編譯 劉迪一

無論有沒有準備好，從新冠疫情暴發(fā)開始，全球醫(yī)療系統(tǒng)就在持續(xù)不斷地大量接收COVID-19患者。2020年初，世界各地的醫(yī)生全力應對新疾病的猛烈攻勢——這樣的遭遇戰(zhàn)或許是他們職業(yè)生涯的首次，也是最重要的一次。

加拿大韋仕敦大學的重癥監(jiān)護醫(yī)師羅伯特·阿恩菲爾德（Robert Arntfield）表示：“有一種可怕的預感，就像電影中憂傷的小調響起。”

中國的醫(yī)療和科研團隊與其他各地區(qū)的研究者競相發(fā)表關于COVID-19的奇特癥狀以及治療方法的報告。

在東京，鉆石公主號郵輪上的感染者被送入了日本國立國際醫(yī)療研究中心的醫(yī)院。傳染病醫(yī)生諾里奧·奧哈馬加里（Norio Ohmagari）取消了他的最佳治療計劃：一項針對引起中東呼吸綜合征的冠狀病毒（MERS病毒）的計劃。他表示：“實話實說，我們不確定我們現(xiàn)在能做什么?！?/p>

在英國卡嫩河谷，一名男子來到診所接受常規(guī)血液檢查，并表示自己發(fā)高燒外加咳嗽。當初級保健醫(yī)生克里斯·巴特勒（Chris Butler）準備評估這名患者時，他“正摘下手套”， 因此感到“非常緊張”。

在接下來煎熬的一年里，大量關于如何治療新冠肺炎的臨床證據(jù)涌現(xiàn)，數(shù)不勝數(shù)的見刊論文、預印本網(wǎng)站論文以及相關新聞稿幾乎令人看花了眼。眾多醫(yī)生一邊等待著大型隨機對照臨床試驗的結果（它們被認為是臨床證據(jù)中的黃金標準），一邊又急于為他們眼前的重病患者提供醫(yī)療幫助，糾結萬分。美國馬里蘭州貝塞斯達健康科學統(tǒng)一服務大學呼吸與危重癥科醫(yī)師麗莎·摩爾（Lisa Moores）如此說道：“這些聰明的醫(yī)生只能眼睜睜看著病人發(fā)病，喪生；他們感到無助，也渴望竭盡全力幫助患者?！?/p>

一名美國休斯敦衛(wèi)理公會醫(yī)院的護士正佩戴口罩

未經(jīng)驗證的藥物進入一線治療方案。美國范德堡大學的重癥監(jiān)護醫(yī)生馬修·塞姆勒（Matthew Semler）表示：“成千上萬的患者接受了無效或有害的治療方法。”他引用了被廣泛用于COVID-19治療的抗瘧藥羥氯喹的案例——現(xiàn)已證實該藥物對新冠肺炎無效。

醫(yī)師們的治療指南幾乎一天一變。美國賓夕法尼亞大學（UPenn）研究衛(wèi)生保健的重癥監(jiān)護醫(yī)生梅根·萊恩-福爾（Meghan Lane-Fall）表示：“當全世界都在致力于某項工作時……科學證據(jù)的發(fā)展變化很快。每次我面對新冠患者……我沉下心思考，‘好，我們現(xiàn)在在做什么？’甚至時至今日，我們也沒有統(tǒng)一的治療標準?！?/p>

然而，在世界衛(wèi)生組織宣布大流行的12個月后，醫(yī)生們對新冠肺炎的病理學原理及其治療方法有了一個粗略的認知：疾病早期的護理策略應該是通過阻止病毒增殖來預防重癥；隨著感染加劇，主要的敵人就變成了過度活躍的免疫反應，它們會對人體器官造成嚴重破壞。

一小部分藥物和療法——大多是舊藥新用——成為對抗新冠的明星。地塞米松，一種廉價而常見的類固醇藥物，在一項隨機試驗中展現(xiàn)了挽救新冠肺炎重癥患者生命的神奇功效：研究人員發(fā)現(xiàn)它可以將呼吸機病人的死亡率降低約1/3，將僅吸氧患者的死亡率降低約1/5。另一種抗炎藥托珠單抗也有救命的奇效。部分研究顯示抗病毒藥物瑞德西韋（已被廣泛用于住院患者）似乎可以加快病人的恢復速度，不過另一些研究并未得到此類結果。與此同時，單克隆抗體也被寄予厚望：專家認為新冠康復者的血漿中存在對抗病毒的抗體，而通過克隆單一細胞的方式大量生產(chǎn)得到的此種抗體，即單克隆抗體，能有效幫助感染者擊退病毒，不過它們很難給門診患者使用，而且某些抗體對抗新病毒變體的效力較弱。除藥物外，重癥監(jiān)護病房（ICU）里的護理體系也有了極大的水平提升，畢竟重癥新冠患者的器官衰竭問題相當普遍。

COVID-19仍然是神秘的，甚至致命的，但治療方式的改變似乎有所幫助。今年3月發(fā)表的一項針對美國555家醫(yī)院的近20萬名患者的分析報告顯示，新冠患者的死亡率從2020年3月的22.1%降至8月的6.5%。當然，能有如此進展，除了要感謝居功至偉的新療法，其他諸如醫(yī)療資源壓力得到緩解等因素也發(fā)揮了作用。

大約10%～15%的患者會發(fā)展為重癥，其他人則面臨持久的、有時甚至致殘的癥狀的威脅。初級保健醫(yī)生們要為患者健康保駕護航，他們訓練有素，能夠應付從疣目到腸胃感染的一系列疾病。南卡羅來納州的內(nèi)科醫(yī)師、美國家庭醫(yī)師學會（AAFP）主席艾達·斯圖爾特（Ada Stewart）這樣說道：“我的病人是我的家人?！?/p>

家庭醫(yī)生艾達·斯圖爾特會觀察她的COVID-19門診病人是否有病情惡化的跡象

初級保健和傳染病醫(yī)生杰奎琳·楚（Jacqueline Chu）為馬薩諸塞州切爾西市的工人階級（受新冠肺炎影響嚴重）提供醫(yī)療服務。她所在的診所隸屬于麻省總醫(yī)院。楚這樣說：“那些新確診的患者來到診所問我，‘您現(xiàn)在能不能給我開些什么，來幫我緩解病情？’”

門診治療通常是很基礎的。楚醫(yī)生提供的護理建議很常規(guī)，可應用于任何病毒感染——補液，休息，以及服用具備止痛和退燒功效的對乙酰氨基酚。不過現(xiàn)在醫(yī)生們知道哪些新冠患者更有可能發(fā)展為重癥。他們密切關注老年人以及患有心臟病、糖尿病或肥胖癥的病人。當美國克利夫蘭診所的科學家通過健康系統(tǒng)整理分析了所有COVID-19檢測陽性者的數(shù)據(jù)后，他們發(fā)現(xiàn)了另一種誘發(fā)重癥的危險因素：生活在最貧窮糟糕的社區(qū)。在得到此發(fā)現(xiàn)后，醫(yī)療團隊對那些地區(qū)的患者開展了為期兩周的每日檢查，以便快速及時地發(fā)現(xiàn)癥狀。

醫(yī)生們還發(fā)現(xiàn)，即使是在某天看起來已康復的健壯年輕人也可能第二天就病情再度惡化。脈搏血氧儀已成為新型溫度計，被廣大家庭用于檢測患者血液中的氧氣含量是否下降。

負責英國PRINCIPLE試驗（面向居家的新冠高風險人群）的克里斯·巴特勒表示，在新確診患者身上測試實驗性療法是一件困難的事情：一些臨床試驗難以招募到志愿者，因為社區(qū)診所與試驗的基礎設施之間彼此分離。

迄今為止，PRINCIPLE項目獲得的最大成功是排查出了無效治療方法：他們曾嘗試用抗生素阿奇霉素和鹽酸多西霉素治療COVID-19，因為它們具有一定的抗炎和抗病毒特性，但今年1月下旬，項目組宣布這兩種藥并不能加快新冠門診患者的康復速度。

其他試驗也遭遇了失敗。在敦促康復者捐獻血漿數(shù)月后，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）在3月份暫停對輕中度患者進行的恢復期血漿試驗，因為他們原以為這些富含抗體的血漿在被注入其他感染者體內(nèi)后能發(fā)揮抗病毒奇效，結果卻發(fā)現(xiàn)事實遠非預期的那般。另一項同期的大型試驗也并未報道恢復期血漿療法確實幫到了住院患者。

此類失敗具有指導意義，能幫助醫(yī)生劃去那些可能對患者有害無益的治療方法。美國亞利桑那州錢德勒市的家庭醫(yī)生安德魯·卡羅爾（Andrew Carroll）說道：“我的一些患者從墨西哥購買了新冠治療包，這些治療包聲稱含有抗生素、類固醇和維生素，但它們都沒有任何研究基礎?！?/p>

AAFP委員會的委員長莎拉·科爾斯（Sarah Coles）在菲尼克斯從事家庭醫(yī)學方面的工作。AAFP委員會曾向其13.6萬名成員發(fā)布新冠治療指南。之后，科爾斯持續(xù)追蹤著一種頗有前景的療法——前文提及的單克隆抗體——的數(shù)據(jù)。實驗室制得的單克隆抗體可模仿人體自身的免疫反應，阻止病毒附著于細胞。2020年11月，中期試驗數(shù)據(jù)表明單克隆抗體可將住院風險降低2/3，也能減小死亡風險，美國食品藥品管理局（FDA）批準了由再生元制藥和禮來公司生產(chǎn)的單克隆抗體的緊急使用授權。

如果采用單克隆抗體治療，抗體必須在患者出現(xiàn)初始癥狀的幾天內(nèi)即完成輸注，這是后勤方面的挑戰(zhàn)。美國北卡羅來納大學教堂山分校（UNC）的傳染病醫(yī)生戴維·沃爾（David Wohl）懷疑UNC提供的1 800劑單克隆抗體只占實際需求的小部分，他正努力擴大產(chǎn)品供應。艾達·斯圖爾特的那些在南卡羅來納州農(nóng)村的患者由于運輸困難壓根就得不到抗體。與此同時，藥物的供應量波動。另一方面，部分單克隆抗體有些跟不上新冠病毒變異的腳步。

更重要的是，官方指導就抗體的說辭顯得模棱兩可。隨著臨床試驗的進行，NIH發(fā)布的治療指南稱“目前尚無足夠的數(shù)據(jù)推薦或支持”大多數(shù)單克隆抗體——盡管他們在今年3月2日建議為那些出現(xiàn)癥狀沒幾天的、有較高重癥風險的患者提供禮來研發(fā)的新冠單抗雞尾酒。有的醫(yī)生認為NIH的指南太過保守，不過科爾斯倒是希望先從更多參試者那里看到結果，然后再決定是否完全接受單克隆抗體療法。

在意大利米蘭，ICU的醫(yī)生和護士組成團隊收集信息，以協(xié)作開展對COVID-19患者的護理

科爾斯和斯圖爾特等醫(yī)生的武器庫不算豐富，她們的主要診治方式就是仔細聆聽病人的講述，指導患者注意關鍵癥狀，給出針對性的健康建議。斯圖爾特的一名病人曾在確診一周后表示自己出現(xiàn)了嚴重的疲勞和胸痛。斯圖爾特對其狀況越發(fā)感到擔憂，并建議她去醫(yī)院。之后，醫(yī)院方面發(fā)現(xiàn)病人的雙肺都出現(xiàn)了血液凝塊，于是迅速收治并把她移交給了一個新的醫(yī)療團隊，盡力保護她免受嚴重疾病傷害。

血液中的免疫信號分子水平升高是危險標志。匹茲堡大學的傳染病專家瓦里迪·諾里亞爾（Varidhi Nauriyal）表示，最明顯的危險預兆就是血液中的氧飽和度低于94%，因此，對于COVID-19住院患者的初步治療方法就是氧氣輸送（一般通過呼吸面罩或鼻導管進行）。

眾多患者還都使用了瑞德西韋——目前唯一一種被FDA正式批準的可用于治療COVID-19的藥物。2020年初，實驗室研究顯示這種抗病毒藥物具有抑制SARS-CoV-2的能力，引起研究人員的注意。到4月份，一項由NIH贊助的國際試驗報告稱，瑞德西韋可將患者住院時間縮短幾天。然而在10月，世衛(wèi)組織領導開展的更大規(guī)模的“團結”試驗，并未發(fā)現(xiàn)病人的恢復時間或死亡率因瑞德西韋而有所改善。NIH的治療指南建議人們使用瑞德西韋，WHO方面則沒推薦此藥。

紐約諾斯威爾健康中心的肺部和重癥監(jiān)護醫(yī)師曼加拉·納拉辛漢（Mangala Narasimhan）說道：“它似乎并不是我們想要的神奇藥物?！钡硪环矫?，紐約大學朗格尼健康中心的研究員萊奧拉·霍維茲（Leora Horwitz）也表示，由于瑞德西韋幾乎沒有副作用，而且在大流行初期就建立起廣泛的“群眾基礎”，因此它仍是大多數(shù)醫(yī)院病房和部分ICU中的標準治療方案：“我認為它不會給人們帶來任何傷害，但也不會產(chǎn)生很大好處?！?/p>

針對并發(fā)癥的治療也是少不了的。血液凝塊是COVID-19患者的常見并發(fā)癥，估計有約17%的住院患者和近30%的ICU患者會形成靜脈內(nèi)的血凝塊，它們可以到達肺部，切斷通向心臟或大腦的血流，從而導致中風。許多醫(yī)療指南要求給予大多數(shù)入院患者以低劑量的預防性抗凝劑。

不過隨著病情惡化，醫(yī)生們?yōu)槭欠裨黾涌鼓獎┯昧慷鄲廊f分，因為抗凝血劑會增加胃腸道和顱內(nèi)出血的風險。三項試驗——分別為英國方面的REMAP-CAP、美國NIH主導的ACTIV-4以及加拿大的ATTACC——快馬加鞭地驗證其中的風險和收益。

到2020年12月，三項試驗都因擔心失血問題而停止招募ICU患者。于今年3月在預印本網(wǎng)站發(fā)布的初步結果并未發(fā)現(xiàn)抗凝血劑能給ICU病人帶去生存優(yōu)勢。不過1月份的中期結果（超過1 000名非ICU患者參與研究）顯示抗凝血劑似乎很有希望：相比預防級的低劑量，全劑量的血液稀釋劑可減少非ICU患者對器官支持的需求，還能降低死亡率。

賓夕法尼亞大學醫(yī)院的住院醫(yī)生、抗凝血管理項目負責人托德·赫希特（Todd Hecht）表示，如果這些數(shù)據(jù)站得住腳，它們是“相當有意義”的。在赫希特看來，也許ICU患者病得實在太重了，以至于大劑量的抗凝藥也無效。

大型隨機試驗是確定COVID-19治療方案的最佳方法。但醫(yī)生有時會尋求更快速的方法幫助患者。2020年3月，底特律亨利·福特醫(yī)院的新冠患者病情不斷惡化，這促使醫(yī)生考慮采用當時還未經(jīng)證實的藥物：皮質類固醇——被用于減輕包括從哮喘到過敏的各類疾病所引發(fā)的炎癥。傳染病專家馬約爾·拉梅什（Mayur Ramesh）及其團隊分析了來自中國的新證據(jù)，并決定進行所謂的“類實驗”。從3月下旬開始，他們?yōu)樗行枰鯕獾腃OVID-19患者提供了為期3天的甲基潑尼松龍（一種皮質類固醇）療程，并將其結果與較早入院的患者做比較。

諾里亞爾表示，團隊曾為是否完整地進行一項臨床試驗展開辯論。（當時的他正幫助指導亨利·福特醫(yī)院重癥監(jiān)護病房的工作。）許多人對類固醇療法抱有很高期望，想將其放入對照組。

到4月初，他們在數(shù)據(jù)中看到了重要信號：較早收治的81名未接受類固醇治療的患者中，有44%被移至ICU，26%的人死亡；而在后入院的132名接受了類固醇治療的患者中，這兩項數(shù)據(jù)分別為27%和14%。拉梅什堅信此療法可以挽救生命，因此他呼吁其他數(shù)十家機構的同事進行推廣。然而，由于缺乏嚴格的隨機試驗和同行評審數(shù)據(jù)，鮮有醫(yī)院愿意做出嘗試。

亨利·福特醫(yī)院的醫(yī)療團隊繼續(xù)為患者提供類固醇、其他藥物以及氧氣，許多病人的情況得到了改善。但病情惡化的患者也到處都是——由于肺或其他器官衰竭，他們被轉移到了ICU。

美國方面的記錄表明，入院的COVID-19患者中有近30%被轉移至ICU。那些重癥患者的肺部和其他器官發(fā)炎。許多人出現(xiàn)了多個血液凝塊，有些人甚至需要靠透析支撐告急的腎臟。

一年前，當遭遇肺衰竭的新冠病人開始塞滿ICU，許多醫(yī)生選擇借鑒多年來應對急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的經(jīng)驗。肺部因創(chuàng)傷或感染等原因導致積液往往就會引發(fā)ARDS，嚴重的可危及生命。UPenn的重癥監(jiān)護醫(yī)師喬治·阿內(nèi)西（George Anesi）說道：“如果有人告訴我，‘你將會聽到很多內(nèi)容，但它們畢竟只是針對ARDS的經(jīng)驗，’ 那么醫(yī)生們就能打消很多顧慮。在COVID-19治療中，一些重癥監(jiān)護醫(yī)學的基本原理確實有效?！边@些基本措施包括俯臥位治療鍛煉（長時間趴在床上以改善肺活量，幫助排出肺部積液）和機械呼吸機的調度使用。

對呼吸機的設置選擇難度不小。讓過多氧氣進入肺部可能會進一步損壞它們；然而，較少量的限量輸送會使患者呼吸窘迫——通過鎮(zhèn)靜減輕不適感也會導致其他方面的問題。塞姆勒說，達到適當?shù)钠胶狻安皇切滤幯邪l(fā)或其他高大上的東西，它就是你每天都在做的事情”。

更大的難題是確定哪些患者需要第一時間戴上呼吸機。因為COVID-19患者的血氧水平可能突然崩潰，以往的經(jīng)驗是在病人首次出現(xiàn)相關跡象時就給他們插入呼吸管。相比無創(chuàng)方法，使用機械呼吸機似乎更容易控制住病毒粒子，帶給醫(yī)護人員的感染風險也更小。然而，長時間依賴于呼吸機的患者通常也會面臨更長的康復期。醫(yī)生們逐漸開始更節(jié)制地使用呼吸機。去年4月中旬發(fā)布的預印本研究表明，較保守的氧氣療法并未增加空氣中傳播的病毒顆?！@令一些醫(yī)生放下心來。

意大利米蘭Humanitas研究醫(yī)院的重癥監(jiān)護醫(yī)師馬西米利亞諾·格雷科（Massimiliano Greco）表示，有些醫(yī)院沒有給病情惡化的患者配備呼吸機，而是嘗試了所謂“試驗期”護理——病人戴上氧氣面罩進行高流量吸氧，同時醫(yī)生對其進行仔細的監(jiān)測；“試驗期”時長6～24小時。格雷科說道：“我們了解到，其中有一些患者其實是能恢復得很好的?！辈贿^萊恩-福爾指出過早插管明顯存在風險，這種隨機試驗是不道德的。（盡管臨床試驗或許能確定精準的插管時間點。）

隨機試驗的結果已經(jīng)讓人們對皮質類固醇地塞米松建立起極大好感。牛津大學領導的“康復”計劃招募到了數(shù)以萬計的英國住院患者參與，試驗內(nèi)容就包括涉及地塞米松的一系列潛在療法。

對于病情最重的患者群體來說，機械通氣治療的效果是驚人的?！翱祻汀庇媱澙锎蠹s1 000名接受有創(chuàng)機械通氣的參與者入院28天后的死亡率為29%；相比之下，那些只接受常規(guī)護理的患者的同期死亡率高達41%。英國愛丁堡大學的重癥監(jiān)護醫(yī)生肯尼思·貝利（Kenneth Baillie）說道：“鑒于那么多藥物都在面向重癥患者的試驗中折戟，機械通氣治療的出眾效果已經(jīng)遠遠超高于項目資助審查者心中的合理標準。我將整個職業(yè)生涯都投入到醫(yī)學研究中，而一篇關于類固醇的論文可能會是最重要的?！?/p>

亨利·福特醫(yī)院的拉姆什團隊在去年6月得知“康復”計劃發(fā)布的結果后欣喜若狂。距此一個月前，拉姆什和同事發(fā)表了他們甲潑尼龍試驗的結果。地塞米松和甲潑尼龍都是具有相似作用方式的類固醇，這表明亨利·福特醫(yī)院的押寶嘗試看起來有戲。

然而，“康復”計劃里來自沒使用呼吸機的吸氧患者的結果并不那么出彩：他們的死亡率為23%，該數(shù)據(jù)在未吸氧患者群體中為26%。UPenn的重癥監(jiān)護醫(yī)生努拉·邁耶（Nuala Meyer）指出，氧氣需求和病情嚴重程度的差異很大，這使得患者的受益情況存在些不確定性——這是“康復”計劃為自己的簡單設計所要付出的代價。

對于入院時無須補充氧氣的“康復”計劃參與者來說，地塞米松的使用實際上反倒與死亡率增加有關。拉梅什表示，這可能是因為在疾病早期，類固醇會阻止免疫系統(tǒng)清除病毒。他擔心一些急診室和急診醫(yī)生過早給患者使用地塞米松：“如果你不能掌握好用藥時間點，你就可能傷害他們?！?/p>

2021年2月，“康復”試驗的另一部門發(fā)現(xiàn)使用托珠單抗可以降低死亡率。托珠單抗是一種新型、更昂貴的抗炎藥，通過白介素-6分子阻斷炎癥信號，已被批準用于治療類風濕性關節(jié)炎。這些結果呼應了英國REMAP-CAP試驗的正面結果（首發(fā)于1月份的預印本文章）。

威爾康奈爾醫(yī)學的傳染病醫(yī)生羅伊·古利克（Roy Gulick）表示，大多數(shù)參與“康復”和REMAP-CAP試驗的患者也正接受地塞米松治療，地塞米松可減輕炎癥，利于托珠單抗發(fā)揮作用。

將研究轉化為實際治療建議并非易事——無論對于托珠單抗還是單克隆抗體來說，這一點都成立。古利克表示：“從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中得出的最大問題是，哪一組患者更受益？”經(jīng)過數(shù)周審議后，3月5日，NIH的專家組建議將托珠單抗和地塞米松聯(lián)合用于在氧氣需求、炎癥標志物和其他因素等方面與“康復”或REMAP-CAP參與者相似的患者。

新冠大流行的一年來，使醫(yī)生精疲力竭的時間更長了：首先是可以阻止患者到達ICU甚至醫(yī)院的治療方法。納拉辛漢說道：“我們在這一年看到的死亡人數(shù)真的可怕?！笔澜缒承┑貐^(qū)已推出疫苗遏制疫情，但未來一段時間內(nèi)還將有許多人感染新冠。

美國國家過敏和傳染病研究所所長安東尼·福奇（Anthony Fauci）今年早些時候對《科學》雜志表示：“真正的治療方法是直接使用抗病毒藥?！笨夏崴肌へ惱麆t指出，還需要能讓導致炎癥的精確細胞信號沉默的藥物。

資料來源 Science