王 玥，栗梟杰，呂 鵬，曹天雨，趙維哲，侯 麗*

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029）

關(guān)鍵字：柴胡類方；腫瘤相關(guān)抑郁；選擇性五羥色胺再攝取抑制劑；Meta 分析

腫瘤相關(guān)抑郁是指發(fā)生于惡性腫瘤診斷與治療過程中出現(xiàn)的病理性抑郁狀態(tài)乃至抑郁癥[1]。在臨床中可見處于各個階段的腫瘤患者，近年來國外有研究報道惡性腫瘤患者并發(fā)抑郁狀態(tài)的發(fā)病率約為13% ～ 40%[2]，并發(fā)重度抑郁的發(fā)病率可達(dá)10% ～25%[3]，國內(nèi)相關(guān)報道其發(fā)病率約為25% ～ 75%[4]。惡性腫瘤合并抑郁狀態(tài)進(jìn)一步使患者癥狀加重，生活質(zhì)量降低、預(yù)后惡化、死亡率增高[5]。選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是獲得國際公認(rèn)的臨床一線抗抑郁藥物，因其具有療效確切，不良反應(yīng)相對其它抗抑郁藥少等優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)逐漸成為我國臨床醫(yī)生對于腫瘤相關(guān)抑郁中重癥患者的首選[6]。但其仍然在不同程度上具有一定的副作用，如頭暈、便秘、口干等，甚至誘導(dǎo)自殺傾向，且一般認(rèn)為SSRIs 需要連續(xù)應(yīng)用4 ～ 6 周后才能完全起效，起效時間較長。大部分惡性腫瘤合并抑郁狀態(tài)的患者往往同時合并多種其它并發(fā)癥，對于服用抗抑郁藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)的耐受度較低，且我國部分腫瘤相關(guān)抑郁患者大多對長期服用精神類藥物存在著抗拒心理，以上多種因素會影響患者服藥依從性，從而影響療效。所以目前應(yīng)用SSRIs治療腫瘤相關(guān)抑郁仍存在一定局限。

中醫(yī)將腫瘤相關(guān)抑郁納入“郁證”的診斷范疇，認(rèn)為本病的發(fā)生與癌癥患者的癌性疼痛、手術(shù)或放化療相關(guān)不良反應(yīng)及心理因素等導(dǎo)致心、肝、脾功能失調(diào)，痰、濕、瘀交阻有關(guān)[1]。柴胡作為疏肝解郁、和解表里的傳統(tǒng)中藥之一，以復(fù)方的形式被廣泛應(yīng)用于中藥臨床抗抑郁治療中[7]。臨床常見的柴胡類方有大小柴胡湯、柴胡疏肝湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、逍遙散、疏肝和胃湯等[8]，其臨床抗抑郁療效較好，且不良反應(yīng)報道少[9]。但目前關(guān)于柴胡類方治療腫瘤相關(guān)抑郁的臨床研究大多樣本量較小，外部真實(shí)性較低，其結(jié)論仍不夠有力。因此本研究對柴胡類方治療腫瘤相關(guān)抑郁的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta 分析，旨在采用 Meta 分析的數(shù)據(jù)處理方法來評價柴胡類方治療腫瘤相關(guān)抑郁的有效性和安全性，以期為柴胡類方對于腫瘤相關(guān)抑郁的臨床應(yīng)用從現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)角度提供更多有力證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1） 研究類型：RCT；（2）研究人群：經(jīng)病理、細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)檢查而確診的惡性腫瘤合并抑郁癥患者，抑郁癥診斷遵循以下抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)：《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3）或美國《精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM）；（3）實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施：應(yīng)用柴胡類方為主的中藥；（4）對照組干預(yù)措施：選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（使用劑量不限）；（5）研究內(nèi)容至少包含下文中結(jié)局指標(biāo)中的一項。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

（1） 治療有效率：參照《精神科評定量表手冊》[10]、《漢密爾頓抑郁量表（HAMD）減分率評定標(biāo)準(zhǔn)》[11]制定，即HAMD 減分率≥25% 為有效；（2）HAMD 評分；（3）生活質(zhì)量療效：采用歐洲癌癥研究和治療組織腫瘤患者生活質(zhì)量量表（QLQ-C30）評價生活質(zhì)量療效；（4）不良反應(yīng)發(fā)生率：包括胃腸道紊亂、口干、頭暈頭痛、困乏、失眠、視物模糊等癥狀。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究人群既往有焦慮、抑郁或其它精神類疾病病史；（2）診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確的研究；（3）實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施中聯(lián)合使用其它西醫(yī)抗抑郁藥物或中醫(yī)外治療法，如中藥外敷、針灸等；（4）對照組干預(yù)措施中聯(lián)合其它中西醫(yī)抗抑郁療法；（5）無法獲取全文的研究；（6）無法獲得結(jié)局指標(biāo)的研究；（7）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 資料來源

計算機(jī)檢索以下中外文數(shù)據(jù)庫：Embase、Web of science、Cochrane Library、PubMed、WanFang、SinoMed、VIP、CNKI。檢索時間范圍：數(shù)據(jù)庫建庫時間至2020 年06 月。檢索策略：中文庫采用題名或關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索詞為 “柴胡”“疏肝”“腫瘤相關(guān)抑郁”“癌性抑郁”“癌癥”“抑郁”“腫瘤”等。英文庫通過查詢MESH 主題詞表確定主題詞及自由詞，再排列組合進(jìn)行檢索。檢 索 詞 包 括“Neoplasms”“cancer”“Depression”“Medicine， Chinese Traditional”“Serotonin Uptake Inhibitors” “control”“random”等。相關(guān)會議論文、學(xué)位論文等文獻(xiàn)也在檢索范圍之內(nèi)，此外，還人工檢索了各研究論文所附的參考文獻(xiàn)目錄以求獲得更多的相關(guān)研究文獻(xiàn)。

1.5 資料提取

應(yīng)用Excel 軟件編制納入文獻(xiàn)基本特征表及數(shù)據(jù)提取表，數(shù)據(jù)的提取與核對由2 名研究者分別單獨(dú)進(jìn)行。當(dāng)存在爭議時，引入第3 名研究員共同討論解決。納入文獻(xiàn)中存在數(shù)據(jù)不全面不詳盡的，盡量通過郵件等方式聯(lián)系文章通訊作者以補(bǔ)充及核實(shí)研究數(shù)據(jù)真實(shí)信息。

1.6 偏倚風(fēng)險評價

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價應(yīng)用Cochrane 手冊推薦的Cochrane 風(fēng)險偏倚評價工具5.1.0[12]，由2 名研究人員嚴(yán)格依據(jù)手冊從7 個條目分別獨(dú)立地對納入文獻(xiàn)評估，評估等級分三級：“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不確定”。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理軟件：RevMan 5.3。結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)值為計數(shù)資料時，用相對危險度（RR）表示；計量資料用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）表示。其中應(yīng)用MD 表示結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)值時需控制研究結(jié)局的測量值基于同樣的度量單位。本研究區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的檢驗(yàn)通過Cochrane Q 檢驗(yàn)及I2統(tǒng)計量來進(jìn)行評判，當(dāng)I2＜50%時，認(rèn)為不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，數(shù)據(jù)Meta 分析采用固定效應(yīng)模型；反之認(rèn)為存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型[13]。以P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

通過檢索國內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫初步檢索到327 篇文獻(xiàn)，通過計算機(jī)排重、人工閱讀標(biāo)題全文、人工檢索文獻(xiàn)所附參考文獻(xiàn)等方式進(jìn)行相關(guān)研究文獻(xiàn)的篩選，最終納入10 篇柴胡類方對比SSRIs 治療腫瘤相關(guān)抑郁的RCT 文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入的10 篇RCT 研究文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。共1 006 例腫瘤相關(guān)抑郁患者。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig. 1 Analysis selection process

表1 納入文獻(xiàn)基本特征（±s）Tab. 1 Basic characteristics of the induded literature（±s）

表1 納入文獻(xiàn)基本特征（±s）Tab. 1 Basic characteristics of the induded literature（±s）

注：A. 治療有效率；B. HAMD 量表評分（B1. HAMD17，B2. HAMD24）；C. 生活質(zhì)量評分（C1. QLQ-C30，C2. SF-36，C3. GOOL-74，C4. KPS，C5. FACT-B）；D. 不良反應(yīng)

第一作者 發(fā)表年份抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)樣本量/例 年齡/歲 性別（男/女） 干預(yù)措施 干預(yù)時間結(jié)局指標(biāo)對照組 實(shí)驗(yàn)組 對照組 實(shí)驗(yàn)組 對照組 實(shí)驗(yàn)組 對照組 實(shí)驗(yàn)組鄧暖繁[14] 2012 ccmd-3 27 29 50.50 ± 3.60 49.30 ± 3.40 14/18 12/20 鹽酸帕羅西汀片20 mg/d 柴胡加龍骨牡蠣湯加減，一劑/d 30 d A1B1王錦輝[15] 2017 ccmd-3 55 55 66.61 ± 5.89 65.98 ± 5.76 33/22 35/20 艾司西酞普蘭片10 mg/d 柴胡加龍骨牡蠣湯加減，一劑/d 6 周 A1B1C2D王海明[16] 2019 DSM-V 46 46 44.70 ± 9.65 41.10 ± 9.78 30/16 28/18 鹽酸氟西汀20 mg/d 疏肝和胃方，一劑/d 6 周 A1B2D王建華[17] 2016 ccmd-3 150 148 32 ～ 67 32 ～ 67 0/150 0/148 鹽酸氟西汀20 mg/d 柴胡加龍骨牡蠣湯加減，一劑/d 30 d A1C1D馬新玉[18] 2016 DSM-IV 30 30 18 ～ 80 18 ～ 80 32/28 鹽酸氟西汀20 mg/d 疏肝解郁化積方，一劑/d 6 周 A1B1C1齊 靜[19] 2017 ccmd-3 67 67 47.1 ± 5.5 47.3 ± 5.4 27/40 29/38 鹽酸氟西汀20 ～ 40 mg/d 柴胡加龍骨牡蠣湯加減，一劑/d 6 周 A1C3D楊玉興[20] 2013 ccmd-3/DSM-IV 27 57 62.0 ± 14.9 62.2 ± 11.8 17/20 38/19 鹽酸氟西汀20 mg/d 消痰解郁顆粒，一劑/d 6 周 A1B2C4D康 娜[21] 2014 DSM-IV 19 19 63.8 ± 14.09 64.16 ± 11.66 0/19 0/19 鹽酸帕羅西汀20 mg/d 逍遙益生顆粒，一劑/d 4 周 A1B1C5閆昱江[22] 2015 ccmd-3 34 34 51.3 ± 4.8 51.30 ± 4.8 0/34 0/34 鹽酸帕羅西汀20 mg/d 逍遙散加減，一劑/d 6 周 B2史國軍[23] 2017 ccmd-3 30 36 51.8 ± 7.4 47.60 ± 5.3 0/30 0/36 鹽酸帕羅西汀20 mg/d 柴胡桂枝湯加減，一劑/d 8 周 A1B2D

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險

納入的10 篇RCT 文獻(xiàn)，具體描述了隨機(jī)化方法的有2 篇文獻(xiàn)[15-16]，均采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，其余8 篇文獻(xiàn)未對研究采用的隨機(jī)分組方案進(jìn)行具體描述。納入10 篇文獻(xiàn)均未對研究采用分配隱藏及盲法的實(shí)施情況具體描述。其中1 篇文獻(xiàn)[19]如實(shí)報道了研究中失訪/脫落的標(biāo)準(zhǔn)、人數(shù)及處理方法，4 篇文獻(xiàn)[14, 16, 18, 21]僅報道了研究失訪/脫落的標(biāo)準(zhǔn)，其余5 篇無相關(guān)脫落報告。1 篇文獻(xiàn)[15]未完全報道研究過程中全部的結(jié)局指標(biāo)，選擇性偏倚不排除。納入研究的偏倚風(fēng)險評估情況見圖 2。

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 腫瘤相關(guān)抑郁治療有效率比較 納入9 項研究共938 名研究對象（實(shí)驗(yàn)組487 例，對照組451 例）比較了柴胡類方與SSRIs 治療腫瘤相關(guān)抑郁的有效率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＝0.71，I2＝0%，認(rèn)為各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta 分析（固定效應(yīng)模型）：RR ＝1.13，95%CI[1.06，1.19]，P ＜0.000 1，實(shí)驗(yàn)組治療腫瘤相關(guān)抑郁有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險圖Fig. 2 Risk of bias summary and graph of the included studies

圖3 柴胡類方對比SSRIs對腫瘤相關(guān)抑郁治療有效率的森林圖及風(fēng)險偏倚圖Fig. 3 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoctions versus SSRIs in effect of cancer with depression

2.4.2 腫瘤相關(guān)抑郁治療后HAMD 評分比較 納入8 項研究共574 名研究對象（實(shí)驗(yàn)組306 例；對照組268 例），比較了柴胡類方與SSRIs 治療后HAMD評分。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＜ 0. 000 01，I2＝83%，認(rèn)為各研究間存在較大統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta 分析（隨機(jī)效應(yīng)模型）：SMD ＝-0.71，95%CI[-1.14，-0.28]，P ＝0.001，實(shí)驗(yàn)組治療后HAMD 抑郁量表評分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。將各研究按照應(yīng)用的HAMD 量表種類，分為HAMD17、HAMD24 兩個亞組分別進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，仍存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，說明異質(zhì)性來源非來源于HAMD 量表種類。經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性大小及效應(yīng)量無明顯降低或升高，考慮因單項研究結(jié)果偏倚導(dǎo)致異質(zhì)性存在的可能性較低，認(rèn)為柴胡類方對比SSRIs 治療后HAMD 評分Meta 分析結(jié)論穩(wěn)定性尚可。

2.4.3 治療后生活質(zhì)量比較 納入2 項研究共358名研究對象（實(shí)驗(yàn)組178 例，對照組180 例），應(yīng)用QLQ-C30 量表比較了柴胡類方與SSRIs 治療后生活質(zhì)量。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＝0. 001，I2＝90%，認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta 分析（隨機(jī)效應(yīng)模型）：SMD ＝0.12，95%CI[-0.78，1.02]，P ＝0.79，實(shí)驗(yàn)組治療后QLQ-C30 量表評分與對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖5），即實(shí)驗(yàn)組與對照組治療后生活質(zhì)量相當(dāng)。經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性大小及效應(yīng)量無明顯降低或升高，考慮柴胡類方對比SSRIs 治療后QLQ-30 評分Meta 分析結(jié)論穩(wěn)定性尚可。

圖4 柴胡類方對比SSRIs 治療后HAMD 評分的森林圖和風(fēng)險偏倚圖Fig. 4 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoctions versus SSRIs in HAMD scale after treatment

圖5 柴胡類方對比SSRIs 治療后生活質(zhì)量的森林圖和風(fēng)險偏倚圖Fig. 5 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoctions versus SSRIs in QLQ-C30 after treatment

2.4.4 不良反應(yīng) 納入6 項研究共784 名研究對象（實(shí)驗(yàn)組409 例，對照組375 例），比較了柴胡類方與SSRIs 兩種方法治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＝0.009，I2＝67%，認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta 分析（隨機(jī)效應(yīng)模型）：RR ＝0.29，95%CI[0.15，0.54]，P ＝0.000 1，實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖6）。經(jīng)敏感性分析，異質(zhì)性大小及效應(yīng)量無明顯降低或升高，考慮柴胡類方對比SSRIs 治療后不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析結(jié)論穩(wěn)定性尚可。

（1） 胃腸道紊亂 納入6 項研究共784 名研究對象（實(shí)驗(yàn)組409 例，對照組375 例），比較了柴胡類方與SSRIs 兩種方法治療后出現(xiàn)胃腸道紊亂（包括惡心、便秘、腹瀉等胃腸道紊亂癥狀）的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＝ 0.60，I2＝ 0%，認(rèn)為各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta分析（固定效應(yīng)模型）：RR＝0.40，95%CI[0.24，0.67]，P ＝0.000 6，實(shí)驗(yàn)組胃腸道紊亂發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖7）。

圖6 柴胡類方對比SSRIs 治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖和風(fēng)險偏倚圖Fig. 6 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of adverse reactions

圖7 柴胡類方對比SSRIs治療后胃腸道紊亂發(fā)生率的森林圖和風(fēng)險偏倚圖Fig. 7 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of gastrointestinal disorders

（2） 口干 納入5 項研究共692 名研究對象（實(shí)驗(yàn)組363 例，對照組329 例），比較了柴胡類方與SSRIs 兩種方法治療后出現(xiàn)口干癥狀的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＝0.32，I2＝16%，認(rèn)為各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta 分析（固定效應(yīng)模型）：RR ＝0.48，95%CI[0.30，0.77]，P ＝0.000 2，實(shí)驗(yàn)組口干發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖8）。

圖8 柴胡類方對比SSRIs 治療后口干發(fā)生率的森林圖和風(fēng)險偏倚圖Fig. 8 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of dry mouth

（3） 頭暈頭痛 納入4 項研究共394 名研究對象（實(shí)驗(yàn)組215 例，對照組179 例），比較了柴胡類方與SSRIs 兩種方法治療后出現(xiàn)頭暈頭痛癥狀的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＝0.37，I2＝4%，認(rèn)為各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta 分析（固定效應(yīng)模型）：RR ＝0.47，95%CI[0.19，1.16]，P ＝0.10，實(shí) 驗(yàn) 組頭暈頭痛的發(fā)生率與對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖9）。

圖9 柴胡類方對比SSRIs 治療后頭暈頭痛發(fā)生率的森林圖和風(fēng)險偏倚圖Fig. 9 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of headache

（4） 視物模糊 納入2 項研究共432 名研究對象（實(shí)驗(yàn)組215 例，對照組217 例），比較了柴胡類方與SSRIs 兩種方法治療后出現(xiàn)視物模糊癥狀的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＝0.61，I2＝0%，認(rèn)為各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta 分析（固定效應(yīng)模型）：RR ＝0.41，95%CI[0.16，1.09]，P ＝0.07，實(shí)驗(yàn)組視物模糊的發(fā)生率與對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖10）。

圖10 柴胡類方對比SSRIs 治療后視物模糊發(fā)生率的森林圖和風(fēng)險偏倚圖Fig. 10 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of blurred vision

（5） 困倦嗜睡 納入2 項研究共176 名研究對象（實(shí)驗(yàn)組91 例，對照組85 例），比較了柴胡類方與SSRIs 兩種方法治療后出現(xiàn)困倦嗜睡癥狀的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＝0.74，I2＝0%，認(rèn)為各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta 分析（固定效應(yīng)模型）：RR ＝0.09，95%CI[0.02，0.49]，P ＝0.005，實(shí)驗(yàn)組困倦嗜睡的發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（圖11）。

（6） 失眠 納入2 項研究共218 名研究對象（實(shí)驗(yàn)組124 例，對照組94 例），比較了柴胡類方與SSRI 兩種方法治療后出現(xiàn)失眠癥狀的情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)：P ＝0.52，I2＝0%，認(rèn)為各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。Meta 分析（固定效應(yīng)模型）：RR ＝0.21，95%CI[0.04，1.16]，P ＝0.07，實(shí)驗(yàn)組失眠的發(fā)生率與對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖12）。

圖11 柴胡類方對比SSRIs 治療后困倦嗜睡發(fā)生率的森林圖和風(fēng)險偏倚圖Fig. 11 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of somnolence

圖12 柴胡類方對比SSRIs 治療后失眠發(fā)生率的森林圖和風(fēng)險偏倚圖Fig. 12 Forest plot and risk bias plot of Bupleurum analogous decoction versus SSRIs in the rate of insomnia

2.5 發(fā)表偏倚

以腫瘤相關(guān)抑郁治療有效率為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖繪制（圖13），結(jié)果顯示圖像不完全對稱，可能存在發(fā)表偏倚，其原因可能為納入研究較少、樣本量小、陰性結(jié)果未發(fā)表等。

圖13 柴胡類方對比SSRIs 對腫瘤相關(guān)抑郁治療有效率的漏斗圖Fig. 13 Funnel diagram of Bupleurum analogous decoctions versus SSRIs in effect of cancer with depression

3 討論

多種惡性腫瘤均可能會并發(fā)抑郁，如胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等，腫瘤相關(guān)性抑郁發(fā)病率可能在25% ～ 75%之間[4]，但由于醫(yī)患對其重視程度有限，且腫瘤相關(guān)抑郁的臨床癥狀有可能與癌癥原本的癥狀及癌癥的治療副反應(yīng)相互交叉混淆，導(dǎo)致目前僅有不到10%[1]的腫瘤相關(guān)抑郁患者得到了及時診斷及專業(yè)治療。這會嚴(yán)重影響腫瘤患者本就相對較低的生活質(zhì)量，大大惡化其預(yù)后。抑郁對癌癥的發(fā)生發(fā)展起著激化、促進(jìn)的作用，是預(yù)后不良的重要危險因素之一，并且這種作用可能與人體免疫系統(tǒng)功能降低有關(guān)。故腫瘤相關(guān)抑郁的治療應(yīng)該與腫瘤治療并重，甚至在面對某些保守治療的惡性腫瘤合并抑郁癥患者時，可以考慮適當(dāng)優(yōu)先對抑郁癥狀進(jìn)行干預(yù)。SSRIs類藥物作為腫瘤相關(guān)抑郁一線用藥，是通過選擇性的抑制神經(jīng)元突觸前膜的五羥色胺運(yùn)載體再攝取，使得突觸間隙五羥色胺水平升高達(dá)到抗抑郁目的[24]，并且存在一定程度的副作用，起效較慢，需要堅持服藥。我國由于受社會文化因素影響，許多患者對長期服用抗抑郁藥物存在抗拒心理，使其在我國的臨床應(yīng)用上存在比較大的局限性。

腫瘤相關(guān)抑郁符合中醫(yī)因郁致病與因病致郁的病因病機(jī)特征。其中，肝郁、脾虛是病機(jī)轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵樞紐；痰、濕、瘀交織為重要環(huán)節(jié)；心神受擾、情緒不寧、魂不守舍為最終結(jié)局。柴胡類方主要是通過以柴胡為主藥的中藥湯劑或中成藥（柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、逍遙散、柴胡疏肝散等變方），以調(diào)節(jié)肝的疏泄功能為切入點(diǎn)[25]，配合養(yǎng)血健脾等中藥，補(bǔ)泄兼施，使人體氣機(jī)得以通暢，氣血平和，五臟協(xié)調(diào)，最終使情志條達(dá)，郁證得解。因其藥效和緩，副作用小，患者接受程度高，臨床效果好，臨床上被廣泛應(yīng)用于腫瘤相關(guān)抑郁的治療[26]。其復(fù)方成分復(fù)雜，療效廣泛，抗抑郁機(jī)制尚不明確，可能在調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等方面具有一定的作用[27]，確切的作用靶點(diǎn)、機(jī)制有待今后更多相關(guān)研究進(jìn)一步探討。故柴胡類方雖然在我國廣泛應(yīng)用，且療效尚可，但正如上文所說，中醫(yī)藥特色的療法相比SSRIs 藥物，具有極大地個體化診療特點(diǎn)，復(fù)方成分也相對復(fù)雜，其抗抑郁機(jī)制尚未闡明，在臨床應(yīng)用上缺乏一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐，為柴胡類方治療腫瘤相關(guān)抑郁的進(jìn)一步臨床推廣應(yīng)用帶來了一定阻礙，可以以本研究作為補(bǔ)充。

本項Meta 分析仍存在一些不足：①納入文獻(xiàn)部分未描述盲法及分配隱藏等實(shí)施細(xì)節(jié)，影響了納入研究的整體質(zhì)量，存在一定偏倚風(fēng)險；②不同研究的研究人群可能在原發(fā)腫瘤、年齡、性別、治療前HAMD 基線評分等一般資料存在差異，一定程度上影響了本研究的納入文獻(xiàn)的臨床同質(zhì)性；③納入研究文獻(xiàn)數(shù)量較少，漏斗圖不完全對稱，不排除發(fā)表偏倚存在可能。

4 結(jié)論

對于腫瘤相關(guān)抑郁的早期干預(yù)與治療，柴胡類方優(yōu)于選擇性五羥色胺再攝取抑制劑，且安全性更高，盡管以上結(jié)論原始文獻(xiàn)質(zhì)量較低，支持證據(jù)相對弱，但是應(yīng)用柴胡類方對比SSRIs 治療腫瘤相關(guān)抑郁的優(yōu)勢性不容忽視。希望本研究能為柴胡類方在腫瘤相關(guān)抑郁的治療上提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)參考，由于本研究仍存在納入文獻(xiàn)少，文獻(xiàn)質(zhì)量低等不足，以期今后更多相關(guān)大樣本、高質(zhì)量臨床實(shí)驗(yàn)研究予以佐證。