張琰 陶潔 王瑩

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是世界范圍內死亡率最高的惡性腫瘤［1］，近年來，其發(fā)病率呈增長趨勢。NSCLC的主要病理類型包括非鱗狀細胞癌和鱗狀細胞癌，其中肺腺癌是所有NSCLC類型中最常見病理類型［2］。由于分子靶向藥物及免疫治療藥物的出現，進展期肺腺癌患者的生存得以延長［3］，培美曲塞是一種多靶點的抗代謝藥物，對于進展期肺腺癌患者，培美曲塞聯合鉑類藥物是目前推薦的治療方案［4］，其毒性反應更低。但個體對化療的反應存在明顯差異，在既往的臨床工作中，本研究組在臨床實踐中發(fā)現使用培美曲塞藥物治療后出現皮膚色素沉著的患者似乎有著更好的臨床緩解率，因此本研究對接受培美曲塞聯合卡鉑一線治療的晚期肺腺癌患者的療效及不良反應進行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院2016 年1 月至2018年12月收治的117例經組織病理證實為肺腺癌的患者，均行EGFR基因檢測證實為野生型。組織學分型、分級使用世界衛(wèi)生組織（WHO）2015 版肺癌組織學分類，TNM分期采用國際肺癌研究學會（IASLC）第7版肺癌分期系統(tǒng)。117例患者中男性62例，女性55例；年齡37～71歲，平均年齡（58.49±6.88）歲；病理類型均為腺癌；分期為ⅢB～Ⅳ期，ⅢB期61例，Ⅳ期56 例；高中分化59 例，低分化58 例；有吸煙史42 例，無吸煙史75例。所有患者的診療方案均經本院多學科討論及科內討論后制定。

1.2 方法

1.2.1 治療方法及療效評價 患者均采用培美曲塞500 mg/m2，d1，ivgtt。在首次治療時至少在給藥前5～7 天給予口服葉酸片400 μg，1 天1 次，并持續(xù)給藥至培美曲塞停藥后3 周；首次給藥前1 周內給予維生素B12 1 000 μg，肌肉注射，之后每3個周期給藥1次。在用藥前天、當天及后次日需口服地塞米松片4 mg，1天2次?？ㄣK注射液按照AUC=5計算，于第1天靜脈滴注，每21天為1個周期，每2個周期復查CT進行療效評價。所有患者完成4～6個周期治療。療效評價按照實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1 版進行，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進展（progressive disease，PD）?？陀^有效率（objective response rate，ORR）為CR和PR患者占所有患者的比例。無進展生存時間（progression-free survival，PFS）為腫瘤患者從接受化療開始至疾病進展或者任何原因死亡的時間。

1.2.2 皮膚色素評價 皮膚色素沉著定義為由于過多黑色素沉積，導致皮膚變黑。評判標準參照不良事件的通用術語標準（CTCAE）4.0 版進行分級，均由研究者進行判斷。CTCAE中關于色素沉著的判斷分為1 級和2 級：1 級為色素沉著＜10%體表面積，未對患者產生心理影響；2級為色素沉著＞10%體表面積，存在心理影響［5］。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，PFS 比較使用Kaplan-Meier 法。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 培美曲塞所致皮膚色素沉著與晚期肺腺癌患者臨床病理特征的關系

本研究中，皮膚色素沉著皮膚色素沉著發(fā)生率為43.6%（51/117），不同年齡、性別、腫瘤分期、分化程度及吸煙情況患者的皮膚色素沉著發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

表1 皮膚色素沉著的發(fā)生與晚期肺腺癌患者臨床病理特征的關系

2.2 皮膚色素沉著與培美曲塞化療療效的關系

所有患者一線均選用培美曲塞聯合卡鉑方案，出現皮膚色素沉著的患者與未出現皮膚色素沉著的患者相比，差異有統(tǒng)計學意義（47.1%vs. 24.2%，P＜0.05，表2）；出現皮膚色素沉著的患者PFS 較未出現皮膚色素沉著的患者顯著延長（6.2個月vs.4.1個月，P＜0.05，圖1）。

表2 皮膚色素沉著的發(fā)生與晚期肺腺癌患者一線化療療效的關系

圖1 皮膚色素沉著的發(fā)生與患者PFS的關系

3 討論

肺癌是全球范圍內發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，既往的治療手段比較單一，手術、化療及放療為其主要的治療手段。近年來，隨著靶向藥物、免疫治療的問世，肺癌患者5 年生存率較前有著明顯延長。培美曲塞聯合鉑類藥物為目前非鱗狀細胞肺癌一線治療的標準方案。

培美曲塞是一種多靶點的抗葉酸制劑，主要通過干擾細胞內葉酸的代謝對腫瘤細胞的復制產生抑制作用，較既往其他藥物聯合鉑類方案有著更低的不良反應發(fā)生率［6］。目前關于細胞毒藥物導致皮膚色素沉著的可能機制包括：1）對黑色素細胞的直接毒性刺激黑色素合成；2）對腎上腺的毒性使促腎上腺激素和促黑素細胞激素分泌過多；3）酪氨酸激酶抑制劑缺乏；4）藥物-黑素復合物的形成；5）對角蛋白細胞的毒性導致炎癥后色素沉著等［7］。培美曲塞所致的皮膚色素沉著鮮見報道，目前尚未闡明該藥物引起色素沉著的機制。有報道認為培美曲塞引起的色素沉著與一般的皮膚新陳代謝及內環(huán)境紊亂所致的色素沉著機制不同［8］，可能是一種獨特的選擇性色素調節(jié)紊亂的表現形式。在本研究中，患者由于使用培美曲塞而出現色素沉著，具體的機制目前尚不明確，可能是由于培美曲塞導致體內的黑素細胞數量升高，也可能因為培美曲塞直接刺激表皮黑素細胞的形成所致。在既往的臨床工作中，筆者發(fā)現使用培美曲塞后出現色素沉著的患者有著更好的臨床緩解率，但翻閱文獻并未有報道此不良反應與化療療效之間的關系，可能是由于皮膚色素沉著對患者來說主要影響外形美觀，并不會造成過多的不適，易被忽視。

本研究對一線使用培美曲塞聯合卡鉑方案進行化療的117例晚期肺腺癌患者進行觀察，出現皮膚色素沉著51例，發(fā)生率為43.6%。皮膚色素沉著的主要部位為面部及手足。通常在治療的第1 周期結束后即可觀察到該不良反應，隨著治療的結束后的2～3個月，癥狀逐漸減輕或者消失。皮膚色素沉著的發(fā)生率與晚期肺腺癌患者年齡、性別、分期、腫瘤分化程度及吸煙史無關。發(fā)生皮膚色素沉著的患者化療有效率為47.1%（24/51），高于未出現皮膚色素沉著患者的有效率（24.2%，16/66）；出現皮膚色素沉著患者的PFS 為6.2 個月，優(yōu)于未出現皮膚色素沉著患者（4.1個月）。

綜上所述，本研究發(fā)現培美曲塞所導致皮膚色素沉著的患者其化療的有效率及PFS 均優(yōu)于未出現皮膚色素沉著的患者，皮膚色素沉著有望成為培美曲塞治療晚期肺腺癌的療效預測指標。在日常的診療過程中需要重視對皮膚色素沉著的觀察，對于存在皮膚色素沉著的患者，應叮囑注意平時的皮膚清潔，避免摩擦，注意防曬及熱水燙洗。但由于本研究病例數較少且為回顧性的研究，仍需進一步擴大樣本量并開展前瞻性研究，針對色素沉著的發(fā)生機制及與化療藥物的療效開展更深入的研究，探究兩者的關系。