張更華，莊曉彤，徐麗，董潔，賈娟，劉秋實(shí)，付萬(wàn)永

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院眼科，沈陽(yáng) 110031）

抗水通道蛋白（aquaporin，AQP）是存在于細(xì)胞膜上的水通道蛋白，已知有AQP 0～12 13種亞型，人類(lèi)視神經(jīng)的膠質(zhì)細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了AQP4和AQP9兩種亞型。AQP4高表達(dá)于視神經(jīng)、脊髓及腦干最后區(qū)。研究［1］顯示，視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）患者血清中含有可以循環(huán)的抗AQP4自身抗體，這些抗體與AQP4受體結(jié)合后使其活化，能夠釋放多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，引發(fā)補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性和抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水通透性改變，進(jìn)一步引發(fā)炎癥反應(yīng)而破壞血腦屏障，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死及繼發(fā)的少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡、髓鞘崩解和軸索損傷。血清AQP4抗體檢測(cè)是診斷AQP4陽(yáng)性視神經(jīng)炎的必要條件。2015年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)中將合并AQP4抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)炎定義為視神經(jīng)脊髓炎譜系（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSDs），抗AQP4抗體陽(yáng)性定義為抗AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎［2］。而在NMOSDs中也包含了視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化癥（optic-spinal multiple sclerosis，OSMS）［3］。研究［4］顯示AQP4抗體陽(yáng)性的患者視力損害大，預(yù)后不佳。2014年日本關(guān)于AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎的臨床指南［5］提出有些NMOSDs患者AQP4抗體可以陰性而髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體陽(yáng)性，AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎患者視力預(yù)后不良。

AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎是難治性視神經(jīng)炎，臨床上經(jīng)常容易漏診、誤診，早期正確診斷至關(guān)重要。本研究總結(jié)了我院收治的8例（12眼）抗AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎患者的臨床特征及治療轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年1月至2020年3月于我院就診且臨床診斷為AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎患者的臨床資料。臨床診斷依據(jù)AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，具體包括：（1）必要條件，抗AQP4抗體陽(yáng)性。（2）主要條件，①突然發(fā)病，單眼或者雙眼視力下降；②眼球運(yùn)動(dòng)痛、眼痛、眼窩痛、頭痛；③視野中心暗點(diǎn)，水平半盲，顳側(cè)半盲，同側(cè)半盲等重度視野障礙；④急性期頭部MRI冠狀位掃描STIR法及T2增強(qiáng)圖像顯示患病視神經(jīng)高信號(hào)；⑤對(duì)腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇治療有抵抗性?；颊弑仨殱M(mǎn)足必要條件，同時(shí)滿(mǎn)足主要條件中的3項(xiàng)就可以確診［5］。鑒別診斷包括脫髓鞘性視神經(jīng)炎、特發(fā)性視神經(jīng)炎、慢性復(fù)發(fā)性炎癥性視神經(jīng)病變、壓迫性視神經(jīng)病變、Leber氏遺傳性視神經(jīng)病變、后部缺血性視神經(jīng)病變、副腫瘤綜合征、中毒性視神經(jīng)病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有眼前節(jié)病變、視網(wǎng)膜病變、黃斑病變、屈光不正、青光眼等其他眼科疾病。

1.2 臨床癥狀及眼部、影像學(xué)檢查

記錄患者發(fā)病時(shí)癥狀（眼痛、頭痛等）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?；颊呔凶罴殉C正視力、Goldmann眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底檢查、視野、相對(duì)性傳入性瞳孔障礙（relative afferent pupillary disorder，RAPD）、視覺(jué)誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）、光相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查?；颊呔醒劭鬗RI平掃及增強(qiáng)檢查，MRI掃描重點(diǎn)為視神經(jīng)及視交叉部位。

1.3 血清學(xué)檢查

8例患者均在急性期未接受大劑量激素治療前采血行AQP4免疫熒光活細(xì)胞染色法（cytometric bead array，CBA）檢測(cè)血清 AQP4抗體，同時(shí)進(jìn)行MOG抗體檢查。血清學(xué)檢查還包括抗核抗體、風(fēng)濕因子、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗髓過(guò)氧化物酶抗體、甲狀腺相關(guān)自身抗體（抗TSH 受體抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體）、抗 SS-A抗體、抗 SS-B 抗體、抗蛋白酶3抗體以及重癥肌無(wú)力抗膽堿酶受體抗體檢查。

1.4 治療

4例患者急性期甲強(qiáng)龍（1 g）靜脈滴注1次/d，連續(xù)5 d，之后改為口服醋酸潑尼松龍［1 mg/（kg·d）］，逐漸減量至14 d停用激素。4例患者由于年齡較大（＞65歲）沒(méi)有應(yīng)用全身激素沖擊治療，采用患眼局部球后注射曲安奈德（20 mg），1次/2周，共3次；同時(shí)免疫球蛋白支持療法1周。

2 結(jié)果

8例患者（12眼）中，男性1例（12.5%），女性7例（87.5%）；年齡在30～80歲，平均54.5歲，其中年齡70歲以下6例（75%）。既往史包括橋本氏?。?例）、乙肝病毒感染（1例）、糖尿病（1例）、高度近視（1例）。

4例雙眼先后發(fā)病，間隔為5～30 d；8眼（66.7%）發(fā)病時(shí)出現(xiàn)眼球轉(zhuǎn)動(dòng)痛；視野檢查12眼均出現(xiàn)不同程度視野缺損（圖1）；7眼RAPD陽(yáng)性；眼底檢查5眼視乳頭水腫（圖2）。MRI檢查結(jié)果顯示，3例腔隙腦梗死，1例左側(cè)半卵圓中心區(qū)局灶性脫髓鞘；9眼視神經(jīng)病變累及視神經(jīng)管內(nèi)段，其中3眼位于眶內(nèi)段（圖3）。

圖1 視野檢查可見(jiàn)視野缺損

圖2 眼底檢查可見(jiàn)視乳頭水腫

圖3 MRI檢查可見(jiàn)視神經(jīng)病變累及視神經(jīng)管內(nèi)段

血清學(xué)檢查結(jié)果顯示，8例AQP4抗體均陽(yáng)性，MOG抗體均陰性，3例（37.5%）免疫球蛋白異常；2例（25%）補(bǔ)體3異常，3例（37.5%）抗甲狀腺過(guò)氧化物酶異常，1例（12.5%）結(jié)核抗體弱陽(yáng)性。治療前最佳矯正視力＜0.1為7眼，≥0.1為5眼，激素沖擊治療后1周最佳矯正視力＜0.1為6眼，只有1例視力有所提高，其他無(wú)明顯改善。1例30 d后出現(xiàn)NMO癥狀。

3 討論

AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎10～70歲女性好發(fā)，初發(fā)癥狀一般為急性、單眼或者雙眼嚴(yán)重視力下降，甚至光感消失。本研究8例（12眼）中女性7例，臨床上均出現(xiàn)急性、嚴(yán)重單眼或者雙眼視力下降伴視野缺損。研究［6-7］顯示AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎視野損害也非常嚴(yán)重，患者可出現(xiàn)中心視野消失，僅存周邊視野，也有患者出現(xiàn)上半或者下半視野缺損。因此，雙眼發(fā)病、視力下降嚴(yán)重甚至無(wú)光感、反復(fù)發(fā)作的視神經(jīng)炎要高度懷疑AQP4陽(yáng)性視神經(jīng)炎或NMOSDs［8］。研究顯示，歐美92%視神經(jīng)炎在發(fā)病初期伴有眼窩深部疼痛或者眼球運(yùn)動(dòng)痛［9］，亞洲為40%［10］，其中AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎患者眼痛和頭痛發(fā)生率更高，本研究10眼（83.3%）出現(xiàn)了眼痛，與以往研究結(jié)果一致。研究［11］顯示初次就診時(shí)17.9%～26.5%患者出現(xiàn)眼底視神經(jīng)視乳頭水腫，大部分患者眼底表現(xiàn)正常，因此易與球后視神經(jīng)炎混淆。本研究顯示初次就診均未發(fā)現(xiàn)明顯的視神經(jīng)視乳頭水腫，部分患者曾經(jīng)被確診為缺血性視神經(jīng)病變或球后視神經(jīng)炎，因此臨床上應(yīng)引起重視。

AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎患者常常合并其他自身抗體 ［抗核抗體、風(fēng)濕因子、甲狀腺相關(guān)抗體（抗TSH受體抗體等）、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體等］陽(yáng)性，本研究患者均合并有AQP4抗體以外的其他自身抗體陽(yáng)性，說(shuō)明AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎患者可能先期存在其他自身抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)炎或者存在自身免疫系統(tǒng)異常，導(dǎo)致抗AQP4抗體陽(yáng)性，從而引起了視神經(jīng)損害。治療結(jié)果也顯示單純激素治療抗AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎效果不佳，需要輔助應(yīng)用免疫抑制劑，才可能保存有用視功能，減少視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)。

針對(duì)AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎的治療，目前還沒(méi)有大規(guī)模臨床研究提出具有指導(dǎo)意義的方案。日本指南［5］提出應(yīng)用大劑量甲基潑尼松龍沖激治療（500～1 000 mg），如果有效則應(yīng)給與2個(gè)或3個(gè)療程，為了防止反彈，還要繼續(xù)口服激素。如果激素?zé)o效或者低效，或者由于存在激素禁忌證，應(yīng)盡早采用血漿交換療法以盡早除去體內(nèi)抗體。為控制抗體的產(chǎn)生，也可以應(yīng)用免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、鹽酸米托蒽醌等［12-13］）。郭思彤等［14］研究顯示大劑量激素沖激治療（intravenous methylprednisolone，IVMP）對(duì)發(fā)病年齡＞50歲的患者、且治療前視力下降至指數(shù)的患者效果更差；僅有50%AQP4抗體陽(yáng)性NMO、視神經(jīng)炎患者對(duì)IVMP治療敏感，500 mg/d和1 000 mg/d兩種劑量的IVMP治療效果相近。本研究中年齡＞65歲患者沒(méi)有采用IVMP，只給與支持療法，視力恢復(fù)效果不佳，≤65歲患者雖然應(yīng)用IVMP，只有1例1眼視力有所提高，其余視力均很差。

分析治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療有效1例4年前右眼曾經(jīng)發(fā)病，并明確診斷為AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎，應(yīng)用IVMP并循環(huán)3次，視力維持至0.6。本次右眼再次發(fā)病，視力下降至FC/10 cm，經(jīng)過(guò)快速I(mǎi)VMP后癥狀迅速緩解，視力恢復(fù)至0.6。此患者發(fā)病時(shí)除補(bǔ)體、抗核抗體異常外沒(méi)有其他自身免疫性疾病，因此病情得到迅速控制。7例治療無(wú)效患者中，1例雙眼先后發(fā)病，首次為右眼發(fā)病，但未確診AQP4陽(yáng)性視神經(jīng)炎，而按照缺血性視神經(jīng)病變治療，視力下降至光感。13 d后左眼發(fā)病，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診為AQP4陽(yáng)性視神經(jīng)炎，同時(shí)合并抗甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性，提示合并自身免疫性疾病。由于患者年齡較大無(wú)法應(yīng)用IVMP，采用免疫球蛋白［400 mg/（kg·d）］支持療法，連續(xù)5～7 d，但雙眼視力下降更明顯。1例右眼7年前已發(fā)病，但未診斷為AQP4陽(yáng)性視神經(jīng)炎，沒(méi)有及時(shí)系統(tǒng)治療導(dǎo)致右眼視力下降至0.06，本次因左眼急性視力下降而就診，首次就診時(shí)未確診AQP4視神經(jīng)炎而導(dǎo)致治療不及時(shí)?；颊咭蚝喜⑻悄虿o(wú)法應(yīng)用IVMP，也是造成視力無(wú)法恢復(fù)的原因之一。4例由于同時(shí)合并自身其他抗體陽(yáng)性，單純應(yīng)用激素治療效果不佳，可能需要輔助應(yīng)用免疫抑制劑。1例合并結(jié)核抗體弱陽(yáng)性，因此治療尤為困難。

綜上所述，AQP4抗體陽(yáng)性視神經(jīng)炎患者視功能受損嚴(yán)重，且對(duì)激素治療不敏感?；颊咄瑫r(shí)合并其他自身免疫性抗體陽(yáng)性，早期明確診斷和積極治療可能保存部分有用視功能。