安曉慧，王艷，王文思，郝爽，方興

（遼寧省疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃所，中國醫(yī)科大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)研究院免疫規(guī)劃所，沈陽 110005）

流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道傳染病［1］。主要表現(xiàn)為腮腺非化膿性炎癥、腮腺區(qū)腫痛，有時亦可累及其他唾液腺［2］。2004年以來，中國疾病監(jiān)測信息報告管理系統(tǒng)將流行性腮腺炎納入網(wǎng)絡(luò)直報。自2010年7月，遼寧省將麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗（measles，mumps and rubella combined attenuated live vaccine，MMR）納入擴(kuò)大國家免疫規(guī)劃（the national expanded program for immunization，NEPI），并開始對滿18月齡兒童免費(fèi)接種1劑次MMR。隨著MMR的應(yīng)用，遼寧省流行性腮腺炎發(fā)病趨勢呈現(xiàn)顯著變化，報告發(fā)病率最高的年份為2011年（46.913 8/10萬），最低的是2017年（6.642 6/10萬）。本研究采用中斷時間序列分析（interrupted time series analysis，ITSA）方法對2005年至2019年遼寧省流行性腮腺炎的發(fā)病情況進(jìn)行計(jì)量評價，以評估NEPI的實(shí)施對流行性腮腺炎發(fā)病的防控效果。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2005年至2019年遼寧省流行性腮腺炎發(fā)病數(shù)據(jù)來源于中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)。2005年至2019年遼寧省常住人口數(shù)據(jù)來源于中國統(tǒng)計(jì)出版社《遼寧統(tǒng)計(jì)年鑒》。

1.2 研究方法

比較MMR納入NEPI前后我省流行性腮腺炎月報告發(fā)病率，評估NEPI對控制流行性腮腺炎發(fā)病的效果。由于全省各市統(tǒng)一應(yīng)用MMR，缺少在同一時間下干預(yù)與未干預(yù)情況的有效對照，為得到穩(wěn)健的評估結(jié)果，本研究采用了ITSA方法。因變量為結(jié)果變量的測量值，本研究中的結(jié)果為是否發(fā)病，結(jié)果變量為流行性腮腺炎月報告發(fā)病率。自變量為時間，本研究中時間的最小間隔為月，逐月對觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行取值，自變量取值為1，2，……，180?；貧w模型如下：Y=β0+β1×time+β2×intervention+β3×postslope+β4×cold+ε。其中，intervention為干預(yù)指示變量，MMR接種前的月份取值為0，MMR接種后的月份取值為1；postslope為干預(yù)后時間計(jì)數(shù)變量，干預(yù)前觀察點(diǎn)取值為0，干預(yù)后觀察點(diǎn)取值相應(yīng)為1，2，3，……；cold為季節(jié)極端變量，首先用集中度指標(biāo)判斷流行性腮腺炎發(fā)病是否存在季節(jié)性，如存在則引入該變量，該變量賦值原則為各年發(fā)病數(shù)最高的月份取值為1，其余月份取值為0。

擬合線性回歸模型得到參數(shù)β1、β2、β3。其中，β1為干預(yù)前的斜率，即若未經(jīng)干預(yù)流行性腮腺炎月發(fā)病率隨時間變化的趨勢；β2為干預(yù)前后發(fā)病率的水平變化量，反映了MMR疫苗應(yīng)用對流行性腮腺炎發(fā)病率影響的近期效果；β3是趨勢改變量，即干預(yù)后與干預(yù)前斜率的差值，估計(jì)了MMR接種對流行性腮腺炎發(fā)病率的遠(yuǎn)期影響。ε為誤差項(xiàng)，表示自變量不能解釋的部分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用Microsoft Excel 2010軟件建立數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用SAS 9.4軟件統(tǒng)計(jì)分析中斷時間序列，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病情況

2005年至2019年，遼寧省共報告流行性腮腺炎病例121 369例，2011年發(fā)病最高，發(fā)病率達(dá)46.9 138/10萬。MMR接種前2005年至2011年流行性腮腺炎發(fā)病水平較為平穩(wěn)，月平均發(fā)病率為2.33/10萬。疫苗干預(yù)后2012年至2019年月平均發(fā)病率為0.884 1/10萬，見表1。

如表1所示，2005年至2011年，遼寧省流行性腮腺炎每年有2個發(fā)病高峰，分別在夏季的5月至6月和冬季的12月至翌年1月。2012年以后，季節(jié)上的雙峰分布規(guī)律逐漸被打破，全年無明顯的發(fā)病高峰。對疫苗干預(yù)前后階段的發(fā)病率集中度分析結(jié)果如表2所示，MMR接種前階段和接種后階段的集中度分別為0.06和0.15，集中度在0.3以下說明無季節(jié)性特征［3］，提示MMR接種前后兩階段的流行性腮腺炎發(fā)病均無季節(jié)性特征，因此，后續(xù)分析中季節(jié)控制變量不納入模型。

表1 2005年至2019年遼寧省流行性腮腺炎月報告發(fā)病率（/10萬）Tab.1 Mumps monthly incidence in Liaoning from 2005 to 2019（/100 000）

2.2 數(shù)據(jù)平穩(wěn)性檢驗(yàn)

表2 遼寧省流行性腮腺炎月發(fā)病集中度分析Tab.2 Analysis of monthly incidence concentration of mumps in Liaoning

應(yīng)用SAS 9.4軟件對發(fā)病率的時間序列進(jìn)行平穩(wěn)性檢驗(yàn)，采用迪基-富勒（Augmented Dick-Fuller，ADF）單位根檢驗(yàn)方法，結(jié)果顯示，發(fā)病率的自相關(guān)系數(shù)在滯后期內(nèi)表現(xiàn)出正相關(guān)性，正相關(guān)性由強(qiáng)變?nèi)?。提示變量是平穩(wěn)的，數(shù)據(jù)是平穩(wěn)的時間序列，見表3。

表3 變量的ADF單位根檢驗(yàn)結(jié)果Tab.3 Variable ADF unit root test results

2.3 MMR納入NEPI前后流行性腮腺炎相關(guān)發(fā)病率分析

結(jié)果顯示，MMR干預(yù)前（2005年至2011年），流行性腮腺炎發(fā)病率平均逐月增加0.01%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β1=0.014 6，P＜ 0.000 1）。MMR干預(yù)后第一年（2012年），月發(fā)病率較干預(yù)前減少了1.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β2=-1.306 5，P＜ 0.000 1）。MMR干預(yù)后（2012年至2019年）流行性腮腺炎月發(fā)病率的斜率為-0.015 4（β3=0.030 0，P＜ 0.000 1），兩階段斜率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4、圖1。

3 討論

我國實(shí)施NEPI十余年來，國內(nèi)學(xué)者就疫苗納入NEPI前后相關(guān)疾病的流行特征變化做了大量研究［4-5］，但多采用描述性流行病學(xué)方法。雖然能簡單比較疫苗納入NEPI前后疾病發(fā)病率的變化，但無法定量評價其對疾病發(fā)病率的影響，以此評價NEPI的效果容易存在偏性。在未找到有效對照組的條件下，通過收集常規(guī)數(shù)據(jù)，應(yīng)用ITSA對干預(yù)前后進(jìn)行對比，可以得到穩(wěn)健的估計(jì)結(jié)果［6］，是評估縱向數(shù)據(jù)中干預(yù)效果最強(qiáng)的準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。近年來，ITSA被廣泛應(yīng)用于疾病監(jiān)測數(shù)據(jù)分析［7-8］，如遼寧省含風(fēng)疹成分疫苗納入NEPI對風(fēng)疹發(fā)病的影響［8］。

表4 MMR納入NEPI前后流行性腮腺炎發(fā)病率變化Tab.4 Changes in incidence of mumps before and after MMR incorporation into NEPI

圖1 流行性腮腺炎發(fā)病率在MMR接種前后的變化Fig.1 Changes of mumps incidence before and after MMR vaccination

1990年，流行性腮腺炎被納入我國丙類傳染病管理［9］，2004年開始通過中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)對傳染病疫情實(shí)行網(wǎng)絡(luò)直報。2010年之前，我省對含腮腺炎成分疫苗采取自愿自費(fèi)接種原則，由于不能保證高水平的接種率［10］及接種目標(biāo)人群主要是年滿1歲的兒童等原因，遼寧省在MMR納入NEPI之前全人群流行性腮腺炎發(fā)病率呈上升趨勢。這與本研究結(jié)果“在NEPI疫苗干預(yù)前，流行性腮腺炎報告發(fā)病率平均逐月增加0.014 6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）”一致。按照遼寧省統(tǒng)一部署，2010年7月沈陽市將MMR納入國家免疫規(guī)劃疫苗管理，2011年起，MMR在全省范圍內(nèi)納入NEPI，對全省滿18月齡適齡兒童開展免費(fèi)接種，人群中產(chǎn)生抗體、建立群體免疫屏障需要一定時間，因此疫苗干預(yù)后階段從2012年開始計(jì)算。

本研究中，監(jiān)測結(jié)果顯示，MMR接種前（2005年至2011年）流行性腮腺炎每年有2個發(fā)病高峰，但集中度分析結(jié)果卻提示無季節(jié)性特征。這是由于集中度分析是向量合成法的一種，該指標(biāo)能定量反映疾病在全年內(nèi)的集中程度和季節(jié)分布。通過監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2個發(fā)病高峰分別是夏季的5月至6月和冬季的12月至翌年1月，冬季的發(fā)病高峰跨自然年發(fā)生，因此兩者的結(jié)果可能存在不同。隨著MMR持續(xù)應(yīng)用，遼寧省全人群流行性腮腺炎發(fā)病率呈下降趨勢，打破了之前的周期性流行規(guī)律。本研究結(jié)果顯示，MMR納入NEPI使遼寧省流行性腮腺炎報告發(fā)病率立即下降1.306 5%，且隨著時間推移，每月下降0.015 4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.000 1）?；贗TSA分析表明，NEPI對控制流行性腮腺炎發(fā)病、降低腮腺炎發(fā)病率具有積極作用，與國內(nèi)外相關(guān)研究［11-12］結(jié)果一致。

本研究將遼寧省流行性腮腺炎發(fā)病率下降的原因歸為疫苗使用和NEPI政策的實(shí)施，但社會經(jīng)濟(jì)因素，如社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和衛(wèi)生條件改善、流動人口以及實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)等對傳染病發(fā)病強(qiáng)度和疾病流行變化也存在潛在影響，因此，今后將進(jìn)一步開展更為深入的多因素研究。