石家沖，鄭欣，蘭江，周波

心臟瓣膜病是一種臨床常見的心臟疾病，近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢，但其發(fā)病機制較為隱匿，易發(fā)展為慢性甚至重癥心臟瓣膜病及急性心力衰竭［1］。目前，國內外治療心臟瓣膜病的主要藥物是多巴胺，但多巴胺具有心肌正性應力作用，能增加心肌收縮力及心搏量，進而增加心排血量、收縮壓及脈壓［2-3］。左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，其可以在不增加心肌耗氧量的情況下有效增強心肌收縮力，擴張外周血管和冠狀動脈，進而明顯改善患者的臨床癥狀，其成為目前治療急性失代償性心力衰竭的新藥物［4］。本研究旨在觀察左西孟旦聯(lián)合多巴胺治療重癥心臟瓣膜病患者的臨床療效及其對血漿內脂素及基質金屬蛋白酶（matrix metallo proteinase，MMP）的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月—2020年2 月潛江市中心醫(yī)院心內科收治的100例重癥心臟瓣膜病患者，均符合重癥心臟瓣膜病的診斷標準：心臟瓣膜厚度＞3 mm，心臟瓣膜葉部僵硬伴鈣化現(xiàn)象，瓣膜回聲增強［5］。采用隨機數字表法將患者分為對照組與觀察組，每組50例。兩組患者性別、年齡、病程及紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究通過潛江市中心醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者及家屬知情并自愿簽署藥物臨床試驗協(xié)議。

表1 兩組患者一般資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）年齡18～65歲；（2）NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級。排除標準：（1）合并肝臟、腎臟、肺臟疾病及嚴重的內分泌系統(tǒng)疾病者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）短期內參加其他臨床試驗者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）因精神或體質問題無法配合試驗者。

1.3 方法 所有患者臥床休息，并給予吸氧、利尿劑、血管擴張劑等基礎治療。對照組患者在基礎治療的同時給予多巴胺治療，即多巴胺注射液（桂林南藥股份有限公司生產，生產批號：20110628）100 mg+0.9%氯化鈉溶液40 ml靜脈泵注24 h，泵注速度為 3～5 μg?kg-1?min-1。觀察組患者在對照組治療基礎上給予左西孟旦治療，即左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司生產，生產批號：20110907）+5%葡萄糖溶液45 ml靜脈泵注，初始速度為12 μg?kg-1?min-1，持續(xù)泵注 10 min，之后以0.1 μg?kg-1?min-1泵注1 h，如果患者能耐受則以 0.2 μg?kg-1?min-1速度持續(xù)泵注 24 h。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組患者治療前及治療5 d后血流動力學指標，包括心率、平均動脈壓（MAP）、中心靜脈壓（CVP）、血管外肺水指數（EVLWI），檢測儀器為PULSION公司PICCO檢測儀。（2）比較兩組患者治療前及治療5 d后心功能指標，包括左心室射血分數（LVEF）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD），檢測儀器為飛利浦IE33型超聲檢測儀。（3）比較兩組患者治療前及治療5 d后血清炎性指標，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清白介素6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平，所用試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰?。（4）比較兩組患者治療前及治療5 d后血漿內脂素、MMP-9、MMP-2水平，其中內脂素采用酶聯(lián)免疫吸附試驗進行檢測，MMP-9、MMP-2采用明膠酶譜法進行檢測，所用試劑盒購自普利萊基因技術有限公司。（5）比較兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況，包括快速心律失常、皮疹、腹瀉、頭痛，以竇房結、心房、房室結、心室等任何部位出現(xiàn)≥100次心跳判定為快速心律失常。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理，年齡、病程、血流動力學指標、心功能指標、血清炎性指標及血漿內脂素、MMP-2、MMP-2水平為符合正態(tài)分布的計量資料，以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；性別、NYHA分級及不良反應發(fā)生情況屬于計數資料，以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血流動力學指標 兩組患者治療前心率、MAP、CVP、EVLWI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療5 d后心率、MAP、CVP、EVLWI低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療5 d后心率、MAP、CVP、EVLWI分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血流動力學指標比較（±s）Table 2 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血流動力學指標比較（±s）Table 2 Comparison of hemodynamic indexes between the two groups before and after treatment

注：MAP=平均動脈壓，CVP=中心靜脈壓，EVLWI=血管外肺水指數；與本組治療前比較，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數 心率（次/min） MAP（mm Hg） CVP（mm Hg） EVLWI（ml/kg）治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后對照組 50 98.8±2.2 88.2±4.1a 76±7 74±3a 11.3±3.1 7.4±1.7a 10.5±1.6 8.9±1.1a觀察組 50 98.8±2.3 80.1±5.2a 76±6 72±4a 11.3±2.7 6.3±1.6a 10.5±1.6 8.1±1.2a t值 0.022 8.634 0.054 2.561 0.034 3.273 0.032 3.344 P值 0.983 ＜0.001 0.957 0.012 0.973 0.001 0.975 0.001

2.2 心功能指標 兩組患者治療前LVEF、LVESD、LVEDD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療5 d后LVEF高于對照組，LVESD和LVEDD小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療5 d后LVEF分別高于本組治療前，LVESD和LVEDD分別小于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 比較兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 比較兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分數，LVESD=左心室收縮末期內徑，LVEDD=左心室舒張末期內徑；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 左心室射血分數（%） LVESD（mm） LVEDD（mm）治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后對照組 50 37.0±4.5 39.8±4.5a 41.3±4.2 38.2±6.2a 62.4±3.2 56.2±1.2a觀察組 50 37.0±5.3 52.4±4.2a 41.2±4.5 35.5±7.3a 62.4±5.5 54.5±1.2a t值 0.031 14.457 0.012 2.043 0.044 7.202 P值 0.976 ＜0.001 0.991 0.044 0.965 ＜0.001

2.3 血清炎性指標 兩組患者治療前血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療5 d后血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療5 d后血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清炎性指標比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory markers between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清炎性指標比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory markers between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，hs-CRP=超敏C反應蛋白；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 白介素6（μg/L） TNF-α（μg/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后對照組 50 9.66±0.15 6.85±1.17a 11.80±1.13 8.32±1.15a 17.77±3.34 11.32±2.26a觀察組 50 9.65±0.16 5.34±1.15a 11.72±1.15 5.85±1.14a 18.33±2.25 8.16±2.33a t值 0.322 6.508 0.351 10.786 0.983 6.884 P值 0.748 ＜0.001 0.726 ＜0.001 0.328 ＜0.001

2.4 血漿內脂素、MMP-9、MMP-2水平 兩組患者治療前血漿內脂素、MMP-9、MMP-2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者治療5 d后血漿內脂素、MMP-9、MMP-2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療5 d后血漿內脂素、MMP-9、MMP-2水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后血漿內脂素、MMP-9、MMP-2水平比較（±s，μg/L）Table 5 Comparison of plasma levels of visfatin，MMP-9 and MMP-2 between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血漿內脂素、MMP-9、MMP-2水平比較（±s，μg/L）Table 5 Comparison of plasma levels of visfatin，MMP-9 and MMP-2 between the two groups before and after treatment

注：MMP=基質金屬蛋白酶；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 內脂素 MMP-9 MMP-2治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后 治療前 治療5 d后對照組 50 43.16±7.48 32.22±4.23a 30.26±2.12 24.31±2.11a 33.27±6.61 25.15±7.02a觀察組 50 43.15±8.24 26.25±6.14a 30.17±2.46 19.16±4.21a 31.25±5.82 20.66±2.45a t值 0.006 5.662 0.196 7.733 1.622 4.270 P值 0.995 ＜0.001 0.845 ＜0.001 0.108 ＜0.001

2.5 不良反應發(fā)生率 治療期間，觀察組患者不良反應發(fā)生率為8.0%（4/50），對照組為6.0%（3/50）；兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0，P=1.000），見表6。

表6 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況〔n（%）〕Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

心臟瓣膜指心房與心室之間或心室與動脈間的瓣膜，具有單向閥門作用，可保證血流單方向運動，進而使心臟正常運作［6］。心臟瓣膜病指左房室瓣、右房室瓣、主動脈瓣和肺動脈瓣的瓣膜因風濕熱、黏液變性、先天性畸形、缺血性壞死、感染或創(chuàng)傷等原因而發(fā)生病變，從而影響機體正常血液流動，最終導致心力衰竭的單瓣膜或多瓣膜病變［7-9］。

本研究結果顯示，觀察組患者治療5 d后心率、MAP、CVP、EVLWI低于對照組，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺能有效改善重癥心臟瓣膜病患者血流動力學指標，其原因為左西孟旦具有正性肌力、擴張血管等作用，可有效改善冠狀動脈血供，降低體、肺循環(huán)阻力，減輕心臟前后負荷［10-12］。本研究結果顯示，觀察組患者治療5 d后LVEF高于對照組，LVESD和LVEDD小于對照組，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺能有效改善重癥心臟瓣膜病患者心功能，與朱宏旭等［13］研究結果相一致，其原因如下：左西孟旦可有效增強心肌收縮力，且不會影響心臟舒張功能；此外，左西孟旦還具有抗炎和抗細胞凋亡作用，能夠抑制可誘導型氧化氮合成酶的產生，減少氧化氮生成，同時有效抑制細胞凋亡［14］；再者，左西孟旦作為新型正性肌力藥物，可有效正性肌力、擴張血管、減輕心肌前后負荷［15-16］。心臟瓣膜病變過程中會出現(xiàn)神經及內分泌激活，白介素6、TNF-α、hs-CRP等炎性因子會進入血液循環(huán)，從而引起一系列病理改變，嚴重時甚至引發(fā)慢性心力衰竭。本研究結果顯示，觀察組患者治療5 d后血清白介素6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺能有效減輕重癥心臟瓣膜病患者炎性反應，其原因可能為左西孟旦具有抗氧化作用，可以抑制神經內分泌系統(tǒng)激活及炎性因子釋放，進而保護心肌細胞。

內脂素是一種重要的脂肪因子，朱開蒙等［17］研究發(fā)現(xiàn)，機體血漿內脂素水平升高時心肌細胞將失去分裂及再生能力，從而造成心肌細胞永久缺失，形成心肌組織纖維化。MMP-9、MMP-2是近年研究較多的明膠酶，二者均與心肌重構密切相關，機體MMP-9、MMP-2水平升高會導致心臟進行性肥厚，從而破壞心室結構、影響心功能。左西孟旦可通過阻斷二核苷酸合成而降低血管平滑肌的生存能力，進而減輕血管重構［18］。本研究結果顯示，觀察組患者治療5 d后血漿內脂素、MMP-9、MMP-2水平低于對照組，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺可能通過降低血漿內脂素及明膠酶水平而有效保護患者心室結構。本研究結果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學意義，提示左西孟旦聯(lián)合多巴胺治療重癥心臟瓣膜病未增加藥物相關不良反應，安全性較高。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合多巴胺可有效改善重癥心臟瓣膜病患者血流動力學及心功能，減輕炎性反應，降低血漿內脂素、MMP-9、MMP-2水平，且未增加藥物相關不良反應，安全性較高。

作者貢獻：石家沖進行文章的構思與設計，數據收集、整理、分析，結果分析與解釋，并撰寫論文；鄭欣、蘭江進行研究的實施與可行性分析；蘭江進行論文的修訂；周波負責文章的質量控制及審校；石家沖、周波對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。