP相較于BCP方案的mPFS（8.2個月 vs 5.4個月，HR=0.41）和mOS（13.3個月 vs 9.4個月，HR=0.52）有顯著改善[99]。

9.3 自身免疫性疾?。╝utoimmune disease, AID） 多數(shù)NSCLC合并AID的患者被排除在免疫治療的臨床研究以外，因此，ICIs治療這類患者的安全性尚未完全清楚。AID可根據(jù)疾病控制的情況分為三類：①目前處于活動期；②目前處于治療期且病情得到控制；③目前未治療但病情已得到控制。一項匯總了56例NSCLC合并AID的患者接受PD‐1抑制劑治療的研究[100]顯示，有近1/4的患者至少出現(xiàn)了一次AID的復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)一般都是低級別的，且控制較好，不需要增加或升級免疫抑制藥物；ICIs應(yīng)用于第一類患者AID發(fā)作的風(fēng)險較高，雖然發(fā)作仍可控制，但對這類患者使用ICIs治療時應(yīng)謹(jǐn)慎。在另一項回顧性研究[101]中，接受ICIs治療的112例NSCLC合并AID患者中71%出現(xiàn)AID的爆發(fā)和/或irAE，但多數(shù)病情可控，這部分患者的PFS較無AID爆發(fā)或發(fā)生irAEs的患者更短。一項系統(tǒng)性回顧研究顯示，75%接受ICIs治療的合并AID的NSCLC患者會發(fā)生AID加重和/或irAEs，但多數(shù)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后可控且無需中斷免疫治療[102]?？傊瑢τ诤喜ID的NSCLC患者應(yīng)用ICIs需要多學(xué)科討論、權(quán)衡利弊，如果病情已經(jīng)控制得當(dāng)，接受ICIs的治療可能是安全的，但需密切監(jiān)測，對于病情尚未控制的人群，使用ICIs大概率會加重病情。

9.4 長期使用激素者 已有研究[103]表明基線使用大劑量皮質(zhì)類固醇（≥10 mg潑尼松）與免疫治療的不良療效相關(guān)。有研究分析了640例接受單藥PD‐（L）1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，其中90例患者（14%）在接受PD‐（L）1治療前就已開始使用皮質(zhì)類固醇（≥10 mg潑尼松），分析顯示這14%接受皮質(zhì)類固醇（≥10 mg潑尼松）治療的患者的OS和PFS明顯變差。目前，尚不清楚這些患者療效變差是否與使用皮質(zhì)類固醇的免疫抑制作用直接相關(guān)，但建議在開始免疫治療時謹(jǐn)慎使用皮質(zhì)類固醇，除非需要進(jìn)行激素治療（如腦轉(zhuǎn)移）。

9.5 肝炎病毒感染患者 合并肝炎病毒感染的肺癌患者接受ICIs治療的數(shù)據(jù)較少。一項回顧性研究[104]結(jié)果顯示，慢性乙肝（n=16）或慢性丙肝（n=5）的患者ICIs治療后整體ORR為35%，mPFS為4.5個月?；颊吒喂δ苤笜?biāo)有輕度升高，未見3級及以上肝臟irAEs，也無患者需終止免疫治療或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療AE，病毒載量無明顯異常，也未見病毒再次激活。因此，慢性肝炎并非使用免疫治療的絕對禁忌證，但需前瞻性研究作進(jìn)一步的探索。

9.6 人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染患者 HIV病毒感染會嚴(yán)重?fù)p害機(jī)體免疫系統(tǒng)，因此各類腫瘤的發(fā)生率明顯提高。另一方面，PD‐（L）1抑制劑本身并不能直接殺死腫瘤細(xì)胞，而是通過激活人體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，因此PD‐（L）1抑制劑需要一個基本完整的免疫系統(tǒng)，才能發(fā)揮抗腫瘤的作用。有研究[105]分析了30例合并HIV病毒感染的腫瘤患者接受PD‐（L）1抑制劑治療，結(jié)果顯示，在安全性方面，22例患者出現(xiàn)了1級‐2級較輕微AE，6例患者出現(xiàn)了3級AE，而AE的表現(xiàn)形式與普通人群基本相同，包括乏力、甲減、惡心、皮疹、肺炎等；在療效方面，1例肺癌患者腫瘤完全消失，2例淋巴瘤患者腫瘤明顯緩解，2例卡波西肉瘤患者疾病穩(wěn)定，總體的抗腫瘤療效和普通人群無明顯差異。治療期間HIV病毒數(shù)量未出現(xiàn)明顯的反彈，病情未處于活動，但CD4+T細(xì)胞數(shù)量也未出現(xiàn)明顯的恢復(fù)。另一項系統(tǒng)評價[106]納入了73例接受免疫治療的HIV感染患者，發(fā)現(xiàn)3級以上AE發(fā)生率為8.6%，NSCLC患者ORR達(dá)30%，93%的患者持續(xù)保持低HIV病毒載量，CD4+T細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定。ICIs治療HIV感染的晚期惡性腫瘤患者療效及安全性的II期DURVAST臨床研究中，所有患者入組時均接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，結(jié)果表明，50%的患者出現(xiàn)藥物相關(guān)AE，但均為1級‐2級，ORR和DCR分別為25%和56%。CD4+和CD8+T細(xì)胞計數(shù)和血漿HIV病毒載量維持穩(wěn)定[107]。因此，對于病情基本控制的HIV感染患者來說，免疫治療仍然可能是有效的方案。

附錄：ICIs一線及二線治療晚期NSCLC III期臨床研究釋義

KEYNOTE‐021G研究在晚期非鱗狀NSCLC患者中評估了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對比培美曲塞/卡鉑的療效[108]。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合組ORR和OS獲益顯著（ORR：58% vs 33%；mOS：34.5個月 vs 21.1個月，HR=0.71；3年生存率：50% vs 37%）。III期研究KEYNOTE‐189對比了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類較安慰劑聯(lián)合培美曲塞/鉑類治療在晚期EGFR/ALK野生型非鱗NSCLC患者的療效和安全性。免疫聯(lián)合組展現(xiàn)出絕對的療效優(yōu)勢，mOS：22.0個月 vs 10.6個月（HR=0.60），3年OS率：31.3% vs 17.4%，mPFS：9.0個月 vs 4.9個月（HR=0.50）。兩種治療方案的AE相當(dāng)，≥3級TRAE發(fā)生率分別為52.1% vs 42.1%，均可控。值得一提的是，不論P(yáng)D‐L1表達(dá)狀態(tài)如何，免疫聯(lián)合組患者生存均明顯延長[19,20,109]。FDA及NMPA分別于2017年和2019年批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥用于晚期無驅(qū)動基因突變的非鱗NSCLC患者的一線治療。IMpower130研究在晚期非鱗狀NSCLC患者中評估了阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇/卡鉑對比白蛋白紫杉醇/卡鉑的療效，結(jié)果顯示免疫聯(lián)合化療組顯著延長mPFS（7.0個月 vs 5.5個月，HR=0.64）和mOS（18.6個月 vs 13.9個月，HR=0.79）[21]。2019年FDA批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇/卡鉑用于EGFR/ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療。CameL研究評估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對比單純化療一線治療晚期非鱗狀NSCLC的療效和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合卡瑞利珠單抗顯著延長mPFS（11.3個月 vs 8.3個月，HR=0.60）[22,23]。2020年NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑用于EGFR/ALK陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療。ORIENT‐11研究對比了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類對比單純化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期非鱗狀NSCLC的療效和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合信迪利單抗顯著延長mPFS（8.9個月 vs 5.0個月，HR=0.48）和mOS（未達(dá) vs 未達(dá)，HR=0.61）[24]。2021年NMPA批準(zhǔn)信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類一線治療非鱗狀NSCLC。RATIONALE 304研究結(jié)果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類較單純化療一線治療晚期非鱗狀NSCLC，顯著延長mPFS（9.7個月 vs 7.6個月，HR=0.645）[25]。GEMSTONE‐302研究結(jié)果顯示，舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對比單純化療一線治療IV期非鱗狀NSCLC，顯著延長mPFS（8.57個月 vs 5.16個月，HR=0.66）[26]。

KEYNOTE‐407研究評估了帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑對比化療一線治療晚期鱗癌NSCLC患者的療效和安全性。與單純化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組顯著改善OS（mOS：17.1個月 vs 11.6個月，HR=0.71；2年生存率：37.5% vs 30.6%），在PD‐L1<1%、1%‐49%和≥50%的人群中，死亡風(fēng)險分別降低21%、41%和21%，不同PD‐L1表達(dá)人群均有獲益[27‐29]。2018年美國FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑一線治療晚期鱗狀NSCLC。KEYNOTE‐407中國擴(kuò)展研究同樣證實了帕博利珠單抗聯(lián)合化療相對于單純化療改善了mOS（17.3個月 vs 12.6個月，HR=0.44）和mPFS （8.3個月 vs 4.2個月，HR=0.32）[30]。NMPA已于2019年批準(zhǔn)該方案一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC。RATIONALE 307研究[31]顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑一線治療晚期鱗狀NSCLC較單純化療顯著改善mPFS（7.6/7.6 個月 vs 5.5個月），HR分別為0.52和0.48。2021年NMPA批準(zhǔn)替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑一線治療晚期鱗狀NSCLC。ORIENT‐12研究[32]顯示，信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/鉑類較化療一線治療鱗狀NSCLC能顯著延長mPFS（5.5個月 vs 4.9個月，HR=0.54）。GEMSTONE‐302研究[26]顯示，舒格利單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑對比單純化療一線治療IV期鱗狀NSCLC，顯著延長mPFS（7.16個月 vs 4.70個月，HR=0.33）。

KEYNOTE‐024研究顯示帕博利珠單抗在PD‐L1≥50%的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC人群中，帕博利珠單抗治療較標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療的PFS（HR=0.50）與OS（HR=0.62）都得到了顯著改善，帕博利珠單抗組5年生存率達(dá)31.9%，明顯高于化療組（16.3%），且任何級別的TRAE（76.6% vs 90.0%）和≥3級的TRAE發(fā)生率少于化療組（31.2% vs 53.3%）[33,34]。2016年FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于PD‐L1≥50%的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC的一線治療。KEYNOTE‐042研究[67]進(jìn)一步探索了帕博利珠單抗單藥一線治療PD‐L1≥1%的NSCLC患者的效果，結(jié)果顯示帕博利珠單抗組的mOS均優(yōu)于單獨(dú)化療組，其中PD‐L1≥50%的人群的療效最為顯著。隨訪數(shù)據(jù)[35]顯示，PD‐L1≥1%的患者經(jīng)帕博利珠單抗單藥一線治療的3年OS率可達(dá)25%。KEYNOTE‐042中國人群數(shù)據(jù)同樣證實了一線帕博利珠單抗單藥較化療在各PD‐L1表達(dá)（≥50%; ≥20%; ≥1%）人群中均有mOS獲益（≥50%：24.5個月 vs 13.8個月，HR=0.63；≥1%：20.2個月 vs 13.5個月，HR=0.67），反應(yīng)持續(xù)時間（duration of response, DOR）超15個月，且安全性可控[36]。該研究將帕博利珠單抗治療的優(yōu)勢人群由PD‐L1≥50%擴(kuò)展至PD‐L1≥1%的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC人群，2019年FDA和NMPA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗單藥一線治療適應(yīng)證。IMpower110研究探索了阿替利珠單抗相比鉑類聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于經(jīng)PD‐L1篩選的驅(qū)動基因陰性IV期NSCLC初治患者的療效和安全性，結(jié)果顯示阿替利珠單抗較化療顯著改善TC3/IC3患者的mOS（20.2個月 vs 14.7個月，HR=0.76）[37,38]。2020年FDA批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于一線治療NSCLC，限用于TC3/IC3人群。CheckMate 026研究探索了納武利尤單抗對比含鉑化療一線治療PD‐L1≥5%的晚期NSCLC，結(jié)果顯示納武利尤單抗相比標(biāo)準(zhǔn)化療未能延長PFS和OS[39]。并非所有的免疫單藥作為驅(qū)動基因陰性的NSCLC一線治療均能使患者獲益，臨床實踐中還需要根據(jù)臨床研究的數(shù)據(jù)及國內(nèi)獲批適應(yīng)證的情況進(jìn)行合理選擇。

IMpower150研究是探索抗血管生成治療結(jié)合化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療的療效，對比阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）、阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP）與標(biāo)準(zhǔn)治療貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）用于未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的療效及安全性。結(jié)果顯示，ABCP組（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）對比BCP組（貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）OS獲益明顯（19.5個月 vs 14.7個月，HR=0.80），而ACP方案（阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇）未顯著優(yōu)于BCP方案[40,41]。2018年FDA批準(zhǔn)ABCP方案用于轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療。ABCP方案同時也增加了3級‐4級AE發(fā)生率，臨床應(yīng)用時需要充分評估獲益及潛在風(fēng)險。

CheckMate 227研究Ia部分結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的一線雙免治療較化療能顯著改善PD‐L1≥1%的晚期NSCLC患者OS（mOS：17.1個月 vs 14.9個月，HR=0.79），3年生存率達(dá)33%[42]。2020年FDA批準(zhǔn)了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的雙免疫組合方案治療驅(qū)動基因陰性的PD‐L1≥1%的晚期NSCLC。CheckMate 9LA研究[44]結(jié)果顯示，無論P(yáng)D‐L1表達(dá)水平，納武利尤單抗和伊匹單抗的雙免疫聯(lián)合加含鉑化療對比化療一線治療晚期NSCLC能顯著延長OS（15.6個月 vs 10.9個月，HR=0.66）和PFS（6.7個月 vs 5.0個月，HR=0.68）。2020年FDA批準(zhǔn)納武利尤單抗和伊匹單抗聯(lián)合2周期含鉑化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC。考慮到KEYNOTE 598研究在PD‐L1 TPS≥50%人群中顯示帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹單抗未優(yōu)于帕博利珠單抗單藥治療，在該人群中選擇PD‐1（L1）聯(lián)合CTLA‐4的雙免疫方案需要慎重[43]。

KEYNOTE‐001研究探索帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的療效與安全性。數(shù)據(jù)顯示PD‐L1表達(dá)與帕博利珠單抗療效相關(guān)，帕博利珠單抗治療安全性可控[110]。在此研究基礎(chǔ)上，KEYNOTE‐010研究納入PD‐L1≥1%且既往接受過至少一種化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，對比帕博利珠單抗與多西他賽的療效。結(jié)果顯示，無論是帕博利珠單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量2 mg/kg組還是高劑量10 mg/kg組的OS，均明顯優(yōu)于多西他賽組（10.4個月 vs 12.7個月 vs 8.5個月）。隨訪結(jié)果顯示，PD‐L1≥50%的患者接受帕博利珠單抗治療較化療 OS明顯延長（mOS：16.9個月 vs 8.2個月，HR=0.55；5年OS率：25.0% vs 8.2%）。PD‐L1≥1%的患者中，同樣也觀察到了帕博利珠單抗治療的OS獲益，5年OS率可達(dá)15.6%[45,46]?；谏鲜鲅芯?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗二線治療既往接受過至少一種化療的PD‐L1≥1%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。KEYNOTE‐033研究評估了帕博利珠單抗對比多西他賽二線治療中國晚期NSCLC患者的療效，在PD‐L1≥50%的人群中，OS未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性，在PD‐L1≥1%的人群中，帕博利珠單抗依然顯示了OS的獲益趨勢[111]。CheckMate 017、CheckMate 057和CheckMate 078三項III期研究顯示了納武利尤單抗單藥用于二線治療接受過含鉑化療方案的驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者的療效。在晚期鱗癌中，納武利尤單抗單藥較多西他賽顯著改善mOS（9.2個月 vs 6.0個月，HR=0.62）[51,52]。在晚期非鱗癌中，納武利尤單抗單藥較多西他賽也能改善mOS（12.2個月 vs 9.5個月，HR=0.70）[52,53]。在中國晚期鱗癌與非鱗癌患者中，納武利尤單抗仍然優(yōu)于多西他賽（mOS：11.9個月 vs 9.5個月，HR=0.75）[49,50]，且三項研究中≥3級的AE的發(fā)生率納武利尤單抗明顯低于化療組[49,112]。FDA及NMPA分別于2015和2018年批準(zhǔn)納武利尤單抗用于治療驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC的二線治療。POPLAR研究（II期）[113]和OAK研究（III期）[47,48]分別評估了PD‐L1抗體阿替利珠單抗二線治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者的療效和安全性。研究顯示，與多西他賽治療組相比，阿替利珠單抗可顯著提高患者的mOS（POPLAR：12.6個月 vs 9.7個月，HR=0.76；OAK：13.3個月 vs 9.8個月，HR=0.78）[48]。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿替利珠單抗單藥二線治療晚期NSCLC，無論P(yáng)D‐L1的表達(dá)水平。JAVELIN Lung 200研究中單藥Avelumab作為二線療法治療晚期PD‐L1陽性NSCLC較多西他賽并未獲得改善OS的陽性結(jié)果[114]。