張文君，李東輝，呂春艷，陳泳霖，李想

(哈爾濱商業(yè)大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150076)

多晶型的概念最早由 McCrone 在1965年提出[1]。Purojit和Venugoplan在2009年共同完善了多晶型的概念，并且一直沿用至今，即一種物質由于其分子、原子、離子的排列方式不同，使其存在兩種以上的結晶狀態(tài)[2]。物質的結晶狀態(tài)不同，其理化性質亦不同。藥物分子由于其排列方式的不同，也同樣存在多晶現(xiàn)象。藥物的晶型直接影響藥物的質量和臨床療效[3-4]，因此在藥物研究過程中，選擇一種安全、有效且質量可控的藥物晶型尤為重要[5]。多晶型藥物通常包括穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型、溶劑化物及無定型。一般來說，穩(wěn)定型藥物和亞穩(wěn)定型藥物具有成藥性。其中，亞穩(wěn)定型藥物由于其相對較好的溶解度、溶出度、生物利用度和可控的穩(wěn)定性常作為研發(fā)的首選目標。阿折地平是一種新型的第三代長效DHP鈣通道阻滯藥，具有α、β、NF 3種晶型，其中β晶型是穩(wěn)定晶型，但其亞穩(wěn)定α晶型具有更高的生物利用度，研究者通過使用黃丁基醚-β-環(huán)糊精進行包合，提高了藥物的穩(wěn)定性和溶解度，為阿折地平新制劑的研究提供了方向[6]。李永亮等[7]在不同溶劑、不同溫度條件下采用重結晶法制備得到吲哚美辛的不同晶型?？梢姸喾N因素影響藥物的晶型，如何準確確定藥物的有效晶型和晶型的種類是藥物研發(fā)的關鍵，因此在藥物研究過程中，合理選擇制備方法及評價手段，對于保證晶型藥物在臨床上應用的有效性具有重要意義。本文對目前現(xiàn)有的藥物晶型的制備方法、評價方法及其在臨床上的應用進行歸納、總結，以期提高藥物晶型制備效率、提升藥物晶型分析水平和指導臨床更合理的用藥，為藥物研發(fā)提供參考。

1 藥物多晶型的制備方法

常見的藥物多晶型的制備方法包括重結晶法、熔融法、升華法、粉碎研磨法等。這些方法通過溶劑或其他外部能量改變晶體內部分子、原子或離子的排列方式，從而使晶體結構發(fā)生改變，最終獲得新的晶型。

1.1 化學制備方法 目前，最常用的獲得藥物晶型的方法是重結晶法，即將藥物在溶劑中溶解，再將其重新結晶，獲得固體藥物。重結晶法主要包括蒸發(fā)法、種晶法、降溫法[8]。

1.1.1 蒸發(fā)法 又稱為溶劑揮發(fā)法，主要通過在適宜的環(huán)境中靜置過飽和藥物溶液，隨著溶劑的揮發(fā)，晶型藥物從溶液中析出的過程。結晶溶劑的種類是影響藥物晶型的重要因素。Pallipurath等[9]將diflunsial溶解在不同溶劑后，減壓蒸發(fā)重結晶可獲得diflunsial的不同晶型。在丙酮、氯仿和四氫呋喃中重結晶，可獲得FⅣ型結晶；而在甲醇中重結晶，可得到FⅢ型結晶；同時，實驗還發(fā)現(xiàn)產物晶型表現(xiàn)出與結晶溫度的相關性，在較高溫度下重結晶無法獲得特定晶型，但在40～70 ℃溫度條件下重結晶可特定獲得FⅡ型結晶。在藥物的結晶過程中，結晶產物并不是僅受一種因素影響，而是多種因素共同作用的結果，提示在結晶過程應注意結晶條件，確保獲得目標晶型。Lu等[10]在對法莫替丁的研究實驗同樣證明了這一點。法莫替丁的A、B兩種晶型同時受到溶劑、冷卻速率、初始濃度和晶核生成溫度的影響，以乙腈或甲醇為溶劑時，冷卻速率影響高濃度溶液的結晶產物，當以水為溶劑時，冷卻速率對產物晶型沒有影響，而晶核生成溫度的影響則占主導地位。

1.1.2 種晶法 在過飽和溶液長時間放置無晶核生成時，可向溶液中加入含有某種特定晶型的藥物作為晶種，即可制得含有特定晶型的藥物。如果加入的晶種為亞穩(wěn)定型，亞穩(wěn)定晶種可以幫助誘導亞穩(wěn)定晶型的產生，但不會阻止其向穩(wěn)定晶型的轉變?？R西平目前已知其具有四種晶型，其中晶型Ⅲ為最穩(wěn)定晶型，也是藥用晶型。于紅琴等[11]采用種晶法制備得到了卡馬西平的Ⅱ晶型和Ⅲ晶型產物，在結晶的過程中，向溶液中加入晶型Ⅱ作為晶種，加入晶種Ⅱ后，前30 min內只有晶型Ⅱ析出，且含量變多，隨著溫度的降低，晶型Ⅱ逐漸向晶型Ⅲ轉化，最后得到大部分晶型Ⅲ和小部分晶型Ⅱ的結晶產物。有研究考察晶種的使用對 L-谷氨酸結晶的影響，結果發(fā)現(xiàn)在容易生成穩(wěn)定晶型β的環(huán)境中加入亞穩(wěn)晶型α的晶種，會產生α和β晶型；在容易生成亞穩(wěn)晶型α的環(huán)境中加入穩(wěn)定晶型β的晶種，會全部生成β晶型[12]。

1.1.3 降溫法 此方法控制的變量是溫度，隨著溫度的下降，過飽和溶液的溶解度不斷降低，從而析出不同晶型的藥物。此方法適合溶解度隨溫度變化明顯的藥物。研究 Isonicotinamide (INA) 發(fā)現(xiàn)，形成的晶型不僅與結晶溶劑有關，還與結晶溶液濃度有關。分別在10 ℃和35 ℃溫度環(huán)境下將INA溶解在甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷(30 ℃)5種溶劑中，并形成過飽和溶液，將溶液升溫后，再進行冷卻結晶，并采用傅立葉變換紅外光譜法(FTIR)和拉曼光譜法(Raman)相結合的分析方法，對形成的晶型結構進行分析，結果顯示不同結晶溶劑、不同結晶溶液濃度得到的晶型不同[13]。降溫法的優(yōu)點是可以通過控制溫度獲得藥物的不同晶型產物。劉文舉等[14]配制了卡馬西平飽和溶液，升溫到90 ℃溶解0.5 h后開始降溫，當溫度從90 ℃降到76 ℃時，得到卡馬西平Ⅱ晶型；當溫度為52 ℃到20 ℃時，可以得到卡馬西平Ⅲ晶型產物。

1.2 物理制備方法

1.2.1 熔融法 一般情況下，將低熔點的晶型加熱融化后即可轉化為高熔點的晶型。在加熱的過程中，晶體分子獲得能量，舊的氫鍵斷裂，生成新的分子內或分子間氫鍵，從而形成新的晶體結構。An等[15]使用DSC逐漸升溫，對阿德福韋酯NF-Ⅰ晶型進行加熱，在加熱的過程中，70 ℃ NF-Ⅰ轉變?yōu)榫廷酰?3 ℃轉變?yōu)镹F-Ⅱ，97 ℃轉變?yōu)榫廷??？瓶死谞朑等[16]在110 ℃下采用熔融結晶法對阿戈美拉汀持續(xù)加熱，直至完全融化，然后緩慢冷卻結晶，最后得到阿戈美拉?、笮途w。

1.2.2 升華法 升華法是通過加熱將目標藥物蒸發(fā)升華，在蒸發(fā)皿或玻璃漏斗上部獲得大量的升華結晶。此方法適用于熔點下分解壓力大的原料，缺點是晶體生長速率慢，需要嚴格控制結晶條件。蘭晶等[17]對乙胺嘧啶的轉晶實驗進行研究，取乙胺嘧啶原料藥，用乙醇、乙酸乙酯等有機溶劑進行重結晶，得到乙胺嘧啶的A晶型；然后取A晶型原料藥進行升華結晶可獲得乙胺嘧啶B晶型；在對A晶型加熱的過程中，第3 min、4 min時分別得到外觀差別明顯的針狀結晶和片狀結晶，經檢測分析后，兩種結晶同為B晶型。該實驗證實將A晶型在280 ℃加熱升華后可轉化為B晶型。

1.2.3 粉碎研磨法 粉碎研磨法則是由于機械力的作用，改變了晶型的局部能量，造成晶型的錯位和邊界的變形，從而產生新的晶型或引起晶型的轉變。其主要的影響因素包括機械力作用的大小、研磨的時間、溫度的高低、有無晶種、添加物等。目前，制備新型固相藥物共晶體是克服藥物本身溶解度低等缺陷的有效手段。新型固相藥物共晶體由于其可調節(jié)的特性備受晶型藥物研發(fā)者青睞。Wu等[18]采用粉碎研磨法制備了摩爾比為1∶1的三氟菊醛(DIF)和吡嗪酰胺(PZA)的新型固相藥物-藥物共晶體，實現(xiàn)在分子水平上改善特定藥物的理化性質和藥理活性。

1.3 新型結晶技術 傳統(tǒng)結晶方法的結晶條件不易控制、穩(wěn)定性差，為了克服傳統(tǒng)結晶方法的不足，先進的結晶技術應運而生。超臨界流體結晶、準乳化結晶、微重結晶法、激光誘導成核法、高通量篩選法等作為新型結晶方法的代表，表現(xiàn)出在結晶過程中的明顯優(yōu)勢。

1.3.1 超臨界流體結晶 超臨界流體結晶(supercritical fluid,SCF)技術可作為高質量結晶的有效方法，具有質量可調節(jié)性、可循環(huán)性、環(huán)保性和生產微細、均勻晶體的優(yōu)勢，并兼具所用設備昂貴、處理量小的特點。通過對SCF的選擇和SCF-溶劑混合物滯留時間的控制，獲得目標晶型的種類和晶體的尺寸。最常用的超臨界流體是CO2，具有毒性小、成本低、可循環(huán)的特點。高密度的SCF增強了剪切力，形成較小的霧滴，所以在生產微細、均勻晶體時具有明顯優(yōu)勢。Muhammad等[19]采用超臨界流體技術將無定型的硫酸沙丁胺醇粉末轉化為硫酸沙丁胺醇的晶體形式。通過減少顆粒間的團聚，使得結晶后粉末的平均粒度略有下降。該項研究證明了用薄荷醇改性后的超臨界CO2將粉末的無定型轉化為晶體的潛力。

1.3.2 準乳化結晶 準乳化結晶技術是先將藥物溶液分散，然后在連續(xù)的小液滴內發(fā)生均相成核。這種技術實現(xiàn)了非均相成核，為藥物制造行業(yè)提供了先進的技術手段。該方法所需設備結構簡單，操作簡便，與重結晶技術相比，所需溶劑量小，實現(xiàn)了低成本、低操作費的純化。

1.3.3 微重結晶 在藥物晶體的成長過程中，晶體所受的重力是影響晶體質量的重要因素。在太空環(huán)境中由于其有害的浮力對流少，晶體各面?zhèn)鬟f均勻，晶體勻質生長，晶格缺陷少，晶體質量高，這充分說明了微重力結晶的優(yōu)勢。目前，由于航天技術的不斷發(fā)展，在太空實驗已經實現(xiàn)了微重力條件下藥物的結晶，但由于微重力條件產生晶體的經濟成本高，該技術目前尚未實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生產的應用。

2 多晶型藥物的評價方法

采用適宜的晶型檢測方法可以準確評價藥物晶型的質量。在藥物的早期研究當中明確藥物的藥理活性是否具有晶型選擇性非常有必要，可以有效提高藥物研發(fā)的效率和成功率。

2.1 多晶型藥物質量評價 多晶型藥物的質量評價包括定性評價和定量評價，分別研究的是藥物內部晶型排列、堆砌結構和有效晶型占有量的問題。

2.1.1 定性檢測方法 科學技術的不斷發(fā)展，藥物晶型的定性檢測方法多種多樣，每種方法用于晶型研究，有其優(yōu)越性的同時也具有局限性。常用的定性檢測方法見表1。其中X-射線粉末衍射法是鑒別多晶型的最主要手段，具有特異性強、準確度高、快速、操作簡便的特點。焦凌泰等[20]采用X-射線粉末衍射法對實驗獲得兩種尼莫地平的晶型進行鑒別，通過對X-射線粉末衍射圖譜的分析，確定所得樣品的晶型。差熱分析技術是在程序控制溫度下，根據(jù)藥物晶型的差異，吸(放)熱峰形狀不同、起峰和峰頂溫度的差異，實現(xiàn)對晶型的定性鑒別，也是藥物多晶型研究中的常規(guī)手段之一。由于檢測方法的局限性，所以在進行晶型研究時，多采用數(shù)種方法并用，從多種角度對晶型進行鑒別。Liu等[21]采用差示掃描量熱法(DSC)、X-射線粉末衍射法(P-XRD)和掃描電鏡法(SEM)成功對新制備的楊梅素/脯氨酸(1∶2)的新型球狀共晶體進行了表征。

表1 定性檢測方法

2.1.2 定量檢測方法 藥物晶型的定量，是指采用的檢測方法能夠對供試品晶型成分進行定量或限量分析[22]。多晶型最基本的差異在于晶體結構的不同，因此，晶型藥物定量首選的檢測方法是X-射線單晶衍射法(S-XRD)和X-射線粉末衍射法(P-XRD)。其次，也可以選擇差示掃描量熱(DSC)和紅外光譜法(IR)等。這些方法都可以實現(xiàn)對晶型原料藥、固體制劑中晶型原料藥含量進行準確定量分析，常見定量檢測方法見表2。

表2 定量檢測方法

2.1.3 過程分析技術 在藥物制劑的制備過程中，過飽和度、溫度的改變和溶劑的使用都會對形成的晶型產生影響。所以，我們在制備藥物的過程中，要嚴格控制其制備工藝，并采用適宜的分析技術對藥物晶型的變化進行實時監(jiān)控，保證藥物制劑的質量。過程分析技術(process analytical technology，PAT)，可以實現(xiàn)實時、在線監(jiān)測反應或結晶過程的系統(tǒng)變化情況，提高藥物制備速率，目前，該技術已經在藥物晶型研究領域得到廣泛應用[23-24]。

近紅外光譜(near-infrared spectroscopy，NIR)和拉曼(Raman)光譜是主要的PAT手段。NIR具有儀器簡單、分析速度快、非破壞性、適用范圍廣和可實現(xiàn)多組分多通道同時檢測的特點，使其在PAT技術中具有明顯的優(yōu)勢[25]。 Sarraguca等[26]采用近紅外光譜技術在線監(jiān)測了呋塞米和腺嘌呤共晶物的制備過程，并采用NIRS、MIRS(中紅外光譜)、DSC和P-XRD對產物進行表征。結果表明，NIRS可實現(xiàn)對共晶過程的在線跟蹤監(jiān)測。而拉曼光譜在監(jiān)測低頻振動方面更有優(yōu)勢，更適合檢測藥物多晶型[27]。Nomura等[28]采用低頻拉曼(low frequency，RF-Raman)探針監(jiān)測了吲哚美辛、對乙酰氨基酚、茶堿、咖啡因四種模型藥物濕法制粒過程中晶型的變化。實驗發(fā)現(xiàn)，LF-Raman探針對含水量在5%～20%的對乙酰氨基酚和吲哚美辛具有更高的靈敏度，提示拉曼光譜在監(jiān)測水合物晶型的優(yōu)勢。

此外，聚焦光束反射測量(focused-beam reflectance measurement，F(xiàn)BRM)儀、顆粒錄影顯微鏡技術(particle video microscope，PVM)、衰減全反射傅立葉紅外變換紅外光譜(attenuated total reflection Fourier transformed infrared spectroscopy，ATR-FTIR)儀、X-光吸收光譜(X-ray absorption spectroscopy，XAS)、能量X-射線衍射(energy-dispersive X-ray diffraction，EDXRD)、在線透射電鏡(transmission electron microscopy，TEM)等都可用于PAT，與質量評價類似，PAT也采用幾種方法相結合的方式，共同監(jiān)測結晶過程。組合方式及應用見表3。

表3 PAT技術組合方式及應用

2.2 多晶型藥物的生物學評價 多晶型藥物的生物學評價通常包括體外模型評價和體內模型評價。通過生物學的體外模型實驗可以預測多晶型藥物在體內處置情況，甚至藥物體內相互作用機制[29-30]。體內模型評價是由于固體晶型藥物在體外細胞實驗或溶液狀態(tài)下藥物已發(fā)生晶型轉變，無法準確反應藥物晶型的真實生物學特征的情況下，所采用的動物體內實驗和固體給藥方式，可獲得晶型藥物的真實生物學特征[31]，更深入研究了藥物處置的具體參數(shù)，更準確的評估藥物在體內吸收的情況。

2.2.1 體外評價

2.2.1.1 細胞模型技術 細胞模型技術常用的細胞模型為Caco-2細胞模型和MDCK細胞模型。Caco-2細胞與人腸組織的吸收特性十分相似，是體外研究應用最廣泛的細胞[32]。在藥物多晶型研究領域，Caco-2細胞模型作為一種離體口服藥物吸收模型，可用于研究不同晶型藥物的吸收機制及其在小腸中的代謝情況[33-34]。MDCK細胞模型則是犬腎近曲小管上皮細胞，通過人類MDR1基因轉染后，可建立MDCK-MDR1細胞系，可用于與P-gp底物作用相關多晶型藥物的研究，包括多晶型藥物的轉運機制，多晶型藥物之間的相互作用及藥物的多晶型與P-gp活性相關藥物的篩選[35]。與Caco-2細胞相比，MDCK-MDR1細胞系具有培養(yǎng)周期短，代與代之間的均一性好的特點，是一種較好的人小腸上皮細胞模型。

2.2.1.2 動物離體組織器官技術 動物離體組織器官技術是將動物離體腸段固定在擴散池中，在一定時間點，取吸收液，并采用適宜的分析測定方法，測定吸收液中藥物的含量[36]。常用于分析和考察藥物不同晶型在各組織器官的吸收情況，用于優(yōu)勢藥物晶型篩選。

2.2.2 體內評價

2.2.2.1 在體組織器官模型技術 動物在體組織器官模型保留了完整的腸道神經及內分泌系統(tǒng)，同時也保證血液和淋巴液的供應，保證腸段的生物活性，比離體組織器官模型更接近真實的機體對藥物的吸收情況[37]。方法操作簡單，結果更準確，也更直觀。在體腸灌流模型常用來研究藥物的吸收情況。通過測定灌流液的濃度差、灌流時間反應藥物的吸收量和吸收速率，以這些參數(shù)來研究多晶型藥物的滲透及吸收動力學。

2.2.2.2 動物模型技術 動物模型技術與臨床用藥方式更為接近，保證藥物不發(fā)生晶型的轉變，從而準確地反映不同晶型藥物生物活性的真實情況。評價多晶型藥物在動物體內的生物利用度可以有效預測其在人體內的生物利用度[38]。楊海光等[39]以SD大鼠為動物模型，建立了大鼠血漿中的芒果苷HPLC-MS的測定方法，研究芒果苷Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ型3種晶型的生物吸收過程，評價并確定優(yōu)勢藥用晶型，該方法具有準確、簡單、高效、結果可靠的特點。周啟蒙等[40]以恒河猴為動物模型，研究了尼莫地平兩種晶型原料藥制成的片劑在恒河猴體內的藥代動力學特征。結果顯示，兩種晶型片劑的溶出度、血藥濃度、曲線下面積等參數(shù)存在明顯差異，提示控制尼莫地平晶型對于保證藥物的臨床治療效果的重要意義。

3 多晶型藥物在臨床中的應用

在多晶型之間，存在藥效活性的差異，同時藥物劑型和給藥途徑也是影響多晶型藥物臨床療效的重要因素，所以多晶型藥物在臨床應用時，通過選擇優(yōu)勢藥用晶型、選擇優(yōu)勢藥用劑型、針對不同晶型藥物制劑選擇合適的給藥途徑等方式，以發(fā)揮藥物的最佳臨床效果。

3.1 選擇優(yōu)勢藥用晶型 藥物的不同晶型之間，其藥物臨床效應存在差異，甚至出現(xiàn)無效晶型[41]。在保證藥物安全性和質量可控的前提下，選擇優(yōu)勢藥用晶型[42]。楊春紅[43]在研究人參皂苷AD-2兩種晶型小鼠體內藥效差異時發(fā)現(xiàn)，無定型在降低血清中谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)含量，減輕小鼠肝臟炎性浸潤及細胞損傷等方面的效果要優(yōu)于晶型Ⅰ。高梅等[44]研究了奧美拉唑C、D、E 3種晶型在大鼠體內的吸收情況，結果表明C晶型具有較好的吸收特性，此研究為臨床上不同奧美拉唑制劑藥效不一的現(xiàn)象提供了實驗依據(jù)，提示選擇生物利用度高的藥物優(yōu)勢晶型用于相應制劑的研發(fā)，將是控制藥物質量，提高藥物療效的一種有效策略。

3.2 選擇優(yōu)勢藥用劑型 多晶型藥物在臨床應用時，在選擇優(yōu)勢藥用晶型的同時，晶型對藥物制劑的劑型同樣存在選擇性。為了更好地發(fā)揮晶型藥物的臨床藥效和提高患者的適應性，在臨床用藥時應同時考慮晶型和劑型的因素。利福平作為一種廣譜抗生素類藥物，其原料藥存在Ⅰ、Ⅱ兩種晶型。黃慧玲[45]以利福平的兩種晶型為模型藥物，研究了其混懸劑和膠囊劑的劑型因素對不同晶型利福平生物利用度的影響。結果表明Ⅱ型利福平經家兔口服后混懸劑的生物利用度高于膠囊劑的生物利用度，具有顯著性差異。

3.3 選擇合適的給藥途徑 選擇適宜的給藥途徑，有利于藥物發(fā)揮其療效。給藥途徑是影響藥物的生物利用度的重要因素。黃慧玲[45]研究利福平的藥物代謝動力學實驗結果表明，利福平口服后，Ⅱ型晶體的生物利用度高于Ⅰ型晶體，但如果經直腸給藥，其生物利用度結果剛好相反。同時，不同晶型藥物選擇不同的給藥途徑可進一步提高藥物的生物利用度。李瑤[46]研究了尼莫地平的兩種晶型經口服與肺部給藥后大鼠的藥代動力學差異情況。研究發(fā)現(xiàn)，與口服的給藥方式相比，大鼠通過肺部給藥后，尼莫地平H晶型的生物利用度顯著提高，肺部給藥的AUC0～24 h是口服給藥的1.86倍；但是尼莫地平L晶型的肺部給藥AUC0～24 h是口服給藥5/6，這是因為肺部給藥后，與口服給藥方式相比，尼莫地平L晶型的在體內消除較快，而H晶型尼莫地平消除較慢。

3.4 其他 若晶型藥物間在藥效方面無明顯差異，我們選擇藥物進行研發(fā)時，在保證藥物有效性、安全性的同時，要考慮藥物的質量可控性、可工業(yè)化生產、生產成本等因素。劉毅等[47]研究鹽酸美西律時發(fā)現(xiàn)，其Ⅰ晶型在室溫下相對穩(wěn)定，在溫度超過熔點時會向更穩(wěn)定的Ⅱ晶型發(fā)生轉變，其Ⅱ晶型的穩(wěn)定性高于Ⅰ晶型；同時，鹽酸美西律Ⅱ晶型制備工藝簡單，鹽酸美西律原料藥經過甲醇或無水乙醇處理即可獲得其Ⅱ晶型。雖然，鹽酸美西律存在多晶型的問題，但目前還未見相關療效差異的報道。綜合考慮鹽酸美西律Ⅱ晶型穩(wěn)定好、制備工藝簡單、生產成本低等因素，鹽酸美西律Ⅱ晶型更具有潛在的工業(yè)化生產開發(fā)前景。

4 結語

系統(tǒng)深入研究藥物的多晶型，對于保證藥物的質量和臨床應用效果具有重要意義。近年來，我國的晶型藥物研究飛速發(fā)展，整體對多晶型的認識已經得到質的飛躍。但在研究的過程中也存在一些問題需要注意，首先，目前對藥物的多晶型研究更多局限在新晶型的發(fā)現(xiàn)和表征上，缺乏對不同晶型藥物之間的藥效學比較的相關實驗研究；其次，對多晶型藥物的微觀分子信息，只能依靠軟件模擬分析，缺少分析方法、技術和相關儀器；此外，針對多晶型藥物在制備過程中，多晶型的轉化因素及控制條件也需要進一步明確。

面對國際藥物多晶型研究的發(fā)展趨勢，我國的藥物晶型研究也進入新的時代。隨著科學技術的進步，必定會為藥物晶型研究帶來新思路、新方法、新技術、新儀器，使得藥物晶型研究相關實驗進行起來更加簡單、方便，結果也會更可靠，人們對藥物多晶型的認識也會到達新的層面，進而促進藥學相關領域的創(chuàng)新性發(fā)展。