范立明, 黃遠(yuǎn)航, 鐘先陽(yáng), 申萌, 童若宇, 童俊容

(中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 腎臟內(nèi)科， 廣東 廣州 510010)

膜性腎病是目前臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征患者常見(jiàn)病理類型[1]，以特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)為主，約 20%～40%IMN患者腎功能逐漸減退并可進(jìn)入終末期腎病(end stage renal disease, ESRD).IMN的治療上一直存在爭(zhēng)議，爭(zhēng)議的關(guān)注點(diǎn)在于激素及免疫抑制劑的應(yīng)用方面，主要包括療效及安全性問(wèn)題[2].目前新型免疫抑制劑他克莫司(tacrolimus，TAC)被推薦為IMN的替代治療方案，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，但存在觀察時(shí)間不足、樣本量偏少等問(wèn)題.在IMN的治療中需要定期測(cè)定其血藥質(zhì)量濃度，在臨床上存在治療過(guò)程中TAC用量不一，血藥質(zhì)量濃度沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，停藥后復(fù)發(fā)率較高等問(wèn)題[3].本文擬前瞻性分析不同質(zhì)量濃度他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病臨床療效及預(yù)后的關(guān)系.

1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月在本院住院診斷為腎病綜合征，腎穿刺病理診斷為IMN，病理分期為膜性腎病Ⅱ～Ⅲ期患者66例作為研究對(duì)象.年齡21～64歲，其中男性31例，女性29例；年齡(43.48±7.36)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(25.41±3.41)kg/m2；病程(2.08±0.52)年.

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

①24 h尿蛋白定量>3.5 g，血漿白蛋白質(zhì)量濃度<30 g/L，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≥60 mL/min/1.73 m2；②腎活檢檢查病理類型為膜性腎?、颉笃?；③除外繼發(fā)性因素引起膜性腎??；④患者及其家屬簽署知情同意書(shū).

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①惡性高血壓(>200/130 mmHg)；②合并結(jié)核病、惡性腫瘤、慢性咳嗽、消化道潰瘍、凝血功能異常的血液系統(tǒng)疾病等；③妊娠或哺乳期患者；④無(wú)法合作者，如精神病患者；⑤無(wú)復(fù)查資料，臨床資料不完整，影響療效判定者.

2 研究方法

2.1 治療方法

入組患者均給予一般措施：包括預(yù)防危險(xiǎn)因素、低鹽、低蛋白飲食、調(diào)脂、降壓等.TAC治療方案：0.05～0.075 mg/kg/d，分2次口服，間隔時(shí)間12 h，服用1周后測(cè)他克莫司谷質(zhì)量濃度，分為高質(zhì)量濃度組(TAC谷質(zhì)量濃度5～8 ng/mL)、低質(zhì)量濃度組(TAC谷質(zhì)量濃度3～5 ng/mL).血藥質(zhì)量濃度穩(wěn)定患者之后每月查一次TAC谷質(zhì)量濃度，血藥質(zhì)量濃度未達(dá)標(biāo)時(shí)，每周查一次TAC谷質(zhì)量濃度，根據(jù)谷質(zhì)量濃度情況調(diào)整用量，療程12個(gè)月；激素治療方案：口服潑尼松0.5 mg/kg/d，8～12周后逐漸減量，每10 d減少原用量10%.

2.2 觀察指標(biāo)與方法

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：觀察3、6、9、12月的客觀指標(biāo)變化.主要包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、總膽固醇、甘油三酯、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血糖水平等.

2.3 療效評(píng)價(jià)

完全緩解：尿蛋白定量持續(xù)<0.3 g/24 h，血清白蛋白正常，腎功能正常；部分緩解：尿蛋白定量持續(xù)>0.3 g/24 h，但下降值超過(guò)基礎(chǔ)值 50%以上，血清白蛋白上升，腎功能無(wú)變化；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[3].

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

4 結(jié)果

4.1 一般資料

低質(zhì)量濃度組血藥谷質(zhì)量濃度(4.0±1.6)ng/mL，共34例，其中男性18例，女性16例,年齡為(48.26±8.57)歲，高質(zhì)量濃度組血藥谷質(zhì)量濃度(7.2±1.4)ng/mL，共32例，其中男性17例，女性15例,年齡為(47.53±8.67)歲.兩組患者在年齡、性別及尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、總膽固醇水平等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組血藥質(zhì)量濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1).

4.2 兩組患者治療前后的客觀指標(biāo)變化情況

治療3、6、9、12個(gè)月兩組患者的24h蛋白尿定量較治療前均明顯降低(P<0.05)，但兩組患者同期尿蛋白定量水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,圖1)；血清白蛋白較治療前均明顯升高(P<0.05)，但兩組患者同期血清白蛋白水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，圖2).

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1)與治療前比較，P<0.05；2)與對(duì)照組比較，P>0.051)Compared with the same group before treatment， P<0.05; 2)Compared with the control group before treatment， P>0.05

1)與治療前比較，P<0.05；2)與對(duì)照組比較，P>0.051)Compared with the same group before treatment， P<0.05; 2)Compared with the control group before treatment， P>0.05

4.3 治療效果比較

兩組患者治療12個(gè)月后，高質(zhì)量濃度組緩解率高于低質(zhì)量濃度組，但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表2).

表2 12個(gè)月時(shí)兩組患者療效比較Table 2 Comparison of curative effect between the two groups at the 12months n(%)

4.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

高質(zhì)量濃度組患者出現(xiàn)血糖升高3例、轉(zhuǎn)氨酶升高2例、皮膚感染2例、肺部感染2例、手抖3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.50%；而低質(zhì)量濃度組患者出現(xiàn)血糖升高1例，轉(zhuǎn)氨酶升高2例，肺部感染1例，尿路感染1例，手抖2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.59%.高質(zhì)量濃度組不良反應(yīng)發(fā)生率高于低質(zhì)量濃度組，但兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表3)

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

5 討論

IMN是病理學(xué)診斷名詞，是一種以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下彌漫性免疫性復(fù)合物沉著，伴基底膜增厚為特征的腎臟疾病，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征或無(wú)癥狀、非腎病范圍的蛋白尿. 目前發(fā)病率逐年升高，是原發(fā)性腎小球疾病常見(jiàn)病理類型，病因不明、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、臨床表現(xiàn)多樣、患者預(yù)后有較大差異.30%～40%患者GFR在數(shù)年內(nèi)逐漸下降至ESRD.其治療時(shí)機(jī)、方案的選擇等方面存在諸多爭(zhēng)議和分歧[4-6].因此，尋找早期治療方案有重要意義.2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南中明確指出不推薦 IMN 的初始治療單一使用糖皮質(zhì)激素，推薦 IMN 治療首選方案為 Ponticelli 方案，即靜脈注射/口服糖皮質(zhì)激素及口服環(huán)磷酰胺(CTX)每月周期交替治療.該方案為目前獲得隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)最多的 IMN 治療方案，但在歐美等國(guó)的RCT中發(fā)現(xiàn)感染、性腺毒性、腫瘤等不良反應(yīng)發(fā)生率高[2,7].目前新型免疫抑制劑TAC聯(lián)合小劑量激素被 KDIGO指南推薦為IMN的替代治療方案.TAC是一種新型的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，其通過(guò)抑制抗原提取T細(xì)胞的活化、細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及淋巴細(xì)胞增殖等達(dá)到強(qiáng)效抑制免疫作用.既往文獻(xiàn)報(bào)道中國(guó)人群中，TAC聯(lián)合小劑量潑尼松治療IMN患者的部分緩解率可達(dá)65%～90%[8]，優(yōu)于經(jīng)典的甲潑尼龍聯(lián)合 CTX 沖擊治療方案[9]，且耐受性較好,感染風(fēng)險(xiǎn)低[10].

對(duì)于有嚴(yán)重蛋白尿的IMN 患者，可早期試用TAC聯(lián)合小劑量激素治療，有望提高緩解率，但臨床療效的優(yōu)越性還有待驗(yàn)證[11-12].TAC雖然在降尿蛋白方面療效確切，使部分IMN患者獲得臨床受益，但同樣存在停藥后復(fù)發(fā)率高、慢性腎毒性、感染、類固醇糖尿病、患者依從性差等問(wèn)題[13-14].指南并沒(méi)有明確說(shuō)明不同危險(xiǎn)級(jí)別的IMN患者TAC的最適血藥質(zhì)量濃度.TAC屬于治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量非常接近，個(gè)體差異大[15-16]，在治療過(guò)程中存在TAC用量不一，血藥質(zhì)量濃度沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，停藥后復(fù)發(fā)率較高等問(wèn)題.因此，對(duì)激素聯(lián)合 TAC 治療 IMN 患者的TAC起始劑量、療效、安全性及治療時(shí)間等問(wèn)題等還有待進(jìn)一步研究[3,17]. 2014年《中國(guó)成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識(shí)》建議采用最低劑量他克莫司或環(huán)孢素治療IMN. 指南推薦TAC治療質(zhì)量濃度在5～10 ng/mL之間.本研究擬觀察較窄質(zhì)量濃度TAC治療IMN的臨床療效，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低血藥質(zhì)量濃度組和高血藥質(zhì)量濃度組在升高血清白蛋白水平、降低24 h尿蛋白方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在緩解率方面，高質(zhì)量濃度組緩解率高于低質(zhì)量濃度組，但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；不良反應(yīng)方面，高質(zhì)量濃度組不良反應(yīng)發(fā)生率高于低質(zhì)量濃度組，但兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05).既往研究提示，較低質(zhì)量濃度TAC在治療IMN方面可取得較好效果或在臨床上取得緩解[17].這與本研究結(jié)果一致.TAC有一定的不良反應(yīng)，包括感染、肝功能不全、血糖升高、手抖、消化道癥狀等[18]，且與血液質(zhì)量濃度有關(guān)，較高血藥質(zhì)量濃度不良反應(yīng)明顯升高，同時(shí)又有個(gè)體差異[19]，這與本研究結(jié)果高質(zhì)量濃度組不良反應(yīng)發(fā)生率高于低質(zhì)量濃度組一致.同時(shí)，TAC血藥質(zhì)量濃度又受多種因素影響，其中患者遺傳學(xué)特征是重要因素之一[20-21]，其血藥質(zhì)量濃度可能會(huì)受到細(xì)胞色素P450(CYP)3A4、CYP3A5以及三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子B亞家族成員1(ABCB1)活性的影響[22-23]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)用五酯膠囊可明顯提高腎移植患者體內(nèi)FK506的血藥質(zhì)量濃度[24-25].因此在治療過(guò)程中，需要密切檢測(cè)血藥質(zhì)量濃度，根據(jù)質(zhì)量濃度情況及時(shí)調(diào)整用量.同時(shí)，由于基因多態(tài)性影響TAC體內(nèi)代謝，必要時(shí)需要基因檢測(cè).

綜上所述，推測(cè)較低的TAC血藥質(zhì)量濃度可以達(dá)到治療IMN臨床療效.但本研究臨床研究病例數(shù)有限、觀察時(shí)間短，同時(shí)，由于TAC受到多種因素影響，臨床上合適的血藥質(zhì)量濃度仍需要多中心、大樣本量的前瞻性研究.