司紅紅 王新斌

【摘 要】 子宮肌瘤發(fā)病機(jī)制尚不明確，西醫(yī)治療副作用明顯。研究表明，中醫(yī)扶正祛瘀法具有良好的抑瘤縮瘤功效，同時(shí)有減毒增效的作用。文章從實(shí)驗(yàn)研究方面總結(jié)扶正祛瘀法治療子宮肌瘤的機(jī)制，以期為臨床治療該病提供部分理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 子宮肌瘤;扶正祛瘀法;實(shí)驗(yàn)研究

【中圖分類號(hào)】R285.5 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2021）1-0065-04

Progress of Experimental Study on the Treatment of Hysteromyoma with The Fuzheng Quyu Therapy

SI Honghong WANG Xinbin*

Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China

Abstract：The pathogenesis of hysteromyoma is not clear，and the side effects of Western medicine are obvious. The research shows that the Fuzheng Quyu therapy has a good effect of inhibiting tumor and shrinking tumor，and has the effect of reducing toxicity and increasing efficiency. This paper summarizes the mechanism of the treatment of Hysteromyoma with the Fuzheng Quyu therapy from the experimental study，in order to provide some theoretical basis for the clinical treatment of this disease.

Keywords：Hysteromyoma;The Fuzheng Quyu Therapy;Experimental Study

子宮肌瘤多發(fā)于30～50歲婦女，常引起月經(jīng)異常、白帶增多、腹部包塊、腹痛，甚至不孕或流產(chǎn)。具有發(fā)病率高、發(fā)病年齡年輕化、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等主要特點(diǎn)[1]。西醫(yī)治療子宮肌瘤不良反應(yīng)明顯，患者難以接受。中醫(yī)從“癥瘕”論治該病，《中藏經(jīng)·卷二》云：“積聚、癥瘕、雜蟲(chóng)者，皆五臟六腑真氣失而邪氣并，遂乃生焉?！备叨雀爬似浒l(fā)病機(jī)制為真氣失（即機(jī)體正氣不足）、邪氣并（即瘀血、痰飲、濕濁等邪氣結(jié)聚）[2]。子宮肌瘤常導(dǎo)致患者月經(jīng)過(guò)多，血為氣之母，患者長(zhǎng)期失血，勢(shì)必導(dǎo)致氣隨血耗，隨之氣虛加重。氣能行血，氣虛無(wú)力運(yùn)血，血液瘀阻，最終導(dǎo)致正虛血瘀。綜上，子宮肌瘤病位在子宮，變化在氣血，瘀血內(nèi)阻是關(guān)鍵，正氣不足為根本，屬本虛標(biāo)實(shí)。以往的治療過(guò)程中只強(qiáng)調(diào)瘀血內(nèi)阻，以桂枝茯苓丸為代表方，一味運(yùn)用攻逐、祛邪等方法，只會(huì)不斷損傷機(jī)體正氣，治標(biāo)不治本。研究中諸多醫(yī)家亦指出，子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展與人體正氣虛弱密不可分，由此提出了扶正祛瘀之治療大法，從而達(dá)到“正氣內(nèi)存、邪不可干”的效果，標(biāo)本兼治。并通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)扶正祛瘀法抗子宮肌瘤的作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究，現(xiàn)對(duì)此做如下簡(jiǎn)述。

1 對(duì)子宮形態(tài)學(xué)的影響

宋卓敏等[3]通過(guò)鏡下觀察子宮肌瘤模型大鼠子宮組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組子宮平滑肌明顯增厚，肌束增粗，肌組織排列不規(guī)則，平滑肌細(xì)胞增生聚集，腺體增生并深入肌層，增厚的肌層中可見(jiàn)豐富的毛細(xì)血管。經(jīng)益氣消癥中藥（黨參、川續(xù)斷、莪術(shù)、郁金、白芥子、鱉甲）治療后，豚鼠子宮平滑肌增生程度明顯減輕，肌組織排列變規(guī)則，肌層中毛細(xì)血管顯著減少。

2 對(duì)性激素的影響

研究發(fā)現(xiàn)[4-6]，子宮肌瘤組織中雌、孕激素呈高表達(dá)狀態(tài)，參與細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)有絲分裂，對(duì)子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展有重要作用。為研究婦科再造丸（黃芪、黨參、白術(shù)、熟地黃、山藥、白芍、續(xù)斷、女貞子、酒當(dāng)歸、阿膠、醋香附、杜仲、茯苓、山茱萸等）治療子宮肌瘤的作用機(jī)制，趙燕[7]通過(guò)放射免疫法檢測(cè)了子宮肌瘤模型大鼠血清中性激素水平，結(jié)果顯示婦科再造丸具有調(diào)節(jié)子宮肌瘤大鼠血清性激素水平、改善性腺軸功能狀態(tài)的治療作用。

3 對(duì)血液流變學(xué)的影響

子宮肌瘤患者血流呈“濃”“黏”“凝”“聚”的狀態(tài)，這與中醫(yī)“瘀血內(nèi)阻”的病機(jī)不謀而合[8]。王占利等[9]以雌、孕激素負(fù)荷法建立子宮肌瘤大鼠模型，發(fā)現(xiàn)經(jīng)橘荔散結(jié)丸（橘核、荔枝核、川續(xù)斷、益母草、小茴香、烏藥、川楝子、海藻、崗稔根、莪術(shù)等）干預(yù)后的大鼠血漿黏度及全血黏度均明顯降低（P<0.05）。說(shuō)明橘荔散結(jié)丸可通過(guò)改善機(jī)體血瘀狀態(tài)達(dá)到縮瘤作用。

4 對(duì)生長(zhǎng)因子的影響

4.1 抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá) 血管生長(zhǎng)是腫瘤生長(zhǎng)的重要條件。作為主要的血管生成促進(jìn)因子，VEGF與其受體VEGFR結(jié)合后，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生，加速血管新生，從而促進(jìn)子宮肌瘤生長(zhǎng)[10-12]。李楠等[13]發(fā)現(xiàn)宮瘤消膠囊（黨參、白術(shù)、仙鶴草、牡蠣、醋香附、三棱、莪術(shù)、土鱉蟲(chóng)、白花蛇舌草、牡丹皮、吳茱萸等）對(duì)大鼠子宮肌瘤有顯著療效，其作用機(jī)制可能與抑制VEGF與VEGFR的表達(dá)，阻斷VEGF/VEGFR信號(hào)通路相關(guān)。

4.2 抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b-GFG）的表達(dá) b-GFG不僅可以提高子宮肌瘤組織的血液灌注，還能促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂、增殖分化[14]。劉笑梅等[15]在坤泰膠囊（熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓等）抗子宮肌瘤作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，模型組大鼠子宮組織b-GFG蛋白表達(dá)明顯升高（P<0.01），而坤泰膠囊能明顯降低bGFG蛋白表達(dá)（P<0.01）。

5 對(duì)細(xì)胞增殖與凋亡的影響

5.1 調(diào)節(jié)B淋巴瘤細(xì)胞（Bc1-2）、免抗人單克隆抗體（Bax）蛋白的表達(dá) Bc1-2、Bax通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡，促進(jìn)子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展[16， 17]。劉笑梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤大鼠子宮組織Bcl-2、PCNA蛋白表達(dá)明顯升高，Bax蛋白表達(dá)明顯下降（P<0.05或P<0.01）;坤泰膠囊能明顯降低子宮組織中Bcl-2、PCNA蛋白表達(dá)水平，提高Bax蛋白表達(dá)，即通過(guò)抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮療效。

5.2 影響腫瘤抑制蛋白信號(hào)通路

5.2.1 對(duì)腫瘤抑制蛋白p53的影響 抑癌基因p53通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的周期、分化、凋亡、衰竭及自我吞噬來(lái)防止腫瘤發(fā)生[18]。李冬華等[19]對(duì)子宮肌瘤模型大鼠p53信號(hào)通路上的基因進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)扶正祛瘀中藥（生黃芪、黨參、白術(shù)、生山藥、天花粉、知母、三棱、莪術(shù)、生雞內(nèi)金）對(duì)子宮肌瘤模型大鼠細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化與增殖以及基因修復(fù)等多個(gè)方面的基因表達(dá)量都有所改善。

5.2.2 對(duì)腫瘤抑制蛋白PTEN的影響 PTEN也是抑癌基因之一，它具有磷酸酶活性，其產(chǎn)物PTEN蛋白可通過(guò)拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性來(lái)抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在正常子宮肌中PTEN呈高表達(dá)，子宮肌瘤組織中其表達(dá)明顯降低[20]。胡穎等[21]通過(guò)體外培養(yǎng)子宮肌瘤細(xì)胞，觀察到婦科再造丸含藥血清作用72h后，子宮肌瘤細(xì)胞PTEN蛋白的表達(dá)明顯上升（P<0.01），同時(shí)肌瘤細(xì)胞的增殖活性顯著降低（P<0.05），細(xì)胞凋亡幅度升高（P<0.01）。

5.3 對(duì)細(xì)胞凋亡基因Survivin、Caspase-3表達(dá)水平的調(diào)控 有學(xué)者[22-23]發(fā)現(xiàn)，Survivin、Caspase-3的表達(dá)水平與肌瘤細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。為探討理沖消瘤湯（生黃芪、黨參、白術(shù)、生山藥、三棱、莪術(shù)、夏枯草等）對(duì)大鼠子宮肌瘤組織中Survivin、Caspase-3的干預(yù)作用，李冬華等[24]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，理沖消瘤湯可通過(guò)調(diào)控子宮肌瘤平滑肌中Survivin、Caspase-3基因的表達(dá)，抑制子宮肌瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

6 對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的影響

ECM是子宮肌瘤組織的主要成分[25]，而ECM主要包括Ⅳ型膠原、層粘蛋白（LN）。鄒小麗等[26]發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤模型大鼠的血清LN含量和子宮組織Ⅳ型膠原表達(dá)明顯增多（P<0.05），且經(jīng)理沖湯（生黃芪、黨參、白術(shù)、三棱、莪術(shù)、生雞內(nèi)金等）治療后，二者的表達(dá)均顯著減少（P<0.05）。說(shuō)明理沖湯可通過(guò)促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞外基質(zhì)的降解來(lái)抑制肌瘤生長(zhǎng)。

7 對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

7.1 改善T淋巴細(xì)胞亞群 吳志兵等[27]為探討消積沖劑（生黃芪、生薏仁、赤芍、紅花、三棱、裁術(shù)、香附、蒲公英、昆布、土鱉蟲(chóng)）對(duì)子宮肌瘤大鼠免疫功能的影響，藥物干預(yù)8周后，發(fā)現(xiàn)中藥組子宮肌瘤大鼠血清中CD4、CD3水平和CD4/CD8明顯回升，CD8水平顯著下降，提示消積沖劑對(duì)子宮肌瘤大鼠的免疫功能具有一定的調(diào)節(jié)作用。

7.2 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答相關(guān)因子的表達(dá) 免疫應(yīng)答是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中不可或缺的過(guò)程，單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）作用于免疫細(xì)胞后，可削弱免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。李冬華等[28]用理沖湯對(duì)子宮肌瘤小鼠進(jìn)行藥物干預(yù)，4周后發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，理沖湯能明顯降低小鼠子宮肌瘤組織中MCP-1、ICAM-1的表達(dá)水平，即理沖湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)肌瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答來(lái)發(fā)揮治療作用。

7.3 調(diào)節(jié)免疫逃逸相關(guān)因子的表達(dá) 免疫逃逸是指腫瘤細(xì)胞通過(guò)多種方式逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，從而得以在體內(nèi)生存和增殖的過(guò)程。李冬華等[29]研究發(fā)現(xiàn)理沖湯對(duì)子宮肌瘤有顯著療效，并從免疫逃逸角度入手，觀察子宮肌瘤小鼠子宮平滑肌組織中吲哚胺-2，3雙加氧酶（IDO）和叉頭狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（Foxp3）表達(dá)水平，最終發(fā)現(xiàn)理沖湯對(duì)小鼠子宮肌瘤組織中IDO、Foxp3的表達(dá)有顯著降調(diào)作用，即抑制免疫逃逸是理沖湯治療子宮肌瘤的機(jī)制之一。

8 結(jié)語(yǔ)

子宮肌瘤是頑癥痼疾，其病癥非短期內(nèi)可成，基于“久病多虛”“久病必瘀”“氣虛血瘀”的理論，扶正祛瘀法從益氣祛瘀、補(bǔ)腎祛瘀等方面論治子宮肌瘤，可謂正中病機(jī)，對(duì)癥下藥。中醫(yī)辨證論治，從整體出發(fā)，可以從多角度、多層次、多靶點(diǎn)遏制肌瘤生長(zhǎng)發(fā)展，緩解臨床癥狀，更得患者青睞。

目前對(duì)扶正祛瘀法抗子宮肌瘤作用機(jī)制的研究，已經(jīng)上升到細(xì)胞、分子、基因等水平，但對(duì)每個(gè)層面的研究仍較淺顯，尚未形成體系。今后的研究應(yīng)注重中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)深度結(jié)合，只有更加全面、深入地研究扶正祛瘀法抗子宮肌瘤的作用機(jī)制，才能為臨床治療該病提供更可靠的理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]付廣紅， 何泉. 子宮肌瘤剔除術(shù)后殘留和復(fù)發(fā)的臨床危險(xiǎn)因素分析[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)， 2020，26（13）：77-79.

[2]王新斌， 馬睿玲， 趙粉琴. 養(yǎng)正祛瘀方聯(lián)合米非司酮片治療子宮肌瘤34例[J]. 中醫(yī)研究， 2016，29（3）：9-11.

[3]王娜， 宋卓敏， 姜之浩， 等. 益氣消癥法對(duì)雌激素誘導(dǎo)子宮肌瘤豚鼠子宮形態(tài)學(xué)的影響[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2013，28（10）：3037-3039.

[4]SINGH S S，BELLAND L，LEYLAND N， et al. The past， present， and future of selective progesterone receptor modulators in the management of uterine fibroids[J]. Pubmed， 2018，218（6）：211-212.

[5]ALLY M， LUCY W， CHOW T L， et al. Selective progesterone receptor modulators （SPRMs） for uterine fibroids[J]. Pubmed， 2017，4（4）：10770.

[6]劉曉敏， 王英紅. 雌、孕激素受體在子宮肌瘤中的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)婦幼保健， 2014，29（14）：2292-2294.

[7]趙燕. 婦科再造丸對(duì)E_2、P負(fù)荷誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性大鼠子宮肌瘤的抑制作用[J]. 吉林醫(yī)學(xué)， 2016，37（10）：2395-2396.

[8]南汝潔. 子宮肌瘤患者C-反應(yīng)蛋白、凝血四項(xiàng)、激素水平和血液流變學(xué)變化情況[J]. 中國(guó)婦幼保健， 2019，34（2）：293-295.

[9]王占利， 李坤寅， 王帥. 橘荔散結(jié)丸對(duì)子宮肌瘤模型大鼠血液流變學(xué)及血清IL-6、TNF-α水平的影響[J]. 中藥新藥與臨床藥理， 2014，25（3）：288-291.

[10]薛小芳， 王玉， 王利霞， 等. 子宮肌瘤患者孕激素受體的表達(dá)及意義[J]. 實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)， 2019，37（1）：27-29.

[11]HALDER S K， ARCHANA L， JESSICA M， et al. Novel MED12 gene somatic mutations in women from the Southern United States with symptomatic uterine fibroids[J]. Pubmed， 2015，290（2）：505-511.

[12]劉烜， 歐陽(yáng)江華， 林慧， 等. 子宮肌瘤組織中miR-23、孕激素受體蛋白表達(dá)變化及意義[J]. 山東醫(yī)藥， 2018，58（37）：30-32.

[13]李楠， 賀豐杰， 李小寧， 等. 宮瘤消膠囊對(duì)子宮肌瘤大鼠子宮平滑肌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體表達(dá)的影響[J]. 廣西醫(yī)學(xué)， 2015，37（9）：1215-1218.

[14]何紅霞， 段釗. 子宮肌瘤患者血清細(xì)胞因子與MMPs相關(guān)性分析[J]. 中國(guó)婦幼健康研究， 2014，25（3）：416-417.

[15]劉笑梅， 張蕾， 陳桂玲， 等. 坤泰膠囊對(duì)雌激素、孕激素聯(lián)合誘發(fā)子宮肌瘤大鼠激素水平及相關(guān)生長(zhǎng)因子的影響[J]. 中醫(yī)雜志， 2017，58（11）：960-965.

[16]VA C， SZABOLCS M， MARCELLA L， et al. Role of Apoptosis in the Development of Uterine Leiomyoma： Analysis of Expression Patterns of Bcl-2 and Bax in Human Leiomyoma Tissue With Clinical Correlations[J]. Pubmed， 2015，34（4）：334-339.

[17]INGALA P， LEBWAZE B， MBOLOKO J， et al. Bcl2， Bax and LMP1 Genes Expression in Uterine Leiomyoma Tissue According to Vitamin D Status among Congolese Women[J]. American Scientific Research Journal for Engineering， Technology， and Sciences （ASRJETS）， 2016，22（1）：50-62.

[18]諸葛麗芳. SUMO-1和P53蛋白在子宮平滑肌肉瘤中表達(dá)及臨床意義[D]. 杭州：浙江大學(xué)， 2018.

[19]李冬華， 謝小磊， 張亞蘭， 等. 扶正祛瘀中藥調(diào)控子宮肌瘤模型大鼠p53信號(hào)通路基因表達(dá)譜的研究[J]. 中國(guó)婦幼保健， 2010，25（33）：4910-4913.

[20]王芳. Survivin、PCNA在子宮肌瘤中的表達(dá)及相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2014，12（14）：83-84.

[21]胡穎， 張晴， 葉蘭， 等. 婦科再造丸含藥血清對(duì)子宮肌瘤細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J]. 貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2019，44（8）：898-902.

[22]QING X， LI L Q， LI Q Z， et al. Levonorgestrel inhibits proliferation and induces apoptosis in uterine leiomyoma cells.[J]. Pubmed， 2010，82（3）：301-308.

[23]AYAKO W， FUMINORI T， MASAO I， et al. The role of survivin in the resistance of endometriotic stromal cells to drug-induced apoptosis[J]. Pubmed， 2009，24（12）：：3172-3179.

[24]陳超， 李冬華， 朱麗娟， 等. 理沖消瘤湯對(duì)子宮肌瘤凋亡基因的調(diào)控作用[J]. 中國(guó)婦幼保健， 2018，33（2）：417-421.

[25]AkIRA M， NORIYUKI O， QIN X， et al. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil down-regulates collagen synthesis in cultured human uterine leiomyoma cells through up-regulating extracellular matrix metalloproteinase inducer.[J]. Pubmed， 2008，23（4）：944-951.

[26]鄒小麗， 李冬華. 從細(xì)胞外基質(zhì)成分變化研究理沖湯對(duì)子宮肌瘤模型大鼠的影響[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥， 2018，11（8）：1177-1181.

[27]吳志兵. 消積沖劑對(duì)子宮肌瘤大鼠的血液流變學(xué)、T細(xì)胞亞群及TNF-α影響的實(shí)驗(yàn)研究[D]. 南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)， 2013.

[28]朱麗娟， 李冬華， 張武芳， 等. 理沖湯對(duì)異種移植子宮肌瘤小鼠免疫因子MCP-1、ICAM-1表達(dá)的影響[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2017，12（1）：53-56.

[29]劉宇， 李冬華， 王文娜， 等. 理沖湯對(duì)異種移植子宮肌瘤小鼠免疫逃逸相關(guān)因子的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2019，16（13）：12-15.

（收稿日期：2020-07-07 編輯：劉斌）