楊宜恒，鄭振中

心力衰竭是一種常見的疾病，是各種類型心臟疾病的最終發(fā)展方向［1］。盡管在過去幾十年中，臨床對于心力衰竭的治療已經(jīng)取得了很大的突破，但對于控制心力衰竭患者的死亡率仍不太理想［2-3］。心力衰竭患者的不良預(yù)后部分是由于多種合并癥所致［4］，例如甲狀腺功能的改變［5-7］。據(jù)報(bào)道，在成年人中，亞臨床甲狀腺功能減退患病率為4%～20%［8-9］，盡管亞臨床甲狀腺功能減退與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但其與心力衰竭患者臨床結(jié)局之間的關(guān)系尚不確定，目前已經(jīng)有研究關(guān)注亞臨床甲狀腺功能減退對心力衰竭患者結(jié)局或預(yù)后的影響，但是仍然缺乏該方面的強(qiáng)有力證據(jù)。因此，本研究通過Meta分析定量評價(jià)亞臨床甲狀腺功能減退對心力衰竭患者死亡結(jié)局的影響，從而為臨床實(shí)踐提供證據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：隊(duì)列研究；（2）研究對象：心力衰竭患者；（3）暴露因素：亞臨床甲狀腺功能減退；（4）結(jié)局指標(biāo)：全因死亡。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不能提取資料的綜述、會議摘要等文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）未區(qū)分亞臨床甲狀腺功能減退與甲狀腺功能減退的文獻(xiàn)；（4）研究的結(jié)局指標(biāo)不同。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）等數(shù)據(jù)庫，搜集國內(nèi)外發(fā)表的亞臨床甲狀腺功能減退對心力衰竭患者預(yù)后影響的隊(duì)列研究，檢索時(shí)限均為建庫至2020年10月。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。此外，追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充、獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺功能低下、亞甲減、心衰、心力衰竭等；英文檢索詞包括：heart failure、cardiac failure、myocardial failure、subclinical hypothyroidism、hypothyroidism、subclinical dysthyroidism、subclinical thyroid等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià) 由兩位評價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料以及評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。如遇分歧則討論或交由第三方協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究地區(qū)；（2）研究對象的基線特征：例數(shù)、亞臨床甲狀腺功能減退的定義、女性所占百分比、年齡等；（3）隨訪時(shí)間、校正混雜因素。采用紐卡斯?fàn)?渥太華（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［10］評價(jià)量表從研究對象的選擇、可比性和結(jié)局事件的評估等方面對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，評分范圍為0～9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）為效應(yīng)量。納入研究的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。P≥0.10為無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，P＜0.10為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；I2＜25%為低度異質(zhì)性，25%≤I2＜50%為中度異質(zhì)性，I2≥50%為高度異質(zhì)性。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或低度異質(zhì)性時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性或中高度異質(zhì)性時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；并通過亞組分析和敏感性分析判斷可能的異質(zhì)性來源。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 098篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入8個(gè)隊(duì)列研究［11-18］，共9 413例患者（亞臨床甲狀腺功能減退602例，甲狀腺功能正常8 811例）。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature searching and screening

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價(jià) 納入研究的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。

表2 納入研究的紐卡斯?fàn)?渥太華評價(jià)量表評分結(jié)果（分）Table 2 The Newcastle-Ottawa evaluation scale score results of the included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡 共8項(xiàng)研究［11-18］報(bào)道了亞臨床甲狀腺功能減退對心力衰竭患者全因死亡的影響。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.014，I2=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退是心力衰竭患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素〔HR=1.44，95%CI（1.16，1.78），P＜0.05〕，見圖2。

圖2 亞臨床甲狀腺功能減退對心力衰竭患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的森林圖Figure 2 Forest plot of the effect of subclinical hypothyroidism on the risk of all-cause mortality in patients with heart failure

2.3.2 亞組分析 根據(jù)研究地區(qū)、樣本量、年齡、隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，不同亞組結(jié)果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退均是心力衰竭患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素（P＜0.05）。但在≤65歲和隨訪時(shí)間＜2年的心力衰竭患者中亞臨床甲狀腺功能減退與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更強(qiáng)（HR值分別為1.76和2.01），見表3。

表3 亞組分析亞臨床甲狀腺功能減退與心力衰竭患者全因死亡之間的關(guān)系Table 3 Subgroup analysis of the association between subclinical hypothyroidism and all-cause mortality in heart failure patients

2.3.3 敏感性分析 敏感性分析顯示剔除WANG等［17］研究后，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.478），提示該研究是異質(zhì)性主要來源。無研究對Meta分析的整體結(jié)果有明顯影響，見圖3，說明Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定。

圖3 敏感性分析Figure 3 Sensitivity analysis

3 討論

本研究結(jié)果提示，相對于甲狀腺功能正常的心力衰竭患者，伴有亞臨床甲狀腺功能減退的心力衰竭患者有更高的全因死亡率，說明亞臨床甲狀腺功能減退可增加心力衰竭患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究最終納入8個(gè)研究，均為隊(duì)列研究，總樣本為9 413例，累計(jì)發(fā)生亞臨床甲狀腺功能減退602例。納入研究控制了部分混雜因素，如年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)等，減少了混雜因素對結(jié)果的影響。本研究采用NOS評價(jià)量表評價(jià)納入研究的質(zhì)量，8項(xiàng)研究均在7分以上，說明納入研究的質(zhì)量較好。敏感性分析顯示，無研究對本Meta分析的整體結(jié)果有明顯影響，說明Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定。不同亞組分析結(jié)果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退均是心力衰竭患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素。發(fā)表于2019年的Meta分析研究了亞臨床甲狀腺功能紊亂與心力衰竭患者臨床預(yù)后之間的關(guān)系［19］，本研究結(jié)果與其一致，但本研究與既往Meta分析相比有一些優(yōu)勢。本研究納入了既往Meta分析中未包含的2項(xiàng)新研究［14，18］，并排除了既往Meta分析中未具體定義亞臨床甲狀腺功能減退的5項(xiàng)研究［20-24］。由于各研究對亞臨床甲狀腺功能減退的定義不一致，因此合并研究結(jié)果需謹(jǐn)慎看待。

亞臨床甲狀腺功能減退對心力衰竭患者預(yù)后的影響機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面。（1）多項(xiàng)研究報(bào)道，亞臨床甲狀腺功能減退與左心室舒張末期功能障礙有關(guān)［25-26］。舒張功能受損常見于多種心臟疾病，通常先于收縮功能障礙并且最終可導(dǎo)致收縮功能障礙，30%～40%的心力衰竭由舒張功能受損所繼發(fā)［27］。亞臨床甲狀腺功能減退可能會通過降低心肌肌漿網(wǎng)鈣-三磷酸腺苷酶活性直接損傷舒張功能，從而導(dǎo)致心室舒張功能受損［28］。左心室舒張末期功能障礙可導(dǎo)致左心室舒張末期壓力升高，而較高的左心室舒張末期壓力又與運(yùn)動能力受損有關(guān)，因此這對心力衰竭的預(yù)后有一定的影響［29］。（2）既往研究報(bào)道了甲狀腺功能減退與肺動脈高壓之間的關(guān)系［30］，采用甲狀腺激素治療可引起肺動脈高壓的改變［31］，而肺動脈高壓又與心力衰竭患者死亡有關(guān)。（3）亞臨床甲狀腺功能減退可能與貧血有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能減退會引起鐵缺乏，從而引起小細(xì)胞低色素性貧血，而貧血又可導(dǎo)致運(yùn)動能力下降，從而影響心力衰竭患者的預(yù)后［32-33］。

本研究存在以下局限性：（1）可能漏掉了相關(guān)的研究論文，導(dǎo)致了選擇偏倚。（2）結(jié)局指標(biāo)較單一。（3）未對心力衰竭患者藥物的使用信息進(jìn)行研究，藥物的使用可能會對結(jié)果有一定影響。（4）各研究對亞臨床甲狀腺功能減退的定義不一致。

綜上所述，亞臨床甲狀腺功能減退在心力衰竭患者中較常見，不容忽視。亞臨床甲狀腺功能減退是心力衰竭患者全因死亡的預(yù)測因素，可以幫助判斷心力衰竭患者的預(yù)后，但仍需更多的大樣本量臨床研究予以證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：楊宜恒進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料收集、整理，撰寫論文，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；鄭振中進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。