馮高科，徐林

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式發(fā)生了巨大的改變，高尿酸血癥的發(fā)病率逐年升高，尤其是在我國，高尿酸血癥患者大幅度增加，并呈現(xiàn)出年輕化的趨勢，已經(jīng)成為僅次于糖尿病的第二大代謝疾病。血尿酸水平升高除可引起痛風之外還與心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)。

自《2018年高尿酸血癥合并心血管高風險患者診斷和治療共識》［1］（簡稱2018年版共識）發(fā)布近3年來又有很多最新關(guān)于高尿酸血癥的研究公布，因此，由來自波蘭、意大利的多位心血管方面的專家共同制訂并發(fā)布了《關(guān)于高尿酸血癥合并心血管高風險患者診斷和治療的專家共識：2021年更新版》［2］（簡稱2021年更新版共識），是對2018年版共識的更新，旨在對高尿酸血癥合并心血管高風險患者的疾病管理進行指導(dǎo)。本文對2021年更新版共識做深入解讀，并進一步結(jié)合中國相關(guān)指南和共識，以期對中國高尿酸血癥合并心血管高風險患者的臨床管理提供合理規(guī)范的指導(dǎo)。

1 高尿酸血癥最新的流行病學特點

2021年更新版共識對高尿酸血癥的流行病學給出了新的相關(guān)數(shù)據(jù)，美國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES 2007—2016）評估，男性高尿酸血癥患病率為20.2%，女性為20.0%。血尿酸＞6.0 mg/dl占總?cè)丝诘?2.3%，其中男性占49.5%，女性占16.4%。值得注意的是，高尿酸血癥的患病率隨年齡增長而升高，在80歲及以上人群中達到最高，為27.8%。在65歲及以上患者中，為27.2%［3］。愛爾蘭健康系統(tǒng)發(fā)表的數(shù)據(jù)指出，2006—2014年高尿酸血癥的患病率在男性從19.7%上升至25.0%，在女性從20.5%上升至24.1%（P＜0.001）；腎小球濾過率（GFR）＞90 ml/min的患者高尿酸血癥的患病率為12.2%，而GFR＜15 ml/min的患者高尿酸血癥的患病率則達到63.9%［4］。

結(jié)合以上給出的數(shù)據(jù)可以看出高尿酸血癥的患病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，并且隨著腎功能惡化高尿酸血癥患病率明顯增加。被其他國家接納的西方生活方式、移民到西方國家而產(chǎn)生文化和社會經(jīng)濟背景的變化以及從農(nóng)村到城市的移動影響血尿酸水平［5-6］。

2 高尿酸血癥在心血管疾病中的病理生理學效應(yīng)

2021年更新版共識再次強調(diào)了高尿酸血癥在心血管疾病中的病理生理學效應(yīng)。血尿酸水平的升高最重要的來源包括富含嘌呤/果糖的飲食、遺傳或環(huán)境因素、代謝失調(diào)和以下情況之一：（1）內(nèi)源性尿酸生成過多；（2）排泄減少。但尿酸生成過多和排泄受限究竟誰對心血管產(chǎn)生不良影響更為重要，現(xiàn)有知識存在一定的局限性，這會成為心血管和高尿酸血癥領(lǐng)域最熱門的話題之一。不過無論是尿酸生成過多還是排泄受限，其中參與損傷的氧化應(yīng)激機制均是非常重要的影響因素。

3 遺傳因素對個體化診斷和治療策略的影響

2021年更新版共識中對于遺傳因素有了更多的證據(jù)和認識，首先越來越多的證據(jù)顯示遺傳和環(huán)境因素在高尿酸血癥的發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥的遺傳基礎(chǔ)是由含有尿酸轉(zhuǎn)運蛋白和參與尿酸排泄相互作用的蛋白位點主導(dǎo)的；其中，GLUT9和ABCG2被認為是最有意義的蛋白位點。SLC2A9是編碼GLUT9蛋白的基因位點，其在尿酸鹽轉(zhuǎn)運和再攝取中發(fā)揮關(guān)鍵作用，編碼的GLUT9蛋白對尿酸鹽排泄進入尿液和從血中再吸收十分有用，GLUT9不同的變異也影響尿酸的排泄和從血中再吸收［7］。而且BCRP基因編碼的ABCG2蛋白參加腸道排泄和尿酸在近曲小管上皮細胞的轉(zhuǎn)運［8］。ABCG2的突變妨礙了血尿酸的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致高尿酸血癥。

相較于2018年版共識，2021年更新版共識對于基因的治療策略更加進一步，這些進展為患者的個體化治療提供了輪廓清晰的路徑，遺傳數(shù)據(jù)能夠為高尿酸血癥患者的預(yù)后提供有用信息，幫助臨床醫(yī)生選擇降低尿酸的治療劑量，提供改變生活方式的正確建議。

4 高尿酸血癥和心血管疾病相關(guān)的最新研究

2021年更新版共識補充了高尿酸血癥和心血管疾病相關(guān)的最新研究。關(guān)于高尿酸血癥和缺血性心臟病相關(guān)性的多中心、隨機對照、前瞻性研究——ALL-HEART研究正在進行，期待研究的相關(guān)結(jié)果報道［9］。大量研究證實，高血壓相對風險增高與高水平血尿酸之間的相關(guān)性獨立于傳統(tǒng)的危險因子［10-18］。血尿酸水平對腦卒中的病理生理學有很大影響［19］。最新CIRCS研究者提出，血尿酸水平升高是女性腦卒中的獨立預(yù)測因子，證明，血尿酸水平和代謝綜合征（高體質(zhì)指數(shù)、腰圍、空腹血糖和血脂異常）相關(guān)［20-21］。一項納入123 238例研究對象的大規(guī)模前瞻性隊列研究，時間為2006—2012年，結(jié)果顯示隨著時間的推移，累積平均值的增加和血尿酸水平的升高均與心房顫動發(fā)生風險增加有關(guān)［22-23］。這些研究的結(jié)論再次提升了高尿酸血癥在心血管疾病中的風險地位。

5 評估當前血尿酸閾值預(yù)測心血管事件風險

2021年更新版共識增加了血尿酸閾值預(yù)測心血管事件風險的相關(guān)研究和分析。其中血尿酸被認為是心血管事件如高血壓［24］、代謝綜合征［25-26］、冠心?。?7］、糖尿病［28］、腦血管?。?9-30］、慢性腎臟?。–KD）［31］和其他心血管疾?。?2-33］發(fā)生、發(fā)展的一個獨立因素，并且反過來這些并發(fā)癥同樣增加了高尿酸血癥的發(fā)病率［34］。經(jīng)過充分驗證的大樣本量的研究證實，和痛風相比，血尿酸對心血管疾病作用的閾值更低，主要原因可能氧化應(yīng)激的產(chǎn)生和黃嘌呤氧化酶作用下生成的血尿酸鹽相關(guān)產(chǎn)物有關(guān)，并且在很大程度上獨立于血尿酸沉積所致的炎癥［35］。大量研究證實，高尿酸血癥導(dǎo)致心血管疾病、糖尿病、脂質(zhì)代謝和腎臟疾病的惡化［36-38］；增高的血尿酸水平和增高的心血管風險相關(guān)［39-40］，進一步強調(diào)重新定義血尿酸閾值對于識別高尿酸血癥患者合并心血管高風險的重要性。

6 高尿酸血癥的治療選擇對于心血管的影響

6.1 別嘌呤醇仍是一線降尿酸治療 LI等［41］系統(tǒng)性綜述24項指南文獻，其中19項提供了血尿酸控制目標水平，大多數(shù)建議為6.0 mg/dl（360 μmol/L），除了南非的指南建議為5.0 mg/dl（300 μmol/L）。2019年波蘭高血壓指南也推薦血尿酸控制目標水平為5.0 mg/dl［42］。不同臨床試驗對高尿酸血癥的定義差異很大，使得流行病學報告有些不一致，難以進行比較。黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），尤其是別嘌呤醇，依然是幾乎所有指南的一線推薦。在FAST（痛風患者非布司他和別嘌呤醇長期心血管安全性的比較：多中心、前瞻性、隨機、開放、非劣效性研究）試驗發(fā)表之后，非布司他被推薦使用［43-44］，F(xiàn)AST研究結(jié)果與CARES（痛風合并心血管疾病患者使用非布司他和別嘌呤醇的心血管安全性）研究結(jié)果［45］相異。

6.2 非布司他尚需進一步的臨床試驗 非布司他是一種非嘌呤類的XOI，推薦用于難治性或不耐受別嘌呤醇的患者，CKD 1～3期患者不需要調(diào)整劑量。非布司他可強效地抑制黃嘌呤氧化酶活性，和常規(guī)劑量別嘌呤醇相比，其具有更強的降尿酸效果［46］。然而，一項主要基于大樣本量的隨機研究比較非布司他和別嘌呤醇的安全性，初步結(jié)果認為，非布司他的心血管事件小幅度增高［47］。但是，一項包含35項研究的Meta分析并未顯示非布司他和別嘌呤醇在心血管事件上有差異〔RR=1.69，95%CI（0.54，5.34），P=0.37〕［48］。歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）在Lancet上發(fā)表的非布司他和別嘌呤醇合理化試驗（FAST），即使和CARES研究相比使用了更高的劑量，結(jié)果并不支持非布司他增加心血管風險［44］。因此，需要進一步的臨床試驗闡明這一問題。

在心血管影響方面，高尿酸血癥治療選擇仍然處于沒有明確的結(jié)論階段，2021年更新版共識提出，更多的研究傾向于將別嘌呤醇作為一線降尿酸治療，對于非布司他的使用仍需進一步的大規(guī)模臨床試驗來證實。

7 治療和管理策略：更新的5步建議

2021年更新版共識在治療和管理策略部分主要更新了高尿酸血癥患者治療的5步建議，見圖1。

圖1 高尿酸血癥患者治療的5歩建議Figure 1 Management strategy for patients suffering from hiperuricemia

7.1 第一步：評估血尿酸水平 歐洲心血管學會和歐洲高血壓學會均推薦將檢測血尿酸水平作為心血管疾病和高血壓患者篩查的一部分［49］。2021年更新版共識建議：血尿酸控制目標水平為6 mg/dl（360 μmol/L），應(yīng)規(guī)律監(jiān)測血尿酸水平并保持在6 mg/dl以下。對于心血管高風險的患者（至少包括以下兩項：高血壓、糖尿病、血脂異常、靶器官損傷或既往發(fā)生過心血管事件），應(yīng)把血尿酸水平控制在5 mg/dl以下。

7.2 第二步：檢查合并癥并積極治療，停止使用影響血尿酸水平的藥物 對高尿酸血癥患者，應(yīng)制定和實施恰當?shù)闹委煵呗裕紤]更加嚴格地控制相關(guān)的危險因素，調(diào)整使用不直接影響血尿酸水平的藥物，有效地管理影響血尿酸水平的伴隨疾病，如高血壓、2型糖尿病、代謝綜合征、CKD和心血管疾?。?6，31-33］，在臨床實際中，如果潛在益處超過潛在危害，就應(yīng)該考慮可行的改變，特別是以下情況：如果可以替換，建議將利尿劑（主要包括氫氯噻嗪）改為其他降壓藥物；雖然氯沙坦是唯一能降低血尿酸水平的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blockage，ARB）［50］，但并不推薦從其他ARB類藥物轉(zhuǎn)為氯沙坦；在心血管疾病的一級預(yù)防中，應(yīng)停止使用小劑量阿司匹林或者考慮改為其他藥物，但不推薦在心血管疾病的二級預(yù)防中停用小劑量阿司匹林。不推薦將降膽固醇類藥物改為非諾貝特。建立多學科團隊制定最優(yōu)診斷和治療策略，必須對高尿酸血癥的重要性進行恰當?shù)脑u估，改進對臨床實踐指南的依從性，提高對高尿酸血癥及其相關(guān)共病的認識，并加強監(jiān)測。

7.3 第三步：推薦生活方式的改變 2021年更新版共識與2018年版共識一樣，強調(diào)最有意義的生活方式改變是：限制嘌呤的攝入，包括紅肉和海鮮；限制高果糖食物的攝入；限制飲酒。限酒或者戒酒能降低血尿酸水平達1.6 mg/dl［51］；肥胖或超重患者應(yīng)定期鍛煉并減肥；增加咖啡、奶制品、櫻桃［50，52］和維生素 C 的攝入［53］。

7.4 第四步：使用XOI作為一線治療藥物，滴定劑量至血尿酸水平達標 2016歐洲抗風濕病聯(lián)盟（European Alliance of Associations for Rheumatology，EULAR）循證建議推薦別嘌呤醇作為一線治療藥物，建議患者初始劑量為100～200 mg/d，每2～4周增加100 mg/d，最大劑量為900 mg/d，逐步調(diào)整劑量達到血尿酸控制目標水平［54］。CKD患者，由于腎功能損傷可能導(dǎo)致藥物或其代謝產(chǎn)物（羥嘌呤醇）蓄積，使藥物的t1/2延長。因此，對于重度CKD患者，別嘌呤醇每日用量低于100 mg或間隔更長的時間使用100 mg。在特殊情況下，如果有合適的設(shè)備存在，應(yīng)該調(diào)整別嘌呤醇劑量至維持血漿羥嘌呤醇水平在100 μmol/L（15.2 mg/L）以下。若透析患者使用別嘌呤醇，應(yīng)該在透析后立刻給予300～400 mg，而在其他時間不需要額外的劑量。

7.5 第五步：血尿酸控制目標水平后不能停止治療，2次/年持續(xù)監(jiān)測血尿酸水平，特殊患者可考慮聯(lián)合治療 采用該療法的高尿酸血癥患者中只有2/5血尿酸控制目標水平［55］。如果血尿酸水平仍無法達標，除GFR＜30 ml/min的患者外，其他患者應(yīng)該在密切監(jiān)測下將別嘌呤醇的劑量增加至900 mg，或者改為苯溴馬隆或苯溴馬隆加別嘌呤醇［56］。由于別嘌呤醇過敏綜合征和嚴重的皮膚變態(tài)反應(yīng)（通常發(fā)生在治療8周后），應(yīng)該謹慎地增加以達到目標劑量［57-59］。目前導(dǎo)致這種不良反應(yīng)的因素包括初始劑量過大、CKD、合并使用利尿劑以及存在HLA-B*5801基因［60-61］。盡管大劑量別嘌呤醇（≥300 mg/dl）與降低全因死亡率相關(guān)［62］，但考慮最佳劑量是未來研究的主要方向。

雷西納德（lesinurad）是一種口服的URAT1和OAT4腎轉(zhuǎn)運子選擇性抑制劑，能夠提高腎臟對尿酸的排泄，通過抑制尿酸重吸收以降低血尿酸水平。對于治療不達標的患者推薦雷西納德200 mg/d聯(lián)用別嘌呤醇。和單一治療相比，加用雷西納德能夠提高別嘌呤醇的有效性，有利于避免最大劑量地使用XOI［63］。雷西納德聯(lián)用別嘌呤醇是治療單用別嘌呤醇血尿酸水平不達標的痛風伴高尿酸血癥的成年人的新選擇［64-65］。一旦血尿酸水平持續(xù)控制達標，雷西納德的劑量應(yīng)該長期維持，并持續(xù)2次/年監(jiān)測血尿酸水平［66］。

8 對臨床醫(yī)生最相關(guān)的指導(dǎo)信息

2021年更新版共識最后給出了對于臨床醫(yī)生最相關(guān)的指導(dǎo)信息。主要包括：（1）每5例患者就有1例患有高尿酸血癥，高尿酸血癥的患病率持續(xù)增加；（2）應(yīng)告知所有高尿酸血癥患者影響因素，包括合并癥、心血管危險因素和藥理因素等；（3）如有必要，建議高尿酸血癥患者進行生活方式、飲食調(diào)整，肥胖患者應(yīng)減重，應(yīng)嚴格遵守推薦的治療方法；（4）推薦血尿酸控制目標水平＜6 mg/dl；對于心血管高風險患者，血尿酸控制目標水平應(yīng)＜5 mg/dl；（5）建議將別嘌呤醇作為一線降尿酸藥物。根據(jù)別嘌呤醇的藥物特性，建議輕度患者別嘌呤醇初始劑量為100～200 mg/d，中度患者為300～600 mg/d，重度患者為700～900 mg/d；（6）別嘌呤醇的劑量應(yīng)逐步增加，以實現(xiàn)血尿酸控制目標水平，之后應(yīng)每年監(jiān)測2次；（7）如果未達到血尿酸控制目標水平，可考慮別嘌呤醇和雷西納德聯(lián)合治療。

9 小結(jié)

中國尚未見高尿酸血癥與心血管高風險相關(guān)的指南和共識，最新版《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》［67］中，對于高尿酸血癥合并心血管高風險患者沒有提出更多相關(guān)指導(dǎo)建議，只是對于藥物使用方面強調(diào)非布司他在亞裔人群中并無足夠的證據(jù)證明其增加心源性猝死風險，故中國專家組推薦非布司他為痛風患者的一線降尿酸藥物。但在合并心腦血管疾病的老年人中應(yīng)謹慎使用，并密切關(guān)注心血管事件。

經(jīng)過對2021年更新版共識的解讀，給中國臨床醫(yī)生提供了參考內(nèi)容。眾多證據(jù)表明，高尿酸血癥是代謝性疾病、CKD、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素，是過早死亡的獨立預(yù)測因子。高尿酸血癥是多系統(tǒng)受累的全身性疾病，已受到多學科的高度關(guān)注。近年來，國內(nèi)外對于高尿酸血癥與代謝性疾病及其他系統(tǒng)疾病的相關(guān)性有了更多新的研究和認識。2021年更新版共識以心血管高風險為中心原則，更多關(guān)注最新的相關(guān)研究證據(jù)，具有更好的實用性和時效性。為患者、醫(yī)務(wù)工作者、衛(wèi)生管理者以及企業(yè)提供了參考依據(jù)。但是高尿酸血癥與心血管高風險的相關(guān)性仍需要進一步的證據(jù)和相關(guān)基礎(chǔ)研究來明確和提供更多具體的參考。

本文無利益沖突。