郭婷婷 ，譚江山 ，胡崧 ，吳艷 ，高鑫 ，華潞

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）屬于第四大類肺動脈高壓［1］，是急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）的嚴(yán)重遠(yuǎn)期并發(fā)癥，是由于肺動脈內(nèi)血栓溶解不充分而發(fā)生機(jī)化和纖維化，并繼發(fā)肺血管重構(gòu)所致。研究顯示，APE后3、6、12個月，慢性血栓的殘存率分別高達(dá)48.0%、27.4%和18.2%［2］，其中高齡、有肺栓塞（pulmonary embolism，PE）病史、初始有大塊血栓和抗凝延遲的患者慢性血栓殘存風(fēng)險(xiǎn)更高［3］，而APE后6個月的殘存血栓可明顯增加CTEPH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］，若干預(yù)和治療不及時，肺動脈壓力進(jìn)行性增高可引起或加重右心功能衰竭，患者預(yù)后極差［5-7］，5年生存率僅為10%～40%［8］。亦有研究顯示，性別、右心房壓力和心臟指數(shù)是CTEPH患者常見的死亡預(yù)測因子［9］。但上述研究既納入了合并易栓癥的CTEPH患者，也納入了未合并易栓癥的CTEPH患者，而國內(nèi)外目前尚缺乏未合并易栓癥的CTEPH患者預(yù)后影響因素的研究。因此，本研究旨在分析未合并易栓癥的CTEPH患者的預(yù)后影響因素，以期早期發(fā)現(xiàn)高?；颊撸皶r糾正可控的危險(xiǎn)因素，改善患者預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院血栓性疾病診治中心2013年6月—2019年6月收治的未合并易栓癥的CTEPH患者279例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)過3個月以上的規(guī)范化抗凝治療；（2）存在慢性血栓的影像學(xué)證據(jù)；（3）經(jīng)右心導(dǎo)管檢查，患者平均肺動脈壓≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）符合歐洲心臟病協(xié)會發(fā)布的CTEPH診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并遺傳性易栓癥患者；（2）合并抗磷脂綜合征等已知的獲得性易栓癥患者；（3）患有肺血管炎和肺動脈肉瘤等其他類型肺血管病變患者。本研究獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的一般資料，包括：（1）人口學(xué)特征：性別、年齡、BMI、吸煙情況（包括從不吸煙、目前吸煙、目前戒煙）和飲酒情況（包括從不飲酒、目前飲酒、目前戒酒）；（2）既往病史：深靜脈血栓、PE；（3）合并癥：冠狀動脈疾病、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病、貧血、高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）、癌癥；（4）其他指標(biāo)：本院首次診斷CTEPH時的WHO心功能分級、出現(xiàn)癥狀到診斷時間、6 min步行距離。其中出現(xiàn)癥狀到診斷時間定義為患者首次發(fā)生胸悶、氣促等CTEPH典型癥狀距離右心導(dǎo)管檢查確診的時間差。

1.2.2 臨床化驗(yàn)指標(biāo)和右心導(dǎo)管檢查結(jié)果收集 收集患者于本院首次診斷CTEPH時的臨床化驗(yàn)指標(biāo)和右心導(dǎo)管檢查結(jié)果，其中臨床化驗(yàn)指標(biāo)包括N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2），右心導(dǎo)管檢查結(jié)果包括右心房壓（right atrial pressure，RAP）、肺動脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure，SPAP）、肺動脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、混合靜脈血氧飽和度（mixed venous oxygen saturation，SVO2）、心 指 數(shù)（cardiac index，CI）。

1.2.3 治療情況 統(tǒng)計(jì)患者治療情況，包括單獨(dú)靶向藥物治療和血運(yùn)重建，其中血運(yùn)重建包括經(jīng)皮肺血管成形術(shù)（percutaneous transluminal pulmonary angioplasty，PTPA）、肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)（pulmonary endarterectomy，PEA）。

1.2.4 隨訪 對所有患者進(jìn)行電話或門診隨訪，隨訪頻率為至少1次/年，隨訪截止日期為2019-09-30。根據(jù)預(yù)后將患者分為存活組和死亡組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；未合并易栓癥的CTEPH患者預(yù)后影響因素分析采用多因素Cox回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究具體納入患者流程見圖1。共納入未合并易栓癥的CTEPH患者279例，隨訪時間為1～84個月，中位隨訪時間為24個月，刪失7例（2.5%），最終納入患者272例。隨訪結(jié)束時，隊(duì)列的總生存概率為91.2%（248/272）。

圖1 納入患者流程Figure 1 Inclusion process of patients

2.2 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、BMI、吸煙情況、飲酒情況、深靜脈血栓病史、PE病史和合并冠狀動脈疾病、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病、貧血、HHcy、癌癥者所占比例及WHO心功能Ⅲ/Ⅳ級者所占比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；死亡組出現(xiàn)癥狀到診斷時間長于存活組，6 min步行距離短于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of clinical information between the two groups

2.3 兩組臨床化驗(yàn)指標(biāo)和右心導(dǎo)管數(shù)據(jù)比較 死亡組NT-proBNP、RAP、PVR高于存活組，SaO2、SVO2、CI低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組SPAP、PAWP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組臨床化驗(yàn)指標(biāo)和右心導(dǎo)管數(shù)據(jù)比較（±s）Table 2 Comparison of clinical laboratory indexes and right heart catheterization data between the two groups

表2 兩組臨床化驗(yàn)指標(biāo)和右心導(dǎo)管數(shù)據(jù)比較（±s）Table 2 Comparison of clinical laboratory indexes and right heart catheterization data between the two groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，SaO2=動脈血氧飽和度，RAP=右心房壓，SPAP=肺動脈收縮壓，PAWP=肺動脈楔壓，PVR=肺血管阻力，SVO2=混合靜脈血氧飽和度，CI=心指數(shù)

（n=248）死亡組（n=24）t值P值臨床化驗(yàn)指標(biāo)NT-proBNP（μg/L） 6.8±1.4 7.4±1.2 -2.011 0.045 SaO2（%） 89.9±5.0 87.3±5.0 2.456 0.015右心導(dǎo)管數(shù)據(jù)RAP（mm Hg） 7.9±4.4 11.9±6.8 -4.077 ＜ 0.001 SPAP（mm Hg） 85.0±22.6 93.0±19.4 -1.677 0.095 PAWP（mm Hg） 9.9±2.9 10.5±2.9 -0.933 0.352 PVR（Wood U） 9.6±4.2 12.5±4.4 -3.219 0.001 SVO2（%） 62.3±7.2 53.8±11.0 5.210 ＜0.001 CI〔L?min-1?（m2）-1〕 2.5±0.6 2.2±0.7 2.026 0.044項(xiàng)目 存活組

2.4 兩組治療情況比較 兩組治療情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.452，P＜0.001）；其中死亡組單獨(dú)靶向藥物治療率高于存活組，單獨(dú)PTPA率、單獨(dú)PEA率低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療情況〔n（%）〕Table 3 Comparison of treatment between the two groups

2.5 未合并易栓癥的CTEPH患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析 以表1～3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（出現(xiàn)癥狀到診斷時間、6 min步行距離、NT-proBNP、SaO2、RAP、PVR、SVO2、CI、治療情況）和既往研究［10-11］中顯示與預(yù)后相關(guān)的變量（性別、SPAP）為自變量，患者預(yù)后為因變量，賦值見表4，進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，SaO2≥60%、血運(yùn)重建是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的保護(hù)因素，而出現(xiàn)癥狀到診斷時間≥25個月是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表5、圖2。

表4 未合并易栓癥的CTEPH患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析賦值表Table 4 Variable assignment table of multivariate Cox regression analysis of influencing factors of prognosis in CTEPH patients without thrombophilia

圖2 未合并易栓癥的CTEPH患者預(yù)后影響因素的森林圖Figure 2 Forest plot of influencing factors of prognosis in CTEPH patients without thrombophilia

表5 未合并易栓癥的CTEPH患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析Table 5 Multivariate Cox regression analysis of influencing factors of prognosis in CTEPH patients without thrombophilia

3 討論

2004年之前，CTEPH一直被當(dāng)作是一種罕見?。?2］。但2004年發(fā)表在《新英格蘭雜志》上的一篇文章指出，隨著臨床醫(yī)師對APE認(rèn)識的提高和重視程度的增加，大量APE被診斷，繼而CTEPH患者數(shù)量大幅增加［12］。但由于CTEPH患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，出現(xiàn)癥狀到診斷時間的中位數(shù)長達(dá)14.1個月［13］。本研究結(jié)果顯示，死亡組出現(xiàn)癥狀到診斷時間為48.7（26.3，89.4）個月，長于存活組的24.4（10.6，57.2）個月，兩組出現(xiàn)癥狀到診斷時間均長于國際注冊研究結(jié)果［13］，提示我國CTEPH的早期診斷能力有待進(jìn)一步提高。但本研究兩組出現(xiàn)癥狀到診斷時間均短于國內(nèi)既往報(bào)道的31個月［14］，同時本研究中有64.7%（176/272）的患者在確診時WHO心功能分級為Ⅲ/Ⅳ級，低于此前報(bào)道的77.7%［14］，提示早診斷和早治療患者的心功能狀態(tài)更好，有望進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，未合并易栓癥的CTEPH患者總生存概率為91.2%（248/272），高于非靶向藥物時代CTEPH患者的生存率［15］。隨著藥物治療的進(jìn)展和PEA、PTPA的開展和普及，CTEPH患者的預(yù)后明顯改善［16］。研究顯示，PEA或PTPA可改善患者長期預(yù)后，但接受PEA的患者術(shù)后1年生存率和接受PTPA的患者術(shù)后3、5年生存率低于接受靶向藥物治療患者的生存率［17］，推測出現(xiàn)上述結(jié)果的原因是該多中心研究中接受血運(yùn)重建的患者比例僅為23.9%，而本研究中有62.5%（170/272）未合并易栓癥的CTEPH患者進(jìn)行了血運(yùn)重建，減少了組間偏倚引起的差異。

CTEPH患者的血運(yùn)重建包括PTPA和PEA，其中PEA可最大限度地緩解患者的臨床癥狀，多數(shù)患者的血流動力學(xué)指標(biāo)接近甚至恢復(fù)參考范圍［13，18-22］；而PTPA作為PEA的重要補(bǔ)充，可適用于不能行PEA、PEA后殘存血栓或復(fù)發(fā)的CTEPH患者，可明顯改善患者的臨床癥狀、6 min步行距離、腦鈉肽和血流動力學(xué)參數(shù)［23］，也可明顯改善患者預(yù)后［24］，且并發(fā)癥少［25］。此外，對于CTEPH患者，尤其是合并肺水腫的患者，通過高流量吸氧維持較高的SaO2水平是其重要治療手段［26］。本研究多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，SaO2≥60%、血運(yùn)重建是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的保護(hù)因素，與上述研究結(jié)果［23-26］一致；而出現(xiàn)癥狀到診斷時間≥25個月是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的危險(xiǎn)因素。因此，未合并易栓癥的CTEPH患者的早期診斷，可為患者提前提供手術(shù)或藥物治療的機(jī)會，減少肺血管重構(gòu)的發(fā)生，改善預(yù)后。

本研究雖為單中心研究，但納入的患者分布于全國各地，且研究終點(diǎn)事件是死亡，患者預(yù)后的影響因素分析中納入的均是客觀指標(biāo)，可在一定程度上減小本研究的偏倚，從而保證結(jié)果的可靠性。

綜上所述，SaO2≥60%、血運(yùn)重建是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的保護(hù)因素，而出現(xiàn)癥狀到診斷時間≥25個月是未合并易栓癥的CTEPH患者死亡的危險(xiǎn)因素。盡早診斷和積極的治療（包括提高SaO2和積極的血運(yùn)重建）有望改善未合并易栓癥的CTEPH患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：華潞進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、論文的修訂，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；吳艷、高鑫、華潞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；郭婷婷、譚江山進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；郭婷婷、譚江山、胡崧進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；譚江山、胡崧進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

本文無利益沖突。