中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

惡液質(zhì)（cachexia）是一種與慢性病相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良性疾病，往往伴隨非特異性炎癥，是營(yíng)養(yǎng)不良的特殊形式［1］。目前較為公認(rèn)的惡液質(zhì)定義是：以持續(xù)性骨骼肌消耗為特征，伴或不伴有脂肪組織丟失，常規(guī)營(yíng)養(yǎng)治療不能完全緩解，最終可導(dǎo)致進(jìn)展性功能損傷的多因素綜合征［2］。惡液質(zhì)常伴發(fā)于多種慢性疾病，包括惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心衰、慢性腎衰、肝功能不全、艾滋病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。其中，腫瘤惡液質(zhì)（cancer cachexia）發(fā)病率高，是各種晚期惡性腫瘤（后文簡(jiǎn)稱(chēng)腫瘤）一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，其以骨骼、內(nèi)臟的肌肉消耗為特征，伴有食欲減退、厭食、飽脹感、體質(zhì)量下降、肌肉萎縮、乏力、貧血、水腫、低蛋白血癥等多種臨床表現(xiàn)。有報(bào)道顯示，60%～80%的腫瘤患者可能出現(xiàn)惡液質(zhì)，約20%的腫瘤患者死于腫瘤惡液質(zhì)［3］。因此，腫瘤惡液質(zhì)的準(zhǔn)確臨床診斷和有效干預(yù)措施對(duì)于晚期癌癥患者的長(zhǎng)期生存具有深遠(yuǎn)意義。

1 惡液質(zhì)制定基本信息

1.1 目標(biāo)

本指南的總體目標(biāo)是將已有證據(jù)和專(zhuān)家意見(jiàn)轉(zhuǎn)化為多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的診療建議，針對(duì)腫瘤患者的代謝紊亂，實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)和早治療；為醫(yī)護(hù)人員提供指導(dǎo)，以最適當(dāng)和有效的干預(yù)手段處理腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)和代謝問(wèn)題；降低腫瘤患者惡液質(zhì)的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和不良影響。

1.2 方法

1.2.1 研究策略 本指南中各部分內(nèi)容由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員及其團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)，通過(guò)評(píng)估現(xiàn)有證據(jù)，制定推薦內(nèi)容，并評(píng)估應(yīng)用指南獲得的臨床效益、成本和風(fēng)險(xiǎn)。在推薦級(jí)別制定過(guò)程中，對(duì)于有高級(jí)別證據(jù)的內(nèi)容，推薦強(qiáng)度則依賴(lài)于證據(jù)強(qiáng)度；而對(duì)于惡液質(zhì)診療的大多數(shù)臨床問(wèn)題，已有的研究尚未發(fā)現(xiàn)能逐一解決，證據(jù)或僅有低、中級(jí)別證據(jù)，認(rèn)為其屬于證據(jù)不足情況，指南制定小組則使用專(zhuān)家共識(shí)達(dá)成一致意見(jiàn)后提出推薦強(qiáng)度，并在其后用“共識(shí)性建議”明確標(biāo)出。專(zhuān)家共識(shí)實(shí)施步驟依照Delphi調(diào)查法，專(zhuān)家以證據(jù)級(jí)別為基礎(chǔ)，根據(jù)其臨床可行性和可獲得性等多方面考慮后進(jìn)行相應(yīng)推薦，是包含專(zhuān)家主觀意見(jiàn)的共識(shí)性建議。具體推薦類(lèi)型和推薦級(jí)別、證據(jù)水平在本指南中與推薦意見(jiàn)一同提供。

1.2.2 制定流程 本指南是一個(gè)基于系統(tǒng)性回顧與專(zhuān)家共識(shí)，并由多學(xué)科專(zhuān)家小組制定的指南。本文通過(guò)對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等國(guó)內(nèi)核心數(shù)據(jù)庫(kù)，以及PubMed、Embase、Google Scholar和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)等國(guó)際核心數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了基于“癌癥”、“惡液質(zhì)”、“治療”、“診斷”、“Cancer”、“Cachexia”、“Treatment”、“Diagnosis”等核心檢索詞/主題詞的系統(tǒng)性文獻(xiàn)檢索。符合以下條件的文章被排除在系統(tǒng)性回顧之外：未在同行評(píng)審期刊上發(fā)表的會(huì)議摘要；社論、評(píng)論、信件、新聞文章、案例報(bào)告、敘述性評(píng)論。

專(zhuān)家共識(shí)Delphi調(diào)查法：1）向?qū)＜倚〗M提出問(wèn)題和有關(guān)要求，并附上相關(guān)背景材料，各位專(zhuān)家基于相關(guān)材料提出自己的推薦意見(jiàn)，并說(shuō)明相應(yīng)依據(jù)；2）將各位專(zhuān)家的第一次判斷意見(jiàn)匯總、列出、對(duì)比，再分發(fā)給各位專(zhuān)家，由專(zhuān)家將自己的意見(jiàn)與其他專(zhuān)家的意見(jiàn)進(jìn)行比較，修改自己的意見(jiàn)和判斷；3）收集所有專(zhuān)家的修改意見(jiàn)，匯總，再分給各位專(zhuān)家進(jìn)行二次修改；4）收集意見(jiàn)和信息反饋一般需要經(jīng)過(guò)三、四輪，直至每位專(zhuān)家均同意為止；5）對(duì)專(zhuān)家的意見(jiàn)進(jìn)行綜合處理，確認(rèn)最終確定指南推薦建議。

2 惡液質(zhì)的發(fā)病機(jī)制

與單純的營(yíng)養(yǎng)不良不同，惡液質(zhì)也與代謝異常有關(guān)［4-8］。腫瘤相關(guān)基因的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致引起分解代謝的介質(zhì)增加，同時(shí)癌癥引發(fā)的炎癥可以產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。腫瘤惡液質(zhì)患者代謝異常的主要特點(diǎn)：能量消耗增加、蛋白質(zhì)和（或）脂肪分解增加和蛋白質(zhì)合成減少等，其主要機(jī)制可能涉及包括神經(jīng)-內(nèi)分泌激素失調(diào)、炎癥及炎癥因子［腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白介素（interleukins，ILs）］、特殊代謝因子（脂肪動(dòng)員因子）和蛋白水解誘導(dǎo)因子等。

3 腫瘤惡液質(zhì)篩查與診斷

3.1 篩查

早期惡液質(zhì)篩查對(duì)于癌癥患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)和生存期的改善至關(guān)重要。本指南參考?xì)W洲進(jìn)展期腫瘤患者實(shí)用臨床惡液質(zhì)指南，推薦的篩查方法及其內(nèi)容見(jiàn)表1。

一項(xiàng)前瞻性研究［9］顯示，基于腫瘤類(lèi)型（低危：乳腺癌、淋巴瘤、白血??；高危：胰腺癌和胃癌；中危：其他癌癥）、食欲減退和慢性阻塞性肺疾病等信息，可提高對(duì)惡液質(zhì)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。在體質(zhì)量未下降或體質(zhì)量下降很少（＜3%）的患者中尤其重要?；谶@些預(yù)測(cè)信息，患者可以分為五個(gè)不同的惡液質(zhì)發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)水平（風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1：體質(zhì)量下降＜3%，低危腫瘤類(lèi)型，并且無(wú)/少食欲下降；風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別2：＜3%體質(zhì)量下降，低危腫瘤類(lèi)型和相當(dāng)/嚴(yán)重食欲下降，或中危腫瘤類(lèi)型和無(wú)/少食欲下降；風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別3：＜3%體質(zhì)量下降，中風(fēng)險(xiǎn)腫瘤類(lèi)型，以及相當(dāng)/嚴(yán)重食欲下降；風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別4：高危腫瘤類(lèi)型；風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別5：體質(zhì)量下降3%～5%）。如果處于風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別1，則不太可能發(fā)生惡液質(zhì)，而對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別為3或以上的患者，發(fā)生惡液質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)很高。因此，臨床醫(yī)生可參考風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別密切地跟蹤患者惡液質(zhì)的發(fā)展，及時(shí)診斷并早期進(jìn)行充分的治療干預(yù)，但此風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的有效性仍有待在今后的臨床實(shí)踐中驗(yàn)證。

表1 惡液質(zhì)篩查

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

腫瘤惡液質(zhì)診斷標(biāo)準(zhǔn)［2，6］：1）無(wú)節(jié)食條件下，6 個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕＞5%；2）身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＜20 kg/m2（歐美人）、BMI＜18.5 kg/m2（中國(guó)人）和6 個(gè)月內(nèi)任何程度的體質(zhì)量減輕＞2%；3）四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥標(biāo)準(zhǔn)（男性＜7.26 kg/m2，女性＜5.45kg/m2）和任何程度的體質(zhì)量減輕＞2%（采用歐洲姑息治療研究協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)）；4）均需攝食減少/系統(tǒng)性炎癥。

郭澄教授團(tuán)隊(duì)采用血清和尿液代謝組學(xué)分析差異代謝物，構(gòu)建了一個(gè)腫瘤惡液質(zhì)即時(shí)診斷數(shù)學(xué)方程：Log（P）=-400.53-481.88×log（肌肽）-239.02×log（亮氨酸）+383.92×log（乙酸苯酯）。可根據(jù)此方程評(píng)估值劃分惡液質(zhì)、惡液質(zhì)前期和無(wú)惡液質(zhì)患者，曲線下面積高達(dá)0.991，約登指數(shù)為0.895，準(zhǔn)確率達(dá)94.64%［10］。但此檢測(cè)目前難以普及，可酌情參考應(yīng)用，其可行性有待進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

3.3 分類(lèi)和分期標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)病因，腫瘤惡液質(zhì)可以分為兩類(lèi)：1）原發(fā)性惡液質(zhì)：直接由惡性腫瘤本身引起；2）繼發(fā)性惡液質(zhì)：由營(yíng)養(yǎng)不良或基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致。惡液質(zhì)是可被早期發(fā)現(xiàn)，并可進(jìn)行有效干預(yù)的，而當(dāng)其發(fā)展至晚期，抗腫瘤治療及營(yíng)養(yǎng)治療均很難見(jiàn)效。因此，對(duì)惡液質(zhì)進(jìn)行分期很重要。按照病程，將腫瘤惡液質(zhì)分為3期：惡液質(zhì)前期、惡液質(zhì)期、惡液質(zhì)難治期。

目前比較公認(rèn)的分期標(biāo)準(zhǔn)為：1）惡液質(zhì)前期：表現(xiàn)為厭食和代謝改變，6 個(gè)月內(nèi)無(wú)意識(shí)體質(zhì)量減輕≤5%；2）惡液質(zhì)期：6 個(gè)月內(nèi)無(wú)意識(shí)體質(zhì)量減輕＞5%（排除單純饑餓）；或BMI＜20 kg/m2（中國(guó)人為BMI＜18.5 kg/m2），6 個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕＞2%；或四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（男性＜7.26 kg/m2；女性＜5.45 kg/m2），同時(shí)體質(zhì)量減輕＞2%；常有攝食減少或系統(tǒng)性炎癥；3）難治期/頑固性惡液質(zhì)期：腫瘤持續(xù)進(jìn)展，對(duì)治療無(wú)反應(yīng)；分解代謝活躍，體質(zhì)量持續(xù)減輕無(wú)法糾正。必須指出，在此分期中，對(duì)難治性惡液質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)共識(shí)。

于世英教授團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)快速診斷惡液質(zhì)的分期評(píng)分表（cachexia staging score，CSS）［11］（表2）。累計(jì)得分：0～2 分，無(wú)惡液質(zhì)；3～4 分，惡液質(zhì)前期；5～8分，惡液質(zhì)期；9～12分，惡液質(zhì)難治期。與傳統(tǒng)方法相比，CSS臨床區(qū)分能力更強(qiáng)，預(yù)后預(yù)測(cè)更準(zhǔn)，操作更為簡(jiǎn)便。但其準(zhǔn)確性仍需在臨床中不斷實(shí)踐［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：中度推薦（共識(shí)性建議）］。

表2 惡液質(zhì)分期評(píng)分表［11］

此外，其他惡液質(zhì)分期工具在不斷探索中。惡液質(zhì)評(píng)分（cachexia score，CASCO）已被提出可作為腫瘤惡液質(zhì)患者分期的可能有效工具，其評(píng)分內(nèi)容包括5個(gè)部分：1）體質(zhì)量減輕和組成成分；2）炎癥/代謝紊亂/免疫抑制；3）體能狀態(tài)；4）厭食；以及5）生存質(zhì)量。Argilés等［12］為顯示CASCO的度量特性，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的結(jié)果建立了3組不同程度惡液質(zhì)：輕度惡液質(zhì)（15≤X≤28）、中度惡液質(zhì)（29≤X≤46）和重度惡液質(zhì)（47≤X≤100）。此外，研究還提出了CASCO的簡(jiǎn)化版本MiniCASCO，有助于更簡(jiǎn)易、有效地進(jìn)行惡液質(zhì)分期。CASCO和MCASCO為腫瘤惡液質(zhì)患者的定量分期提供了一種新的工具，與以往的分類(lèi)相比具有明顯優(yōu)勢(shì)。盡管目前尚無(wú)足夠的研究證據(jù)證明CASCO的敏感性和特異性，但其在惡性腫瘤患者的有效性評(píng)估中得分較高，能夠定量地對(duì)惡液質(zhì)進(jìn)行分期［13］。今后仍需更多的研究來(lái)驗(yàn)證其在惡液質(zhì)人群或普通人群中的有效性［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：中度推薦（共識(shí)性建議）］。

4 腫瘤惡液質(zhì)評(píng)估

在診斷惡液質(zhì)后，進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)前，還需進(jìn)一步評(píng)估以下3個(gè)方面：體質(zhì)量減輕（包括肌肉質(zhì)量及肌力）、攝入量（包括厭食情況）及炎癥狀態(tài)，而后才可針對(duì)性地進(jìn)行治療。

本文推薦患者主觀整體評(píng)估（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）作為惡液質(zhì)患者的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具量表，推薦厭食惡液質(zhì)問(wèn)卷（the functional assessment of anorexia-cachexia therapy，F(xiàn)AACT）作為厭食癥/惡液質(zhì)治療的功能性評(píng)估［14］。此外，人體成分分析已成為確定患者是否有惡液質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。同時(shí)，評(píng)估過(guò)程中需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以評(píng)估腫瘤對(duì)機(jī)體的影響，以及腫瘤治療對(duì)身體成分的影響［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：強(qiáng)烈推薦（共識(shí)性建議）］。

作為惡液質(zhì)的特征之一，腫瘤患者的肌肉減少應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。在評(píng)估肌肉減少時(shí)，橫斷面成像技術(shù)，雙能X 線吸收法掃描和其他手段可考慮用于腫瘤惡液質(zhì)患者。CT成像是一種較為理想的惡液質(zhì)評(píng)估工具，較多應(yīng)用于臨床研究，但考慮其費(fèi)用及實(shí)施程度，目前作為臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)手段的應(yīng)用尚為局限。

目前對(duì)營(yíng)養(yǎng)評(píng)估的研究尚不足，缺乏前瞻性研究驗(yàn)證，尚未發(fā)現(xiàn)能逐一解決這些證據(jù)或僅有低級(jí)別證據(jù)的因素，主要依據(jù)專(zhuān)家小組結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行研討后的結(jié)果。目前，專(zhuān)家普遍認(rèn)為適時(shí)、動(dòng)態(tài)應(yīng)用目前公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估法進(jìn)行評(píng)估，有助于醫(yī)生確定患者是否有惡液質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，以此制定有效治療策略?；诖?，本指南認(rèn)為應(yīng)重視營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，其對(duì)腫瘤惡液質(zhì)患者具有重要意義。

5 腫瘤惡液質(zhì)治療

5.1 營(yíng)養(yǎng)干預(yù)

從臨床結(jié)局來(lái)看，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可提高惡液質(zhì)患者生存質(zhì)量，甚至延長(zhǎng)患者生存期。在難治性惡液質(zhì)期，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可能無(wú)法完全逆轉(zhuǎn)其體質(zhì)量減輕及代謝異常，還要考慮營(yíng)養(yǎng)干預(yù)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)可能超過(guò)其潛在益處，但適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)攝入仍可能改善患者生存質(zhì)量，并給患者及家屬帶來(lái)心理安慰。另外，對(duì)難治性惡液質(zhì)的識(shí)別有助于患者得到臨終關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的幫助。惡液質(zhì)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的最終目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)患者體質(zhì)量減輕和肌肉丟失，而對(duì)難治性惡液質(zhì)患者則主要是減輕惡液質(zhì)相關(guān)癥狀、提高整體生存質(zhì)量。

5.1.1 營(yíng)養(yǎng)咨詢(xún)和飲食指導(dǎo) 由專(zhuān)業(yè)營(yíng)養(yǎng)師（配合臨床醫(yī)師）進(jìn)行的密切隨訪（包括關(guān)注營(yíng)養(yǎng)狀況、營(yíng)養(yǎng)咨詢(xún)和飲食指導(dǎo)）可能提高患者生存質(zhì)量，甚至延長(zhǎng)患者生存期。經(jīng)過(guò)營(yíng)養(yǎng)咨詢(xún)和飲食指導(dǎo)從而增加能量和蛋白質(zhì)的攝入已被證明是有效的，能改善腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。由專(zhuān)業(yè)營(yíng)養(yǎng)師為晚期腫瘤、食欲減退和（或）體質(zhì)量下降的晚期腫瘤患者進(jìn)行評(píng)估和咨詢(xún)，目的是為患者及家屬提供實(shí)用和安全的營(yíng)養(yǎng)建議；提供關(guān)于攝入高蛋白、高熱量、高營(yíng)養(yǎng)型食物的指導(dǎo)；以及修正任何未經(jīng)證實(shí)的或極端的飲食建議［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：強(qiáng)烈推薦（共識(shí)性建議）］。

5.1.2 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是經(jīng)胃腸道提供代謝需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及其他各種營(yíng)養(yǎng)素的營(yíng)養(yǎng)支持方式，途徑包括口服及管飼，后者主要有鼻胃管、鼻腸管、經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺置管和經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃空腸造瘺置管等。以下3種情況建議給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)從而提高或維持營(yíng)養(yǎng)狀況：攝入不足導(dǎo)致的體質(zhì)量減輕；預(yù)計(jì)7天不能進(jìn)食；超過(guò)10天進(jìn)食量不足每日推薦量60%。另外，對(duì)于無(wú)法治愈的患者，在患者同意的前提下，建議給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)以減輕癥狀，提高生存質(zhì)量，甚至可以延長(zhǎng)患者生存期。但是當(dāng)存在系統(tǒng)性炎癥時(shí)，單純通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)體質(zhì)量比較困難。對(duì)于進(jìn)展期惡性腫瘤患者，單純營(yíng)養(yǎng)干預(yù)不能帶來(lái)生存獲益，但當(dāng)針對(duì)代謝異常治療時(shí)，可能會(huì)有積極的結(jié)果。

總體推薦：腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)部分患者是有效的。對(duì)于難治性惡液質(zhì)階段的患者，在不增加進(jìn)食相關(guān)不適的情況下，可給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：不做常規(guī)推薦，需根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行選擇（共識(shí)性建議）］。

5.1.3 腸外營(yíng)養(yǎng) 有營(yíng)養(yǎng)不良的腫瘤患者，在進(jìn)行抗腫瘤治療的同時(shí)，若無(wú)法實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，建議給予全腸外營(yíng)養(yǎng)或補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)。短期腸外營(yíng)養(yǎng)可針對(duì)性地提供給部分患者，如患有可逆性腸梗阻、短腸綜合征或其他導(dǎo)致吸收不良的疾病。在避免再喂養(yǎng)綜合征的情況下，補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)可能使患者獲益。

總體推薦：針對(duì)進(jìn)展期惡性腫瘤患者，營(yíng)養(yǎng)治療應(yīng)以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)先，腸外營(yíng)養(yǎng)為輔，內(nèi)外結(jié)合，內(nèi)外轉(zhuǎn)換。大部分情況下不推薦單獨(dú)使用腸外營(yíng)養(yǎng)，特別是對(duì)于難治性惡液質(zhì)，需考量腸外營(yíng)養(yǎng)帶來(lái)的不良反應(yīng)［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：不做常規(guī)推薦，需根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行選擇（共識(shí)性建議）］。

5.1.4 營(yíng)養(yǎng)素的應(yīng)用 ω-3脂肪酸：炎癥反應(yīng)促進(jìn)惡液質(zhì)的發(fā)生發(fā)展，尤其在體質(zhì)量減輕的惡性腫瘤患者中，炎癥進(jìn)程非常強(qiáng)烈，炎癥狀態(tài)所介導(dǎo)的高分解代謝大量消耗了患者攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。具有抗炎效應(yīng)的ω-3多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，在惡液質(zhì)中的作用受到關(guān)注。一項(xiàng)研究評(píng)估了口服營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是否對(duì)接受放化療的惡性腫瘤患者的一系列營(yíng)養(yǎng)和臨床結(jié)果產(chǎn)生影響，結(jié)果表明，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)體質(zhì)量有正性影響，其中ω-3脂肪酸的補(bǔ)充使患者體質(zhì)量增加約2 千克［15］。未來(lái)需更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其作用［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：弱推薦（共識(shí)性建議）］。

支鏈氨基酸：補(bǔ)充支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）改善腫瘤惡液質(zhì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況尚缺乏足夠的臨床研究證據(jù)。BCAA可抑制蛋白分解，同時(shí)促進(jìn)蛋白合成，具有改善食欲減低的效果。Hunter等［16］對(duì)9例腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移性腺癌患者先后給予普通全腸外營(yíng)養(yǎng)（含BCAA 19%）或富含BCAA的全腸外營(yíng)養(yǎng)（BCAA 50%），結(jié)果顯示富含BCAA組患者酪氨酸氧化下降（提示蛋白質(zhì)利用改善）、蛋白質(zhì)及白蛋白合成增加，表明BCAA對(duì)腫瘤惡液質(zhì)有明顯的正效應(yīng)［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：弱推薦（共識(shí)性建議）］。

維生素、礦物質(zhì)和其他膳食補(bǔ)充劑：維生素和礦物質(zhì)的供應(yīng)量應(yīng)大致等于膳食營(yíng)養(yǎng)參考攝入量中的推薦攝入量，在無(wú)特殊需要的情況下不鼓勵(lì)使用高劑量的微量營(yíng)養(yǎng)素［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：中度推薦（共識(shí)性建議）］。

5.2 藥物干預(yù)

目前美國(guó)食品和藥物管理局尚未批準(zhǔn)任何藥物用于腫瘤惡液質(zhì)的治療［17］。

孕激素類(lèi)似物：孕激素類(lèi)藥物能增加患者食欲及進(jìn)食量、增加體質(zhì)量，改善營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，MA）是一種人工合成的、具有口服活性的孕激素衍生物。與服用安慰劑相比，腫瘤患者服用MA更可能改善食欲和生存質(zhì)量。然而，與使用MA相關(guān)的體質(zhì)量增加主要是脂肪組織而不是骨骼肌的增加，并且MA會(huì)增加血栓栓塞、水腫和腎上腺功能抑制的風(fēng)險(xiǎn)［18］。此外，有研究顯示MA與其他藥物（沙利度胺、L-左旋肉堿以及二十碳五烯酸）聯(lián)合治療腫瘤惡液質(zhì)可能有更好的作用，或許是一種更有效的治療方法［19-20］［證據(jù)等級(jí)：中；推薦級(jí)別：中度推薦（共識(shí)性建議）］。

奧氮平和醋酸甲地孕酮的聯(lián)合用藥：有研究發(fā)現(xiàn)，與單藥MA相比，接受奧氮平和MA的晚期胃腸道腫瘤或肺癌患者的體質(zhì)量增加，食欲和生存質(zhì)量均有所改善［21］。然而，在推薦奧氮平或米氮平作為腫瘤惡液質(zhì)的常規(guī)治療藥物之前，仍需更多臨床證據(jù)［證據(jù)等級(jí)：中；推薦級(jí)別：暫不推薦（共識(shí)性建議）］。

阿莫瑞林：生長(zhǎng)激素釋放肽（ghrelin）是含有28個(gè)氨基酸的肽激素，主要由胃底的泌酸腺分泌。Ghrelin 可與其受體GHS-R1a 結(jié)合，促進(jìn)垂體釋放生長(zhǎng)激素，從而增加健康人的食欲和卡路里的攝入量。阿莫瑞林（anamorelin）是一種選擇性GHS-R1a激動(dòng)劑，已成為腫瘤惡液質(zhì)靶向治療的研究熱點(diǎn)，也是迄今為止評(píng)估最嚴(yán)格的惡液質(zhì)治療藥物。ROMANA3是針對(duì)兩個(gè)Ⅲ期雙盲研究的安全性擴(kuò)展研究，該試驗(yàn)評(píng)估了阿莫瑞林在晚期NSCLC惡液質(zhì)患者中的安全性和有效性，結(jié)果顯示，阿莫瑞林可增加患者體質(zhì)量并緩解厭食等癥狀［22］。現(xiàn)有證據(jù)表明，阿莫瑞林能夠增加體質(zhì)量，但不能改善握力［22-24］［證據(jù)等級(jí)：中；推薦級(jí)別：暫不推薦（共識(shí)性建議）］。

糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素也能改善食欲，其程度與MA相似。既往發(fā)表的一篇綜述指出，若干研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇后可改善食欲，但并不總能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性，同時(shí)缺乏足夠的證據(jù)來(lái)推薦最有效的皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物、劑量和治療持續(xù)時(shí)間［25］。此外，一項(xiàng)多中心研究表明，可通過(guò)姑息性表現(xiàn)量表、嗜睡和厭食基線程度來(lái)預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素治療晚期腫瘤患者厭食癥的療效［26］。然而，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的任何營(yíng)養(yǎng)優(yōu)勢(shì)均會(huì)因其不良反應(yīng)（如肌肉萎縮和免疫抑制）的風(fēng)險(xiǎn)而被否定，晚期患者可以被列為潛在的糖皮質(zhì)激素干預(yù)對(duì)象，因?yàn)槠鋵?duì)于終末期腫瘤的積極藥理學(xué)效應(yīng)可能超過(guò)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，作為食欲刺激劑應(yīng)用時(shí)，糖皮質(zhì)激素通常僅限于預(yù)期壽命為幾周至幾個(gè)月的患者［證據(jù)等級(jí)：中；推薦級(jí)別：弱推薦（共識(shí)性建議）］。

大麻類(lèi)：醫(yī)用大麻治療腫瘤惡液質(zhì)的作用尚不清楚。一項(xiàng)納入289例患者的Ⅲ期多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，口服大麻提取物和δ-9-四氫大麻酚在改善晚期腫瘤患者的食欲和生存質(zhì)量方面并無(wú)顯著差異［27］。近年一項(xiàng)小樣本研究顯示，每天服用大麻膠囊的患者，能在一定程度上改善食欲和情緒，減輕疼痛和疲勞感，但亦未達(dá)到顯著性差異，盡管其中有17.6%（3/17）的患者體質(zhì)量增加≥10%［28］?；谀壳暗奈墨I(xiàn)，大麻素用于治療腫瘤相關(guān)惡液質(zhì)厭食綜合征的證據(jù)仍不確切［29］。目前尚缺乏使用大麻對(duì)惡性腫瘤患者食欲或惡液質(zhì)影響的可靠證據(jù)，因此不建議常規(guī)使用醫(yī)用大麻作為食欲刺激劑［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：暫不推薦（共識(shí)性建議）］。

雄激素或選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑：一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)［30］在28例患者中評(píng)估了每周注射1次睪丸酮庚酸酯對(duì)惡液質(zhì)的作用，結(jié)果顯示安慰劑組的體質(zhì)量減輕和瘦體質(zhì)量降低更明顯，而雄激素組的身體機(jī)能得到改善。但目前尚無(wú)一致的臨床證據(jù)推薦使用雄激素及選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑來(lái)增加肌肉質(zhì)量［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：暫不推薦（共識(shí)性建議）］。

非甾體抗炎藥：許多非甾體抗炎藥已經(jīng)單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合用于與腫瘤惡液質(zhì)相關(guān)的各種疾病狀況研究。然而，目前的研究證據(jù)不足以推薦非甾體抗炎藥用于治療臨床試驗(yàn)外的腫瘤惡液質(zhì)［31］［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：暫不推薦（共識(shí)性建議）］。

沙利度胺：沙利度胺可以抑制TNF-α 和IL-6 的產(chǎn)生。但目前尚無(wú)足夠的證據(jù)支持或反對(duì)使用沙利度胺治療腫瘤惡液質(zhì)［24，32］［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：暫不推薦（共識(shí)性建議）］。

L-左旋肉堿：L-左旋肉堿不僅能增加肌肉質(zhì)量，還可改善體能。在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中［33］，L-左旋肉堿治療有效地提高了腫瘤惡液質(zhì)患者格拉斯哥預(yù)后評(píng)分以及ECOG 評(píng)分。Cruciani 等［34］在27 例L-左旋肉堿缺乏的進(jìn)展期惡性腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)，添加L-左旋肉堿可改善惡性腫瘤患者的疲倦感、睡眠和抑郁癥狀。但是，仍缺乏高質(zhì)量的證據(jù)來(lái)確定補(bǔ)充左旋肉堿可作為惡液質(zhì)的治療策略［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：暫不推薦（共識(shí)性建議）］。

中醫(yī)藥輔助治療：現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)中醫(yī)對(duì)腫瘤惡液質(zhì)的臨床研究主要圍繞在營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充或聯(lián)合孕激素的基礎(chǔ)上應(yīng)用與不應(yīng)用中藥開(kāi)展。何林巧等［35］在一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)扶正口服液可增加腫瘤惡液質(zhì)患者的體質(zhì)量、進(jìn)食量，提高KPS評(píng)分，且可提高血紅蛋白及血清白蛋白量；蘇雅等［36］發(fā)現(xiàn)以中藥八珍湯為基礎(chǔ)辨證治療腫瘤惡液質(zhì)有助于增加體質(zhì)量，改善患者生存質(zhì)量，從而延長(zhǎng)生存期；而宋娜等［37］研究發(fā)現(xiàn)在改善患者中醫(yī)證候積分方面，無(wú)論在短期療效還是長(zhǎng)期療效中，調(diào)胃醒脾方在改善患者中醫(yī)癥狀積分方面，對(duì)納差、腹脹癥狀的改善均優(yōu)于醋酸甲地孕酮。目前，中醫(yī)藥輔助治療惡液質(zhì)的報(bào)道逐漸增加，但大多規(guī)模較小，且方劑劑型不盡相同，未來(lái)仍需深入研究中醫(yī)藥在惡液質(zhì)治療中的作用?；诂F(xiàn)有研究結(jié)果與臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，不可否認(rèn)，中醫(yī)藥輔助治療對(duì)腫瘤惡液質(zhì)具有一定的積極作用［證據(jù)等級(jí)：中；推薦級(jí)別：中度推薦（共識(shí)性建議）］。

5.3 其他干預(yù)

5.3.1 體力鍛煉 一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)動(dòng)與惡液質(zhì)的橫斷面臨床研究表明，爬樓梯力和上半身肌力可作為腫瘤惡液質(zhì)患者功能損害的鑒別指標(biāo)［38］。運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，并可能與激素合成協(xié)同作用，從而改善力量、肌肉功能和生存質(zhì)量［39］。運(yùn)動(dòng)可增加胰島素敏感性，提高蛋白合成效率，降低炎癥反應(yīng)，提高免疫反應(yīng)。在小規(guī)模試驗(yàn)中，抗阻運(yùn)動(dòng)與睪酮聯(lián)合應(yīng)用對(duì)老年惡液質(zhì)的合成代謝作用比單獨(dú)干預(yù)更大［40］。因此，運(yùn)動(dòng)聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)干預(yù)或其他干預(yù)的模式可能成為治療惡液質(zhì)的有效手段，有望成為多學(xué)科治療的重要組成部分［41］［證據(jù)等級(jí)：高；推薦級(jí)別：強(qiáng)烈推薦（共識(shí)性建議）］。

5.3.2 心理社會(huì)干預(yù) 腫瘤惡液質(zhì)患者常存在負(fù)性心理社會(huì)效應(yīng)［42］。一項(xiàng)針對(duì)晚期腫瘤患者體質(zhì)量和飲食相關(guān)痛苦的心理社會(huì)干預(yù)的分組隨機(jī)試驗(yàn)表明，采用麥克米倫方法進(jìn)行心理社會(huì)干預(yù)，可減緩?fù)砥谀[瘤患者的體質(zhì)量減輕、厭食等惡液質(zhì)綜合征癥狀［43］。另有研究提示，無(wú)論是頭頸癌、肺癌、胃腸道癌、乳腺癌、睪丸癌或卵巢癌患者，治療期間應(yīng)用心理教育，可增強(qiáng)飲食相關(guān)的自我管理能力，從而降低惡性腫瘤放化療期間的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)［44-45］。心理社會(huì)支持作為多學(xué)科治療的一部分［46］，有可能緩解患者痛苦和家庭沖突，為患者提供心理支持，減少社會(huì)孤立并鼓勵(lì)患者堅(jiān)持治療［證據(jù)等級(jí)：低；推薦級(jí)別：中度推薦（共識(shí)性建議）］。

6 結(jié)語(yǔ)

針對(duì)惡液質(zhì)前期或惡液質(zhì)期的高危人群，早期識(shí)別、積極預(yù)防和及時(shí)干預(yù)是逆轉(zhuǎn)惡液質(zhì)潛在的嚴(yán)重不良后果的重要手段；而對(duì)于難治性惡液質(zhì)期患者，即使進(jìn)行積極有效的治療，其體質(zhì)量丟失及代謝異?？赡軣o(wú)法完全逆轉(zhuǎn)，應(yīng)盡力穩(wěn)定惡液質(zhì)，減輕其相關(guān)癥狀，防止或延緩惡液質(zhì)進(jìn)一步發(fā)展，提高整體生存質(zhì)量。隨著對(duì)惡性腫瘤、惡液質(zhì)、生物標(biāo)記物和人體成分變化的了解不斷加深，治療腫瘤惡液質(zhì)的最佳方法可能涉及單一或聯(lián)合策略，包括藥物干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)和心理干預(yù)。在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，多學(xué)科診療小組領(lǐng)導(dǎo)下的綜合治療是腫瘤惡液質(zhì)的最佳治療模式。

編寫(xiě)專(zhuān)家名單

執(zhí)筆：

崔久嵬 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

李 薇 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

許紅霞 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院

陳俊強(qiáng) 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

劉 明 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

李 濤 四川省腫瘤醫(yī)院

編委（按照姓名拼音字母先后排序）：

葛 聲 上海市第六人民醫(yī)院

胡小翠 湖南省腫瘤醫(yī)院

黃 河 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

黃 嵐 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

姜海平 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

李鴻立 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

梁婷婷 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

魯曉嵐 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院

路 潛 北京大學(xué)護(hù)理學(xué)院

呂家華 四川省腫瘤醫(yī)院

馬 虎 遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

繆明永 海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院

饒本強(qiáng) 北京世紀(jì)壇醫(yī)院

沈生榮 浙江大學(xué)

孫大力 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

汪 敏 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

魏文強(qiáng) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

翁 敏 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

楊守梅 安徽省腫瘤醫(yī)院

湛先保 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院

周 嵐 云南省腫瘤醫(yī)院

周文麗 海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院

莊則豪 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

卓文磊 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院

指導(dǎo)及審閱：

石漢平 北京世紀(jì)壇醫(yī)院