周芷亦 虞意華

心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的最后階段，也是導致心血管疾病患者死亡的首因。在我國≥35歲的人群中，心力衰竭的患病率約為1.3%，總患病人數(shù)約為1,370萬，使得疾病負擔沉重。左西孟旦自2,000年首次批準其用于慢性心力衰竭急性發(fā)作的正性肌力藥以維持血流動力學的穩(wěn)定以來［1］，其臨床應用適應證逐漸擴大，包括心源性休克、應激性心肌病、肺動脈高壓等，但在部分領域該藥物應用的合理性和規(guī)范性仍有爭議。本文將對左西孟旦的藥理作用、藥代動力學、應用現(xiàn)狀、應用前景作一綜述，為臨床合理用藥提供依據。

1 左西孟旦的藥代動力學和藥效學特性

1.1 藥代動力學 靜脈給藥后左西孟旦清除迅速，在健康受試者和中、重度心力衰竭患者中均表現(xiàn)出線性動力學，母體藥物T1/2都約1 h［2］。中度腎功能衰竭和肝損害也不會影響其藥代動力學［3］。左西孟旦分布容積小，約97%～98%的左西孟旦與血漿白蛋白結合，只有小部分在血漿中游離。在左西孟旦的代謝過程中，小部分藥物在大腸內通過還原-乙酰化途徑轉化為代謝物OR-1855，在肝臟中轉化為活性代謝物OR-1896［2］。代謝物OR-1855和OR-1896的游離血漿濃度比左西孟旦高得多。OR-1896具有與左西孟旦相當?shù)乃幚碜饔?，其T1/2延長至80 h，提供了持久的血流動力學效應［4］。

1.2 藥效學特性 從藥效學的角度來看，左西孟旦具有三重藥理作用機制：①正性肌力作用：通過增加藥物與心肌肌鈣蛋白C間的鈣敏感性，在不增加細胞內鈣濃度的情況下獲得更大的心肌收縮力，不增加心肌耗氧量［5］；②擴張周圍血管：激活血管平滑肌細胞K+-ATP通道的開放，導致冠狀動脈、外周血管擴張，改善冠脈灌注，減少后負荷；③減少自由基生成：開放包括心臟在內的幾個器官的線粒體K+-ATP通道，減少細胞內自由基生成，產生缺血再灌注損傷保護作用［6］。其他藥理作用還包括激活一氧化氮合酶，抑制氧化應激和細胞凋亡，調節(jié)細胞自噬。對腎臟循環(huán)有直接作用，誘導腎血管舒張，增加腎血流量。在較高劑量下，該藥物還起到磷酸二酯酶III抑制劑的作用［7］。左西孟旦最常見的不良反應是低血壓、頭痛和房性心律失常。左西孟旦具有血管擴張作用，其引起的低血壓風險需要在臨床應用中高度重視。

2 左西孟旦的應用現(xiàn)狀

2.1 在急性心力衰竭中的應用 大量隨機對照試驗表明左西孟旦是治療急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）有效的正性肌力藥物。真實世界研究同樣表明左西孟旦的療效，ALARM-HF急性心衰全球登記注冊調查［8］顯示，與傳統(tǒng)正性肌力藥比較，左西孟旦顯著降低心衰患者住院死亡率，尤其是對急性冠脈綜合征導致的急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）因其兼具擴張冠脈的作用因而獲益更大［9］。目前有20多項臨床試驗正在進行中，以確定左西孟旦在AHF的其他可能的治療益處。越來越多的心血管患者應用β-受體阻滯劑作為冠心病和慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）標準治療的基礎用藥，左西孟旦系非腎上腺素能作用的強心機制使它在已經接受β-受體阻滯劑的患者中保留了獨特的藥理作用和臨床效果。2016年歐洲專家共識提出在AHF中應用左西孟旦可以改善心功能、血流動力學和終末器官功能，再住院率降低，建議對于所有使用了β-受體阻滯劑和/或利尿劑后尿量不足的急性冠脈綜合征合并AHF的患者，左西孟旦應優(yōu)先于腎上腺素能肌松藥作為一線治療［10］。

2.2 在慢性心力衰竭中的應用 研究表明在等待移植等慢性進展性心力衰竭患者中間歇輸注左西孟旦可以降低CHF患者住院率和B型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP），對癥狀和生活質量的改善也有一定益處。LION-HEART研究共納入了69例晚期CHF患者，結果表明間歇輸注左西孟旦可以降低NT-proBNP（P=0.003）和心力衰竭住院率（P=0.001）［11］。在一項對主動脈瓣狹窄患者行置換術后輸注左西孟旦的小型隨機對照試驗表明左西孟旦可以縮短等容舒張時間和改善左室充盈［12］，然而該項研究局限性較大，需要更多高級別循證醫(yī)學證據支持。

2.3 在膿毒性心肌病中的應用 膿毒癥并發(fā)的膿毒性心肌病是一種可逆的左心室收縮功能障礙，膿毒性心肌病的發(fā)生預示著預后不佳。MENG等［13］研究旨在觀察左西孟旦對膿毒性心肌病患者心肌損傷生物標志物和血流動力學的影響，結果表明左西孟旦組心臟指數(shù)、左室射血分數(shù)和左心室每搏做功指數(shù)更高，肌鈣蛋白I、BNP更低（P＜0.05）。左西孟旦改善膿毒癥患者心血管功能、縮短住院天數(shù)已在多項臨床試驗中得出結論［14］。與之相反，GORDON等［15］納入了516例膿毒癥患者，以研究左西孟旦是否降低了膿毒癥患者器官功能障礙的嚴重程度，結果表明左西孟旦組患者機械通氣拔管的成功率較低（P=0.03），患室上性心動過速的風險較高（P=0.04），未降低28 d死亡率。BHATTACHARJEE等［16］一項Meta分析表明，在膿毒癥患者中使用左西孟旦與多巴酚丁胺相比，沒有減少ICU住院時間和降低死亡率。因此，鑒于安全性、成本和藥物獲益有限的考量，《2021年膿毒癥和感染性休克管理國際指南》不推薦膿毒癥和感染性休克患者使用左西孟旦［17］。

2.4 在心源性休克中的應用 目前缺乏心源性休克（cardiac shock，CS）左西孟旦相關的高質量隨機對照試驗，臨床意義存在不確定性。從小型低質量隨機對照試驗可以看出，左西孟旦通常耐受性良好，改善心功能的多項指標并降低全身血管阻力，但通常導致低血壓、血管加壓藥的需求增加。2017年歐洲心臟病協(xié)會關于ST段抬高型急性心肌梗死患者管理指南指出對于心力衰竭和血壓正常（收縮壓＞90 mmHg），但心輸出量嚴重減少導致重要器官灌注對標準治療無效的患者，可以考慮使用多巴酚丁胺或左西孟旦治療［18］。左西孟旦在CS中的應用面臨潛在的困難，首先，左西孟旦是一種有效的血管擴張藥，在血管麻痹或血管加壓藥依賴患者中可能導致低血壓。另一個是藥理延遲作用，在沒有負荷劑量輸注的情況下要延遲2～5 h才能增加每搏輸出量。此外，由于左西孟旦較長的半衰期，給藥后迅速逆轉血管擴張可能需要大量血管加壓藥的應用［19］。2021年美國心臟協(xié)會關于急性心肌梗死合并心源性休克的科學聲明指出目前有數(shù)項臨床研究正在評估左西孟旦等藥物在不同CS類型中的作用［20］。由于可能使低血壓導致心肌缺血的風險增加，左西孟旦對急性心肌梗死合并CS的治療益處有限。2021年歐洲心臟病學會關于慢性和急性心力衰竭的指南建議低心輸出量或血流動力學不穩(wěn)定的患者需左西孟旦與去甲腎上腺素聯(lián)合使用以規(guī)避低血壓風險［21］。

3 左西孟旦的應用前景

3.1 在急性心力衰竭及其相關疾病中的應用 AHF相關的死亡率非常高。在歐洲心臟病學會心力衰竭長期登記中，AHF的死亡率幾乎是CHF的4倍［22］。由于左西孟旦的多臟器保護作用和改善血流動力學效應，已成為AHF治療中必要的部分。在臨床試驗和真實世界研究中，定期輸注左西孟旦對AHF患者是安全有效的，可以減少住院次數(shù)，提高生活質量［23-24］?？紤]到不同種群存在基因差異，目前國內有十余項臨床試驗擬進一步評估中國AHF患者應用左西孟旦的療效。

應激性心肌病是一種以可逆性左心室收縮功能不全為特征的AHF。傳統(tǒng)的腎上腺素受體激動劑如多巴酚丁胺等會導致左室流出道梗阻，左心室泵血能力進一步下降。SANTORO等［25］表明左西孟旦可能是治療應激性心肌病的選擇之一，但僅限于收縮功能受損、無左心室肥厚和收縮壓為≥90 mmHg的患者。YAMAN等［26］為了探究左西孟旦治療應激性心肌病的療效，納入了42例應激性心肌病且左室射血分數(shù)≤35%的患者，與安慰劑組相比，左西孟旦組左室射血分數(shù)增加到50%所需的時間（P=0.001）、肌鈣蛋白回落至正常水平的時間（P=0.001）和住院時間（P＜0.001）均明顯縮短，是唯一推薦可應用的正性肌力藥。盡管YAMAN等的研究中沒有報道，但輸注左西孟旦可能會增加快速性心律失常和低血壓的發(fā)生率［27］，需在臨床應用中引起重視。目前國內外關于左西孟旦治療應激性心肌病的報道甚少，僅有一項pooled分析表明可能會減少患者的住院時間［28］，相關的臨床試驗和真實世界研究較少，有待進一步探究。

3.2 在肺動脈高壓中的應用 左西孟旦降低PAH患者肺動脈壓和肺血管阻力指數(shù)已在臨床研究中得到證實［29］。HANSEN等［30］觀察到左西孟旦可以預防和逆轉右心室衰竭和減輕肺血管重構。射血分數(shù)保留的心力衰竭相關的肺動脈高壓（pulmonary hypertension associated with heart failure with preserved ejection fraction，PH-HFpEF）屬于第2大類PAH，在美國的患病人數(shù)超過150萬，暫無批準治療PH-HFpEF的方法。一項II期試驗（HELP，NCT03541603）評估了反復輸注左西孟旦在PH-HFpEF患者中的療效。與安慰劑相比，左西孟旦顯著降低了肺毛細血管楔壓，改善了6 min步行距離（P=0.0329）。左西孟旦耐受性良好，兩組不良事件的發(fā)生率無統(tǒng)計學意義［31］。該研究表明左西孟旦在PH-HFpEF患者休息和運動時均產生顯著的急性血流動力學改變并提高運動耐量。左西孟旦在PH-HFpEF領域應用亦有著廣闊的前景。

左西孟旦對伴或不伴PAH的右心肌炎患者的影響尚不清楚。該領域缺乏結論性的隨機試驗。大多數(shù)證據與改善第2大類PAH和隨后的右心室衰竭有關。在這種情況下，觀察到的益處可能是由于左西孟旦對右心室收縮力和肺血管擴張的影響，或者由于左心室功能的改善和隨之而來的肺淤血減少［31-33］。關于其他類型PAH中應用左西孟旦的數(shù)據較少。QIU等［34］一項Meta分析表明，輸注左西孟旦24 h對于治療右心衰是安全有效的，觀察到三尖瓣環(huán)平面收縮偏移（P=0.002）和右心室射血分數(shù)（P=0.003）增加，收縮期肺動脈壓力（P=0.0001）和肺血管阻力（P=0.003）降低。

3.3 在心力衰竭合并腎功能不全中的應用 美國急性失代償性心力衰竭國家注冊研究通過觀察10萬例ADHF患者發(fā)現(xiàn)，約30%的ADHF患者伴有腎功能不全。AHF患者中心靜脈壓升高引起腎臟淤血，左西孟旦能夠降低中心靜脈壓，減輕腎靜脈壓力的增加可能也是腎臟保護作用的重要機制之一［33］。FEDELE等［32］研究表明左西孟旦對ADHF有即刻的腎臟保護作用，在增加心臟指數(shù)之前通過選擇性擴張腎動靜脈已改善腎臟血流。LANNEMYR等［35］研究得出左西孟旦提高腎小球濾過率的程度比多巴酚丁胺更大，可能是心腎綜合征患者的首選正性肌力藥物。

3.4 在老年心力衰竭中的應用 老年患者存在多種心血管疾病危險因素、心血管儲備功能下降、多病共存及多重用藥導致老年患者心力衰竭治療難度大。老年人骨骼肌的萎縮，包括骨骼肌纖維的分布改變和毛細血管-肌纖維比值的下降，導致峰值耗氧量下降，更易發(fā)生心衰［36］。朱玉果等［37］研究表明，在老年AHF患者中與單獨使用多巴酚丁胺相比，多巴酚丁胺聯(lián)合左西孟旦可以更有效降低NT-proBNP（P＜0.001）和C反應蛋白（P＜0.001），增加左心室射血分數(shù)（P＜0.001）。提示在老年心力衰竭患者中應用左西孟旦可以有效改善患者心功能及炎癥狀態(tài)。隨著我國人口老齡化的加劇，左西孟旦在老年心力衰竭中的應用將被越來越多的研究報道。

4 總結與展望

我國心力衰竭患者出院后前3個月病死率和再入院率分別達到15%和30%［38］，無論是急性起病還是慢性心衰的進行性惡化，左西孟旦通過獨特的藥理機制作為治療嚴重失代償性心衰的一種有效的治療選擇。左西孟旦一般耐受性良好，可以改善心功能的多項指標且具有腎臟保護作用，降低全身血管阻力，但通常有導致低血壓的風險，從而增加血管加壓藥的需求。左西孟旦在心源性休克、膿毒性心肌病及老年心力衰竭等領域，仍需要有更多隨機對照試驗或者真實世界研究的證據支持。