朱凱驛 綜述 黑明燕 審校

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院新生兒中心/國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，北京 100045）

新生兒缺氧缺血性腦損傷（hypoxic‐ischemic brain damage, HIBD）是由于圍生期窒息導(dǎo)致的新生兒腦部缺氧缺血性損害，是導(dǎo)致新生兒致殘甚至死亡的主要原因，目前臨床上針對(duì)HIBD無(wú)特異的治療手段[1‐2]。臨床研究資料顯示，盡管及時(shí)采取亞低溫療法，仍有部分圍生期重度窒息新生兒發(fā)生不良結(jié)局，包括死亡、腦性癱瘓、智力障礙、癲癇等永久性神經(jīng)損傷后遺癥，給患兒家庭及社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2‐3]。導(dǎo)致HIBD的機(jī)制很復(fù)雜，包括能量消耗、線粒體損傷、興奮性氨基酸及活性氧（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生和炎癥反應(yīng)等，所有這些機(jī)制都會(huì)導(dǎo)致不同類型的細(xì)胞死亡[2‐4]。

鐵死亡（ferroptosis）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新型細(xì)胞死亡方式，與許多疾病的病理生理過(guò)程密切相關(guān)[4‐5]。2003年在一項(xiàng)大規(guī)模篩選各種化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用的研究中，首次發(fā)現(xiàn)愛(ài)拉斯汀（erastin）可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)這種不同于傳統(tǒng)細(xì)胞凋亡的新型死亡方式[6]；2008年Yang等[7]發(fā)現(xiàn)化合物Ras選擇性致死化合物（Ras‐selective lethal compounds, RSL）3和RSL5，與erastin具有相同的作用，并且鐵螯合劑去鐵胺B‐甲磺酸鹽和抗氧化劑維生素E可以抑制這種細(xì)胞死亡；2012年首次出現(xiàn)用“ferroptosis”描述這種有鐵離子依賴性、氧化型的全新細(xì)胞死亡模式，即鐵死亡[8]。鐵死亡在細(xì)胞形態(tài)上明顯不同于凋亡、自噬和壞死性凋亡等其他細(xì)胞死亡方式，例如，鐵死亡沒(méi)有細(xì)胞凋亡的特征：如細(xì)胞萎縮、染色質(zhì)濃縮、凋亡小體形成和核碎裂；沒(méi)有細(xì)胞自噬的特征：如雙膜自噬溶酶體形成；也不具有典型細(xì)胞壞死性凋亡的形態(tài)特征，如細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器腫脹及細(xì)胞膜破裂等[5,9]。

鐵死亡的形態(tài)和生化特點(diǎn)表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)鐵離子過(guò)度沉積、膜脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高，線粒體皺縮、嵴減少及膜密度增厚等特點(diǎn)[10‐11]。鐵死亡在發(fā)病機(jī)制中也與其他細(xì)胞死亡方式明顯不同，例如，凋亡主要通過(guò)細(xì)胞凋亡的膜受體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞途徑，導(dǎo)致含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶激活，從而導(dǎo)致凋亡發(fā)生；自噬主要通過(guò)激活MAPK和mTOR信號(hào)通路發(fā)生；壞死性凋亡主要通過(guò)腫瘤壞死因子或Toll樣受體3介導(dǎo)的信號(hào)通路，導(dǎo)致受體相互作用蛋白1、受體相互作用蛋白3和混合系列蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域激活引起[5,9,12]。而鐵死亡是一種鐵離子依賴性的新型程序性細(xì)胞死亡方式，主要由于鐵代謝異常、脂質(zhì)代謝異常、谷胱甘肽與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶‐4調(diào)控異常等引起[5]。而且，鐵死亡不能被凋亡、自噬或壞死性凋亡等其他細(xì)胞死亡方式的特異性抑制劑抑制[13]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明鐵死亡與多種疾病的細(xì)胞損傷相關(guān)，如腫瘤、缺血再灌注損傷、腦卒中、神經(jīng)退行性病變、心肌梗死、急性腎損傷、肝損傷等[11,14‐18]，但鐵死亡在HIBD發(fā)病機(jī)制中的作用及途徑尚不明確，是目前HIBD發(fā)病機(jī)制研究的新熱點(diǎn)。目前已知鐵代謝異常、谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體功能異常和脂質(zhì)過(guò)氧化物調(diào)控異常是導(dǎo)致鐵死亡的主要原因[13‐14,19]，而這些代謝異常也在HIBD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3‐4]，因此本文主要圍繞與鐵死亡及HIBD均密切相關(guān)的鐵代謝異常、胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體功能異常和脂質(zhì)過(guò)氧化物調(diào)控異常的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 鐵代謝異常與鐵死亡

鐵是細(xì)胞鐵死亡的必要組成部分[15]。細(xì)胞中的鐵以兩種形式存在：二價(jià)鐵離子（Fe2+）和三價(jià)鐵離子（Fe3+），含F(xiàn)e2+的蛋白質(zhì)一直作為輔助因子和催化劑參與各種氧化還原反應(yīng)，而Fe3+是鐵主要的儲(chǔ)存和運(yùn)輸形式。循環(huán)中的Fe3+通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)Fe3+通過(guò)鐵還原酶被還原為Fe2+，而Fe2+通過(guò)細(xì)胞膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白氧化成Fe3+，并將細(xì)胞內(nèi)Fe2+釋放到不穩(wěn)定的鐵池中[13,20‐21]。另外鐵及其衍生物對(duì)線粒體電子傳遞鏈中產(chǎn)生ROS的酶和亞單位的功能至關(guān)重要，因?yàn)檫^(guò)量的鐵原子可以向O2和H2O2提供電子，產(chǎn)生超氧陰離子和羥自由基，這兩種自由基都可以通過(guò)氧化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸來(lái)破壞細(xì)胞；并且過(guò)多的外源鐵能夠通過(guò)Fenton反應(yīng)生成ROS導(dǎo)致鐵死亡的發(fā)生[13,21]，也可作為含鐵酶的輔助因子發(fā)揮作用，導(dǎo)致谷胱甘肽耗盡從而導(dǎo)致鐵死亡發(fā)生[13,22]。Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡中可以檢測(cè)到外源鐵增加和ROS積累，而這一過(guò)程可以被鐵的鰲合劑抑制[4]。研究表明通過(guò)沉默鐵代謝主要轉(zhuǎn)錄因子鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2基因，使細(xì)胞內(nèi)鐵含量降低，可以抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[8]。此外，鐵還是構(gòu)成脂質(zhì)過(guò)氧化作用中氧化酶亞基的重要成分。脂氧合酶可以通過(guò)細(xì)胞膜的過(guò)氧化作用來(lái)促進(jìn)鐵死亡發(fā)生，鐵螯合劑（去鐵胺和去鐵酮）可以通過(guò)去除脂氧合酶催化過(guò)程中必須的鐵來(lái)抑制鐵死亡發(fā)生[20,23]。因此鐵參與脂質(zhì)過(guò)氧化物積累和鐵死亡發(fā)生過(guò)程，鐵的輸入、排出、儲(chǔ)存和流通量都對(duì)細(xì)胞鐵死亡有重要的影響[24]。

2 胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體與鐵死亡

細(xì)胞膜胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種異二聚胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，包括功能亞基溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7，member 11，SLC7A11）和調(diào)節(jié)亞基溶質(zhì)載體家族3成員2，它通過(guò)將谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外從而將胱氨酸攝入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)一步還原為半胱氨酸，合成細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化劑谷胱甘肽，從而維持細(xì)胞內(nèi)外氧化還原平衡[4,13,20]。谷胱甘肽作為最豐富的抗氧化劑，其功能是保護(hù)細(xì)胞免受ROS的損傷[25]。此外谷胱甘肽作為谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的輔助因子，對(duì)于抑制鐵死亡是必需的[8,13]。在合成谷胱甘肽所需的3個(gè)氨基酸中，其中半胱氨酸通常含量最少，因此半胱氨酸被認(rèn)為是限制谷胱甘肽合成速率的關(guān)鍵氨基酸[26]。半胱氨酸可以通過(guò)轉(zhuǎn)硫途徑由蛋氨酸在某些細(xì)胞中合成，但是在其他許多細(xì)胞中，半胱氨酸的導(dǎo)入對(duì)于維持半胱氨酸和谷胱甘肽的水平并防止鐵死亡至關(guān)重要[3,26]。相反，由細(xì)胞膜胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制引起的谷胱甘肽耗竭與多種人類疾病有關(guān)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[8]。細(xì)胞膜胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體依賴的抗氧化防御系統(tǒng)在受到一些化合物如erastin、谷氨酸、磺胺嘧啶和索拉非尼等抑制時(shí)，會(huì)通過(guò)消耗半胱氨酸，導(dǎo)致谷胱甘肽合成降低、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4失活、脂質(zhì)代謝積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷和細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生[4,27‐28]。而SLC7A11作為細(xì)胞膜胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體的重要組成部分，沉默SLC7A11基因會(huì)使細(xì)胞對(duì)erastin誘導(dǎo)的鐵壞死更加敏感[29]。因此胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體，包括谷氨酸和谷氨酰胺等轉(zhuǎn)運(yùn)和生產(chǎn)的物質(zhì)，都是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[30]。

3 脂質(zhì)過(guò)氧化物調(diào)控異常與鐵死亡

盡管鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種依賴于 ROS的程序性細(xì)胞死亡形式，但其分子機(jī)制和生化功能仍知之甚少。其中脂質(zhì)在能量供應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)膜系統(tǒng)的組成中起關(guān)鍵作用，如磷脂（例如磷脂酰膽堿、心磷脂）的氧合作用促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡發(fā)生[31‐32]。脂質(zhì)過(guò)氧化物主要通過(guò)細(xì)胞中的3個(gè)途徑產(chǎn)生，所有這些途徑都需要鐵：（1）鐵通過(guò)Fenton反應(yīng)以非酶的方式產(chǎn)生的脂質(zhì)ROS；（2）通過(guò)多不飽和脂肪酸的氧化和酯化反應(yīng)生成的脂質(zhì)過(guò)氧化物；（3）由鐵催化方式的脂質(zhì)自氧化[13]。

目前，人們認(rèn)為ROS導(dǎo)致鐵死亡的重要原因之一是脂膜的多不飽和脂肪酸在ROS的積累下轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)過(guò)氧化物[33]。ROS的積累是由Fenton反應(yīng)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化和谷胱甘肽缺失引起的[34]。過(guò)量的ROS產(chǎn)生可能引起細(xì)胞氧化應(yīng)激，并破壞DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)[35]。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4的失活會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累，這是導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡的關(guān)鍵信號(hào)[13]。在生理?xiàng)l件下，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4能將谷胱甘肽作為輔因子將脂質(zhì)過(guò)氧化物還原為脂質(zhì)醇，催化循環(huán)消耗2個(gè)谷胱甘肽分子，最終迅速去除多余的脂質(zhì)過(guò)氧化物，防止鐵死亡的發(fā)生；但是，當(dāng)氧化損傷產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過(guò)氧化物或過(guò)量鐵積累，導(dǎo)致谷胱甘肽消耗殆盡，進(jìn)而促使谷胱甘肽依賴的谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4活性下降，最終便會(huì)發(fā)生鐵死亡現(xiàn)象[33,36]。在Fe2+積累的情況下，脂質(zhì)氫過(guò)氧化物可以被Fe2+還原，生成高反應(yīng)性烷氧基，這些自由基可以通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)直接破壞相鄰的多不飽和脂肪酸，引起大量與脂類相關(guān)的ROS積累，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵死亡的發(fā)生[37]。通過(guò)熒光探針二氯熒光素、2', 7'‐二氯二氫熒光素二乙酸酯和脂質(zhì)過(guò)氧化熒光探針等技術(shù)已經(jīng)證明erastin誘導(dǎo)的鐵死亡中存在脂質(zhì)ROS的積累；RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡中通過(guò)結(jié)合或抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4，從而增加脂質(zhì)ROS積累，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)，進(jìn)一步證明了ROS在鐵死亡中的作用[4,38]。

因此脂質(zhì)過(guò)氧化在鐵死亡中起主要作用，相反，抗氧化調(diào)節(jié)劑如谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 4、細(xì)胞膜胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體等可以在不同水平上發(fā)揮作用，以限制鐵死亡的氧化損傷[36]。并且研究發(fā)現(xiàn)了多種親脂性抗氧化劑如生育酚、丁基化羥基甲苯、β‐胡蘿卜素、ferrostatin‐1和liproxstatin‐1等可作為erastin誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡的強(qiáng)抑制物[4]。鑒于鐵死亡與氧化應(yīng)激的相關(guān)性，氧化損傷和谷氨酸興奮毒性所致細(xì)胞死亡的機(jī)制也是導(dǎo)致鐵死亡的原因。

4 鐵死亡與HIBD

HIBD是新生兒死亡和長(zhǎng)期殘疾的最常見原因之一，發(fā)病率為2‰~3‰[1]。HIBD后神經(jīng)細(xì)胞死亡是導(dǎo)致長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要原因[39]。圍生期HIBD誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡在24~48 h達(dá)到峰值，但此病理過(guò)程可以持續(xù)數(shù)周，并且這種長(zhǎng)時(shí)間細(xì)胞損傷最終導(dǎo)致大腦容量明顯減少[4]。凋亡和壞死是腦細(xì)胞死亡的兩個(gè)主要機(jī)制，但是越來(lái)越多的研究表明，其他不同細(xì)胞死亡形式同時(shí)發(fā)生或相繼發(fā)生[40]。此外，當(dāng)上游損害因素高于保護(hù)性反應(yīng)的情況下，如果抑制了一種細(xì)胞死亡模式，則另一種死亡途徑可能會(huì)介入[40]。已有研究證明凋亡、壞死、自噬和焦亡等幾種類型的細(xì)胞死亡方式都與新生兒腦損傷關(guān)系密切[4,41‐42]。在發(fā)現(xiàn)鐵死亡后，最近的研究也證明鐵死亡和腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間關(guān)系密切[16,38]。因此了解鐵死亡在導(dǎo)致HIBD細(xì)胞死亡中的潛在分子機(jī)制，可為預(yù)防和治療新生兒缺氧缺血性腦病提供新策略和新方法。

鐵死亡在成年動(dòng)物腦損傷中明確存在，不同的鐵螯合劑及其類似物在預(yù)防這些疾病方面顯示出巨大的潛力。實(shí)驗(yàn)研究表明對(duì)小鼠行大腦中動(dòng)脈阻塞術(shù)后發(fā)現(xiàn)，腦組織中鐵沉積增加，給予注射鐵死亡特異性抑制劑liproxstatin‐1后可以減輕腦梗死面積并且改善腦損傷小鼠認(rèn)知功能；而給予鐵死亡特異性抑制劑ferrostatin‐1后，也能顯著改善神經(jīng)功能損傷，由此說(shuō)明鐵死亡加重了腦缺血再灌注損傷[15]。另外，在新生鼠HIBD模型中，也可以觀察到神經(jīng)元發(fā)生鐵死亡，并且給予注射鐵死亡抑制劑褪黑素后，能明顯抑制神經(jīng)元鐵死亡，促進(jìn)海馬神經(jīng)元存活，提高HIBD大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力；使用谷胱甘肽抑制劑RSL3后，可以抑制過(guò)氧化物4，促進(jìn)鐵死亡，消除褪黑素對(duì)HIBD的保護(hù)作用[38]。因此，鐵死亡在HIBD中可能起重要作用。

在HIBD時(shí)，由于細(xì)胞內(nèi)pH低，蛋白質(zhì)結(jié)合的鐵從其結(jié)合蛋白中釋放出來(lái)，并快速在新生大鼠受損神經(jīng)元和腦室周圍白質(zhì)積累；在新生鼠模型中鐵超載導(dǎo)致腦組織氧化應(yīng)激及腦室周圍囊性白質(zhì)病變[4]。在新生大鼠HIBD模型中，鼻內(nèi)注射載脂蛋白（轉(zhuǎn)鐵蛋白的脂溶性形式），可以減輕腦白質(zhì)損傷和神經(jīng)元丟失，并且抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，提示超負(fù)荷游離鐵可以保護(hù)細(xì)胞免受HIBD氧化應(yīng)激導(dǎo)致的損傷[43]。促紅細(xì)胞生成素可通過(guò)多種機(jī)制起到神經(jīng)保護(hù)作用，包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、抗氧化、抗凋亡等等，研究表明接受促紅細(xì)胞生成素治療的早產(chǎn)兒可以通過(guò)降低血清脂質(zhì)過(guò)氧化而降低血清鐵蛋白，因此促紅細(xì)胞生成素也可能通過(guò)降低未結(jié)合鐵和脂質(zhì)過(guò)氧化物水平而抑制鐵死亡的發(fā)生，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用[4,44]。

過(guò)多的谷氨酸是引發(fā)鐵死亡的主要因素之一。新生兒缺血缺氧時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞去極化，隨后將興奮性氨基酸（如谷氨酸）釋放到細(xì)胞外，導(dǎo)致基底節(jié)區(qū)、丘腦及側(cè)腦室等部位谷氨酸升高，并且在缺血缺氧損傷嚴(yán)重的嬰兒腦脊液中可以檢測(cè)出谷氨酸的升高[45]。此外，鐵死亡是谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的組成部分[46]。氧化作用中谷氨酸介導(dǎo)的細(xì)胞膜胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制是誘導(dǎo)鐵死亡的主要原因，研究表明缺氧時(shí)新生兒腦室周圍白質(zhì)中谷胱甘肽減少，永生的海馬神經(jīng)元HT22細(xì)胞株在缺氧時(shí)也發(fā)現(xiàn)由谷氨酸毒性介導(dǎo)的細(xì)胞膜胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制和谷胱甘肽消耗[4]。天麻在治療神經(jīng)相關(guān)疾病中具有很強(qiáng)的抗氧化活性，研究證明，用天麻預(yù)處理HT22細(xì)胞可顯著抑制谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生[46]。原代小膠質(zhì)細(xì)胞在缺氧條件下，脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)，谷胱甘肽水平降低，而鐵螯合劑去鐵胺可以減少鐵誘導(dǎo)的ROS及促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生[6]。

足月嬰兒的大腦富含多不飽和脂肪酸，但抗氧化劑含量低，因此特別容易受到自由基的攻擊[47]。新生兒HIBD 12~48 h內(nèi)時(shí)，氧自由基產(chǎn)生增加，并與細(xì)胞膜中的不飽和脂肪酸反應(yīng)，然后導(dǎo)致神經(jīng)毒性脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生[47‐48]。在圍生期窒息新生兒的臍帶血中脂質(zhì)過(guò)氧化的最終產(chǎn)物丙二醛增高，并與HIBD損傷程度相關(guān)[49]。大量證據(jù)已經(jīng)證明，抗氧化可以減少神經(jīng)相關(guān)疾病中鐵死亡的發(fā)生。例如天麻預(yù)處理抑制了谷氨酸誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞中ROS的積累，增加超氧化物歧化酶活性，減少丙二醛含量，最終抑制神經(jīng)元細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生[46]；鐵死亡特異性抑制劑ferrostatin‐1可以通過(guò)降低脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生及環(huán)氧合酶2的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)元鐵死亡的發(fā)生[50]；抗氧化劑香芹酚通過(guò)降低缺血性腦組織中脂質(zhì)過(guò)氧化物的水平，抑制海馬神經(jīng)元鐵死亡的發(fā)生，從而改善腦缺血導(dǎo)致的學(xué)習(xí)和記憶能力損傷[51]。

雖然發(fā)育中大腦的細(xì)胞死亡機(jī)制與成人相比不完全相同，也沒(méi)有明確的臨床體內(nèi)研究證明HIBD時(shí)鐵死亡的發(fā)生，但是鐵代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)過(guò)氧化物調(diào)控異常等鐵死亡相關(guān)機(jī)制在HIBD中起重要作用，因此鐵死亡可能在HIBD中也起重要作用。

5 結(jié)語(yǔ)及展望

鐵死亡作為一種新型的可調(diào)控的細(xì)胞死亡方式，通過(guò)影響鐵代謝、胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體和脂質(zhì)過(guò)氧化物等方面在HIBD的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用，因此其具有成為治療HIBD新靶點(diǎn)的潛力（圖1）。但我們對(duì)鐵死亡的了解仍處于早期階段，由于鐵死亡的復(fù)雜性，導(dǎo)致對(duì)鐵死亡在HIBD中發(fā)揮的具體機(jī)制及作用仍不完全清楚。因此，期望隨著人們對(duì)鐵死亡及HIBD之間的因果關(guān)系和作用機(jī)制的深入研究，臨床上可能涌現(xiàn)出通過(guò)干預(yù)鐵死亡而診治HIBD的新途徑和新方法，以減輕HIBD患兒家庭和社會(huì)所承受的沉重負(fù)擔(dān)。

圖1 鐵死亡在HIBD中的作用機(jī)制假設(shè)示意圖