喬海霞，王鵬飛，郭靖濤，周江，梁艷東

隨著人們生活水平的提升，近年來(lái)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）發(fā)生率逐年上升，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是治療CHD的有效手段，可快速重建冠狀動(dòng)脈（冠脈）血運(yùn)，恢復(fù)心肌再灌注，具有療效確切、維持、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，被臨床廣泛運(yùn)用[1]。但隨著PCI的廣泛開(kāi)展，因造影劑引起的造影劑腎?。–IN）患病率隨之增加，成為繼支架內(nèi)血栓和再狹窄后又一個(gè)PCI后難題[2]。CIN是指使用含碘造影劑后72 h內(nèi)出現(xiàn)的急性腎功能損害，研究顯示[3]，PCI后CIN發(fā)生率高達(dá)5%～25%，其中1%需通過(guò)透析來(lái)延長(zhǎng)住院時(shí)間或緩解癥狀，給患者造成巨大痛苦，因此及早診斷、預(yù)防CIN具有重要意義。目前臨床主要通過(guò)血清肌酐（Scr）的變化來(lái)診斷CIN，雖具有一定價(jià)值，但其存在滯后性，會(huì)延誤治療時(shí)機(jī)，因此探索更加有效的診斷指標(biāo)意義重大。生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）為一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，生理情況下處于低表達(dá)，但組織損傷、炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激可引起其高表達(dá)，研究表明[4]，其與多種心血管疾病有密切關(guān)系。胱抑素（Cys-C）是一種血清蛋白，僅通過(guò)腎臟排出，若腎功能出現(xiàn)損害，則會(huì)表達(dá)于血液，是臨床常用的腎臟功能反映指標(biāo)[5]。研究指出[6]，其相比Scr診斷腎病中更具優(yōu)勢(shì)。目前較少研究報(bào)道血清GDF-15、Cys-C預(yù)測(cè)CIN的價(jià)值，基于此本研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取承德市中心醫(yī)院于2017年1月～2019年12月收治的301例行PCI患者，其中男性179例，女性122例，年齡43～85（61.69±8.58）歲，根據(jù)是否發(fā)生CIN分為CIN組和NCIN組，CIN組48例，其中男性28例，女性20例；年齡46～83（61.54±8.32）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）17～29（22.68±5.71）kg/m2；冠脈病變支數(shù)：?jiǎn)沃?8例，雙支22例，多支8例；飲酒史17例，吸煙史23例；NCIN組253例，其中男性151例，女性102例；年齡43～85（61.72±8.63）歲；BMI 18～30（22.53±5.82）kg/m2；冠脈病變支數(shù)：?jiǎn)沃?6例，雙支116例，多支41例；飲酒史86例，吸煙史118例；兩組患者一般資料對(duì)比無(wú)差異（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)心血管病預(yù)防指南（2017）》[7]中CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)；CIN符合《歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)對(duì)比劑安全委員會(huì)2018年指南》[8]中定義；患者及家屬均知情研究；符合PCI適應(yīng)癥；由同一組醫(yī)師完成PCI，均為非離子型造影劑碘克沙醇；排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前低血壓、心源性休克等影響腎功能疾病者；膿毒癥、心包炎、心肌炎、瓣膜性心臟病、陳舊性心肌梗死者；近4周有外科手術(shù)史者；惡性腫瘤、自身免疫性疾?。唤K末期腎病者；本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集收集并記錄兩組患者的性別、年齡、BMI、病史、吸煙史（既往累積或連續(xù)吸煙≥6個(gè)月）、飲酒史（既往累積或連續(xù)飲酒≥6個(gè)月）、冠脈病變支數(shù)、造影劑劑量等臨床資料。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè)抽取所有患者5 ml清晨空腹靜脈血，3000 r/min離心10 min，置于EP管，放入-80℃冰箱待檢，采用全自動(dòng)生化分析儀（邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BS-380）檢測(cè)血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、Scr、Cys-C。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)GDF-15，試劑盒由上海卡邁舒生物科技有限公司提供，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；采用飛利浦HD 15彩色超聲診斷儀（探頭頻率：2～5 MHz）檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；使用魚(yú)躍YE680A血壓測(cè)量?jī)x測(cè)量舒張壓、收縮壓。腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）使用簡(jiǎn)化腎臟病飲食改良公式計(jì)算，GFR=30849×Scr-1.154×年齡-0.203×性別系數(shù)（男性1.0，女性0.742）[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析；多因素Logistic回歸分析PCI術(shù)后CIN發(fā)生因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評(píng)價(jià)GDF-15聯(lián)合Cys-C對(duì)PCI術(shù)后CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料及生化指標(biāo)對(duì)比兩組患者高脂血癥比例、造影劑用量和LDL-C、HDL-C、TG、TC水平對(duì)比無(wú)差異（P＞0.05）；CIN組高血壓比例、糖尿病比例、收縮壓、舒張壓、Scr、GDF-15、Cys-C水平明顯高于NCIN組，LVEF、GFR明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），表1。

2.2 CIN組血清GDF-15、Cys-C水平與Scr、GFR的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析顯示，血清GDF-15、Cys-C水平與Scr水平呈正相（r=3.125、3.352，P=0.026、0.020），與GFR呈負(fù)相關(guān)（r=-3.520、-3.208，P=0.014、0.027），圖1。

2.3 影響PCI術(shù)后CIN發(fā)生的多因素Logistic回歸分析以高血壓、糖尿病、收縮壓、舒張壓、Scr、GFR-MDRD、LVEF、NT-proBNP、GDF-15、Cys-C為自變量，賦值為：高血壓：是=1，否=0；收縮壓：≥140 mmHg=1，＜140 mmHg=0；舒張壓：≥90 mmHg=1，＜90 mmHg=0；Scr：≥66.7 μmol/L=1，＜66.7 μmol/L=0；GFR-MDRD：＜113.9 ml/min=1，≥113.9ml/min=0；LVEF：≥50%=1，＜50%=0；GDF-15：≥1011.4 ng/L=1，＜1011.4 ng/L=0；Cys-C：≥1.06 mg/L=1，＜1.06 mg/L=0。PCI后是否出現(xiàn)CIN為因變量，是=1，否=0；多因素Logistic回歸分析顯示，糖尿病、Scr、LVEF、GDF-15、Cys-C為PCI后CIN發(fā)生獨(dú)立影響因素（表2）。

表1 兩組患者臨床資料及生化指標(biāo)對(duì)比

圖1 血清GDF-15、Cys-C水平與Scr、GFR的相關(guān)性

2.4 GDF-15聯(lián)合Cys-C對(duì)PCI后CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線顯示，GDF-15聯(lián)合Cys-C預(yù)測(cè)PCI后CIN的靈敏度、特異度及曲線下面積（AUC）高于單獨(dú)GDF-15和Cys-C預(yù)測(cè)（表3，圖2）。

3 討論

CHD是全球范圍內(nèi)危害人們身心健康的主要疾病，其極高的致殘率和致死率給個(gè)人家庭乃至社會(huì)均造成了巨大負(fù)擔(dān)。冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（CAG）是一種診斷方法，因具有疼痛輕、操作簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，被作為CHD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，隨著PCI的廣泛使用，含碘造影劑的應(yīng)用也愈發(fā)頻繁，幫助清晰、直觀的定位病變，及時(shí)解除患者痛苦，挽救其生命，但與此同時(shí)，其產(chǎn)生的并發(fā)癥也隨著增加[10]。CIN被認(rèn)為PCI后導(dǎo)致急性腎功能障礙的第三大原因，大量研究表明[11]，隨著造影劑劑量的增加，患者CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也就越高，雖大多CIN患者臨床表現(xiàn)輕微，血清Scr可在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)正常，但還是有少數(shù)患者可發(fā)展為急慢性腎衰竭，需接受腎臟移植或透析治療，極大的增加了患者痛苦及遠(yuǎn)期病死率。目前對(duì)于其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，指南及專家共識(shí)認(rèn)為可能與造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性及腎髓質(zhì)缺血損傷有關(guān)，另外細(xì)胞內(nèi)鈣超載免疫機(jī)制、腎小管阻塞、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激也可能參與CIN發(fā)生[12]。Scr是目前臨床主要使用的CIN診斷指標(biāo)，但易受到炎癥、肌肉代謝情況、營(yíng)養(yǎng)情況及炎癥等影響，故敏感性較低，同時(shí)研究顯示[13]，CIN早期腎功能改變與Scr并不是處于同一平行線，而是滯后于腎功能改變，故Scr并不能早期診斷CIN。

表2 影響PCI術(shù)后CIN發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

圖2 GDF-15聯(lián)合Cys-C預(yù)測(cè)PCI術(shù)后CIN的ROC曲線

GDF-15為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族成員，生理情況下，僅在前列腺和胎盤(pán)中處于高表達(dá)，在心臟和其他組織器官中處于低表達(dá)，但在心肌缺血、骨骼肌發(fā)育異常、地中海貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)元損傷、腫瘤等應(yīng)激及病理改變中可迅速升高[14,15]。既往研究多傾向于心臟疾病，但近期研究顯示[16,17]，慢性腎功能衰竭患者血清GDF-15水平明顯提升，故推測(cè)GDF-15水平與腎功能存在密切關(guān)系。研究顯示[18]，生理情況下，腎臟中GDF-15處于微表達(dá)，但若出現(xiàn)應(yīng)激及病理改變，則會(huì)激活A(yù)P1和P53等保護(hù)因子，誘導(dǎo)下游GDF-15基因高表達(dá)，并通過(guò)旁分泌和自身分泌方式作用于病變部位TGF-β受體及巨噬細(xì)胞（m?），抑制m?激活，發(fā)揮抗炎性反應(yīng)、抗組織損害、促腫瘤細(xì)胞凋亡等保護(hù)性調(diào)節(jié)作用。GFR為評(píng)估腎臟排水和排毒功能的有效指標(biāo)，其值越低則說(shuō)明腎臟功能損害越嚴(yán)重[19]。結(jié)果顯示，CIN組血清Scr水平明顯高于NCIN組，GFR明顯低于NCIN組（P＜0.05），說(shuō)明CIN組患者存在明顯的腎功能損害，且CIN組血清GDF-15水平明顯高于NCIN組，與Scr呈正相關(guān)，與GFR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），說(shuō)明血清GDF-15水平與腎功能有密切關(guān)系，與管建等[20]的研究相似。分析是GDF-15作為一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，當(dāng)腎臟功能出現(xiàn)損害時(shí)，則會(huì)激活保護(hù)因子，引起GDF-15大量表達(dá)，且隨著損害的加重而增加，發(fā)揮其保護(hù)性調(diào)節(jié)作用。多因素Logistic回歸分析顯示，GDF-15為PCI后CIN發(fā)生獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步證實(shí)其為PCI后CIN具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

表3 GDF-15聯(lián)合Cys-C對(duì)PCI術(shù)后CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值

Cys-C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑（CPI）超家族成員，最早由Anastasi等于1983年發(fā)現(xiàn)，其主要由核細(xì)胞分泌，分布于細(xì)胞外液，在各組織中處于相對(duì)恒定的表達(dá)水平，不受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肌肉質(zhì)量、性別、年齡等因素的影響[21]。研究顯示[22]，使用造影劑8 h后血清Cys-C水平開(kāi)始提升，24 h達(dá)最高峰，48 h降低。戴紅梅等研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的Cys-C都能被腎小球?yàn)V過(guò)，且不會(huì)被腎小管重吸收，因此Cys-C在血清的表達(dá)含量由GFR決定，由此提示Cys-C可作為評(píng)估GFR的生物指標(biāo)。結(jié)果顯示，CIN組血清Cys-C水平明顯高于NCIN組，且與Scr呈正相關(guān)，與GFR呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），說(shuō)明血清Cys-C水平與腎功能有密切關(guān)系，與Cecchi等研究相似。分析是腎小球?yàn)V過(guò)幾乎能完全濾過(guò)Cys-C，但若出現(xiàn)腎功能損害，則會(huì)影響其濾過(guò)率，導(dǎo)致Cys-C進(jìn)入血液循環(huán)，且隨著損害的加重，對(duì)GFR的影響越嚴(yán)重，因此血液中可檢測(cè)到Cys-C水平明顯提升。多因素Logistic回歸分析顯示，Cys-C為PCI后CIN發(fā)生獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步證實(shí)其為PCI后CIN具有預(yù)測(cè)價(jià)值。ROC曲線顯示，GDF-15聯(lián)合Cys-C對(duì)PCI后CIN的靈敏度、特異度及AUC均高于Cys-C、PCI單獨(dú)檢測(cè)，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)血清GDF-15、Cys-C水平能更好的預(yù)測(cè)CIN發(fā)生。

綜上所述，CHD患者PCI后CIN者血清GDF-15、Cys-C水平明顯提升，為其獨(dú)立影響因素，聯(lián)合檢測(cè)靈敏度和特異度高，可作為CHD患者PCI后CIN預(yù)測(cè)指標(biāo)。