張雨晨

隨著新冠疫情在全球持續(xù)蔓延，這場“瘟疫戰(zhàn)爭”的現(xiàn)實(shí)戰(zhàn)況已經(jīng)如當(dāng)年的兩次世界大戰(zhàn)一樣，離最開始“集中力量速戰(zhàn)速決”的愿望越來越遠(yuǎn)，而持續(xù)積累的代價(jià)卻越來越讓人類社會難以承受。這樣的糾纏，究竟有完沒完？

了解你的對手

人類目前絕無“戰(zhàn)勝”微生物的可能。

微生物，其實(shí)是一個非常、非常巨大的分類，或者說，是所有“多細(xì)胞動物、植物和真菌之外一切生物”的總和。當(dāng)代的生命演化歷史，將已有的生命大體分為三個“域”，分別對應(yīng)著細(xì)菌、古菌和真核細(xì)胞生物，如果我們把“生命”的標(biāo)準(zhǔn)放寬一些，還可以再加上龐大的病毒家族。而這“三界五行”中的絕大多數(shù)物種，全都是“微生物”。

至于微生物對星球、對生命演化歷史、對人體的影響，甚至比它們的規(guī)模本身還要大、還要深刻，早已不是如今人類所能輕易左右的了。

讓我們從眼下最受關(guān)注的病毒說起。

在《生化危機(jī)》和《戰(zhàn)錘40000》等科幻作品中屢屢作為突變黑科技登場的病毒，算是現(xiàn)實(shí)已知領(lǐng)域內(nèi)體積最小、結(jié)構(gòu)最簡單的微“生物”，甚至沒有狹義“生命”定義所必備的完整細(xì)胞結(jié)構(gòu)。病毒的全副身家湊一起，也只不過是一段記錄遺傳代碼的核酸序列（而且DNA或者RNA都可以），外加一層保護(hù)核酸核心的蛋白質(zhì)外殼，有些像怪盜一樣“講究”的病毒，本著“賊不走空”的“職業(yè)道德”，還會再裹上一層從宿主細(xì)胞的細(xì)胞膜上“扒”來的磷酸雙分子膜。正因?yàn)椴《镜慕Y(jié)構(gòu)如此簡單甚至簡陋，所以從嚴(yán)格的角度看，游離的病毒顆粒甚至算不上一個完整的獨(dú)立生命，而只是一團(tuán)擁有特定結(jié)構(gòu)但無法自主運(yùn)行的生物大分子。病毒若想“活起來”，就必須與宿主細(xì)胞結(jié)合，將自己的核酸注入宿主細(xì)胞內(nèi)、拼到對方的基因序列上，然后再利用宿主細(xì)胞自帶的全套遺傳復(fù)制工具，來進(jìn)行復(fù)制和增殖。說穿了，病毒就是一群靠自身遺傳代碼來折騰宿主細(xì)胞基因、從而“蹭資源”的“基因黑客”。雖說自然界從來不缺少花式搭便車的“寄生”行為，但“低配窮游”到如此地步的，真就只有病毒了。

盡管這些本質(zhì)上就是一段遺傳代碼的“小東西”算上蛋白質(zhì)外殼和包膜，平均直徑也只有一百多納米，體積比起尺寸至少也要以微米計(jì)算的細(xì)菌等“真正的生命”來說小了至少一千倍①，但病毒的影響力和破壞力卻一點(diǎn)兒不小。更麻煩的是，由于病毒的結(jié)構(gòu)太過簡單，游離體外的病毒顆粒甚至因?yàn)闆]有獨(dú)立活性而在概念上無法被“殺死”而只能“摧毀”，因此病毒無法像細(xì)菌那樣可以被各種阻斷其生命活動關(guān)鍵環(huán)節(jié)與結(jié)構(gòu)的抗生素所針對——人類醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，雖然有形形色色的“殺菌藥”，卻從沒有字面意義的“殺毒藥”。而病毒“復(fù)制粘貼”自己基因的生存方式，導(dǎo)致其突變速度相對于人類這樣上萬年幾乎原地踏步的物種來說快得飛起。尤其是遺傳片段是RNA的病毒，因?yàn)樗拗骷?xì)胞對于事關(guān)自己基因信息安全的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，往往都有著嚴(yán)格、復(fù)雜的檢測糾錯機(jī)制，會將大部分基因變異在第一時間就檢查出來加以處理，但對于RNA的管理卻相對寬松很多。因此，失去大部分糾錯機(jī)制約束的RNA病毒，會更加容易積累突變。那些長期糾纏我們的流感、HIV、埃博拉以及SARS和新型冠狀病毒，都是RNA病毒。它們的高速突變特性，會導(dǎo)致其表明的可識別抗原迅速演化，成為免疫學(xué)領(lǐng)域的“變臉狂魔”，它們高速的“版本迭代”和隨時隨地進(jìn)行的“開宗立派”，會讓疫苗研發(fā)變得望塵莫及，更讓機(jī)體的免疫系統(tǒng)防不勝防?！缎汕蜥绕稹分性居糜谔嵘`長類認(rèn)知能力的病毒突變成毀滅人類的“猿流感”，其實(shí)是完全可能發(fā)生的事情。

但是，病毒這一手出神入化的“基因黑客”技術(shù)，并非只會用來搗亂。相反，病毒對生命的影響，其實(shí)非常深遠(yuǎn)。

真的只是對手？

有了病毒這樣的“基因黑客”，自然也會有對應(yīng)的“殺毒軟件”。

比如如今科研人員最常用的基因編輯技術(shù)之一：CRISPR/Cas9系統(tǒng)，就是這樣一柄源自古老“數(shù)據(jù)安全大戰(zhàn)”的基因手術(shù)刀。

面對瘋狂搭便車的病毒，早期的單細(xì)胞生命開始被迫演化出各種“殺毒軟件”，其中就有一組被人類命名為CRISPR的基因序列。簡單來說，CRISPR片段如同一個龐大的“病毒資料庫”，每當(dāng)病毒入侵細(xì)胞時，CRISPR就可以將病毒基因上的特征片段“剪切粘貼”到自身的間隔區(qū)域內(nèi)，從此將其“登記在案”。當(dāng)再次面對同類病毒的入侵時，CRISPR就會大量轉(zhuǎn)錄之前采集到的對應(yīng)特征片段。接著，細(xì)胞內(nèi)另一種名為Cas9的酶，就會與這些特征片段結(jié)合，如追蹤獵物的獵犬一般，對闖入的病毒基因進(jìn)行精準(zhǔn)的識別與切割，完成免疫防御。

在以十億年為單位的漫長演化競爭中，已然發(fā)展成龐大家族的CRISPR和Cas9系統(tǒng)被自然選擇打磨得極其高效，當(dāng)這對黃金搭檔被人類研究者發(fā)現(xiàn)并分離改良后，就成了如今重要的基因編輯工具：CRISPR/Cas9系統(tǒng)。這項(xiàng)技術(shù)的建立者們——其中包括華人科學(xué)家張鋒——也因?yàn)檫@一重要發(fā)現(xiàn)，而在科學(xué)共同體內(nèi)享有頗高的榮譽(yù)。

雖然病毒和宿主細(xì)胞斗智斗勇的戰(zhàn)爭從太古時代打響后便一直烽煙未熄，但演化的道路卻并不存在形而上的“標(biāo)準(zhǔn)答案”。自然選擇本身，在漫長的歲月中，無時無刻不在對病毒的策略做出權(quán)衡：倘若感染后增殖太猛，雖可享受“橫掃六合”的爽快，但因此把宿主迅速逼至油盡燈枯后，就也只能如歷史上的暴秦般“二世而亡”了。因此，埃博拉這樣恐怖的烈性致命傳染病，雖然可以迅速制造一片人間地獄般的疫區(qū)，卻難以在更大范圍內(nèi)快速擴(kuò)散。而人類免疫缺陷病毒（HIV）這樣擁有長潛伏期的，或者流感病毒這樣大多數(shù)情況下對宿主損害有限的病毒，卻可以在全球鋪開自己龐大而持久的“千年帝國”。

沿著這條演化策略繼續(xù)走下去，有些病毒甚至可能會與宿主徹底達(dá)成“最終諒解”：它們?nèi)肭炙拗骷?xì)胞后，僅將自己的遺傳信息“插入”到宿主的基因里，隨后便不再輕舉妄動，而是靜靜地以一段外來插入代碼的形態(tài)，搭著宿主細(xì)胞分裂的順風(fēng)車不斷復(fù)制，最后事實(shí)上成了宿主基因庫中的一部分?？茖W(xué)家往往會利用這類病毒，作為向目標(biāo)細(xì)胞轉(zhuǎn)入外源基因的手段。而科幻作品中，也經(jīng)常以現(xiàn)實(shí)中的科研技術(shù)為原型，描寫出各種可以讓被感染者發(fā)生突變的“黑科技”病毒，比如《生化危機(jī)》系列中臭名昭著的T病毒，就可以通過向宿主細(xì)胞大量轉(zhuǎn)入自己攜帶的功能基因，把感染患者變成潰爛嗜血的“喪尸”。

此外，當(dāng)病毒跳出“臥底模式”開始復(fù)制增殖時，還有可能不小心多帶走一些宿主的基因片段。如此這樣一來一去，病毒就成了不同物種間水平基因傳遞（Horizontal?Gene?Transfer，?HGT）的重要媒介。不同于遺傳物質(zhì)隨時間代代相傳的“垂直基因傳遞”，跨物種的水平基因傳遞，為生命的演化提供了額外的動力與可能。

在細(xì)菌和古菌為代表的原核生物（沒有完整細(xì)胞核結(jié)構(gòu)）中，這種水平基因轉(zhuǎn)移是非常普遍的。一方面，病毒感染這些單細(xì)胞生物只要搞定一個細(xì)胞就算搞定了一個“個體”，而對于人類這樣的多細(xì)胞生物就必須感染到生殖細(xì)胞并產(chǎn)生后代才算真正完成了水平傳遞;另一方面，很多原核生物本身，本就自帶了水平基因傳遞的能力。

比如我們熟悉的細(xì)菌，其中不少種類都可以形成連接另一個細(xì)菌的“性菌毛”結(jié)構(gòu)，作為彼此交流遺傳物質(zhì)的通道。如此一來，當(dāng)我們用藥物殺滅細(xì)菌時，少數(shù)基因突變后產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌就可以通過這種的“連線傳文件”功能，迅速把自己的抗藥基因分享給同胞。當(dāng)然，利用感染細(xì)菌的病毒——噬菌體，或者直接排出基因片段讓其他細(xì)菌吸收，也都可以完成這種互相“拷文件”的操作。

更加重要的是，這些水平傳遞遺傳物質(zhì)的能力，在生命早期的演化中，可能是非常重要的驅(qū)動力。在當(dāng)代的科學(xué)新視角下，現(xiàn)存生物普遍的共同元祖，很可能并非單一的特定物種，而是一群松散的、多樣化的、彼此密切交流遺傳物質(zhì)的原始細(xì)胞。在這個誕生出后世天地萬物的“基因聊天群”中，這幫太古時代的單細(xì)胞“舊日支配者”們，自由地對基因進(jìn)行“互通有無”的交流，最終衍生出了我們今天所知的三大生命域：細(xì)菌、古菌和真核生物。如今在這三大域內(nèi)部，水平基因傳遞依然持續(xù)存在。甚至在域和域之間，仍舊會偶然出現(xiàn)一些“國際長途”。

試圖重建演化歷史的科學(xué)家們接受了這樣一個事實(shí)：基因有時會在生命之樹上遙遠(yuǎn)的分支之間轉(zhuǎn)移。水平基因傳遞為生命演化提供了一種構(gòu)建新基因的方式，在原本隨著時間推移不斷單向分叉的“生命之樹”上，掛起了一張橫向勾連不同枝干的“生命之網(wǎng)”。甚至于，水平基因傳遞的來源，可能是已經(jīng)滅絕的物種——這等于為那些本應(yīng)隨物種滅絕而永遠(yuǎn)遺失的基因，在其他物種體內(nèi)留下了備份的余火。

隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展與完善，大量的基因序列比較研究表明，物種間基因水平轉(zhuǎn)移的“天然轉(zhuǎn)基因”現(xiàn)象非常普遍：原核生物之間自不必說，而在包括動物和植物在內(nèi)的真核生物中，這一現(xiàn)象也絕非罕見——序列比較和系統(tǒng)發(fā)育分析表明，病毒可以水平地向真核生物提供遺傳物質(zhì)，并產(chǎn)生具有重要功能的新基因。而不同的真核生物之間，通過病毒等媒介也可以交流基因。比如牛的基因中，就被發(fā)現(xiàn)存在一些原本只見于蟒蛇和銅頭蛇的序列。而來自我國上海交大的新研究提示，水平基因轉(zhuǎn)移有可能影響了數(shù)百個人類基因——這還只是把這些人類基因在脊椎動物內(nèi)部進(jìn)行的比較結(jié)果。

我們每一個人，都是在演化歷史中不知道混雜了多少基因的“奇美拉”②。

隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，不只是病毒，連細(xì)菌都有可能會與真核生物發(fā)生跨“域”的超遠(yuǎn)程水平基因傳遞，甚至還會取代宿主原生基因的功能。

其中一個典型的例子，是完全變態(tài)昆蟲（比如蝴蝶）生殖系統(tǒng)發(fā)育所必備的oskar基因。這一嵌合基因的代碼，一半來自昆蟲，另一半來自與其共生的細(xì)菌。顯然，來自細(xì)菌的基因在進(jìn)入昆蟲基因組的全新環(huán)境后，成功完成了整合，發(fā)揮起新的功能，甚至一定程度上對原本的基因進(jìn)行了“代碼覆蓋”。而另一發(fā)現(xiàn)則更加極端，一種在鼠婦體內(nèi)生存的細(xì)菌，將自己的大量DNA插入并整合到宿主的基因組中，其影響之大，本質(zhì)上是通過水平基因傳遞創(chuàng)造了一個全新的性染色體。某種程度上說，這些過程可以看作共生細(xì)菌從基因水平上對宿主節(jié)肢動物生殖能力進(jìn)行的操控，好借助宿主的繁育來接擴(kuò)張自己的種群。

因此，通過比較少數(shù)標(biāo)志性基因在不同物種間的差異來計(jì)算彼此的“演化距離”，并以此還原演化歷史的傳統(tǒng)研究方法，就存在著目標(biāo)基因恰好被水平基因傳遞干擾的隱患。不過水平基因傳遞的普遍存在，雖然在一方面打亂了生物學(xué)家賴以重建生物系統(tǒng)演化歷史的遺傳學(xué)信息，迫使他們放棄使用少數(shù)標(biāo)志性基因作為生命歷史的標(biāo)記;但另一方面，這提供了一個幾乎未被開發(fā)的關(guān)于過去的大量信息來源。

從生命最底層的基因?qū)用骈_始，我們就已經(jīng)無法與微生物“撇清關(guān)系”了。

不只是對手

在更宏觀的層面上，微生物與我們的“糾纏”就更多了。

最著名的例子，就是真核生物細(xì)胞內(nèi)作為“能源中心”的線粒體以及負(fù)責(zé)植物光合作用葉綠體。這兩個在生命代謝活動中發(fā)揮極其重要的細(xì)胞器，其實(shí)都是上古時代被早期單細(xì)胞真核生物吞噬的外來細(xì)菌，不同的是，動物和真菌是由只吞了線粒體的細(xì)胞直接演化而來，植物的祖先則進(jìn)一步吞下了葉綠體的原型——藍(lán)細(xì)菌?？梢哉f，我們體內(nèi)的幾乎每一個細(xì)胞里，都有一個原本是外來細(xì)菌的細(xì)胞器（植物細(xì)胞內(nèi)是兩個）。科幻名作《寄生前夜》，就精彩地講述了一個人體細(xì)胞內(nèi)的線粒體突然“跳反”的驚悚故事。

再往上一層，我們的機(jī)體本身，也是很多微生物天然的家園。

在我們的體表以及體內(nèi)，正常定植著大約500-1000種微生物（不算病毒）。最新的估計(jì)顯示，人體內(nèi)各種微生物的細(xì)胞數(shù)，大約是機(jī)體細(xì)胞數(shù)量的130%。這些以細(xì)菌為主、雜以少量真菌和古菌的“外來移民”，自我們出生后兩年，就基本上與人體形成了共生平衡，并發(fā)展出高度“個性化”的生存狀態(tài)——不同身體部位、不同年齡階段、不同生存狀態(tài)的個體之間，微生物的種類、分布、密度和活躍程度都有顯著的差異。而這些微生物的活動和代謝產(chǎn)物，則從方方面面影響著人體的健康狀態(tài)，從炎癥性腸病到癌癥再到重度抑郁癥和自閉癥，其病程都被發(fā)現(xiàn)受到體內(nèi)定植微生物群體的影響。

至于微生物對我們生活最大的影響，則是它們對整個生態(tài)系統(tǒng)的洗牌。

24億年前，地球與如今的樣子大相徑庭——大氣中大量囤積著氫氣與甲烷，同時缺少抵擋紫外線的臭氧層;擁有原始生命的海水中，則滿是鐵離子和硫化物。

直到一批名為藍(lán)細(xì)菌（舊稱藍(lán)藻）的原始微生物，偶然演化出了進(jìn)行產(chǎn)氧光合作用的能力。整個地球生態(tài)系統(tǒng)，因此迎來了徹底的洗牌。

對于當(dāng)時絕大多數(shù)生命來說，藍(lán)細(xì)菌光合作用順帶產(chǎn)出的氧氣是一種劇毒。于是，憑借這次“大氧化”運(yùn)動，藍(lán)細(xì)菌兵不血刃地對古老的地球進(jìn)行了一次大清洗，成為了名副其實(shí)的“舊日支配者”。絕大多數(shù)當(dāng)時的生物，都被氧氣“毒圈”所毀滅，而僥幸“跑毒”成功的孑遺，要么逃入各種極端環(huán)境茍延殘喘，要么發(fā)展出各種抵抗高氧環(huán)境、甚至反過來利用氧氣的代謝體系，成為日后絕大部分生物的祖先。

甚至整個地球的生態(tài)環(huán)境，都被小小的藍(lán)細(xì)菌所永久改變。

隨著氧氣的涌入，海洋中的鐵離子成了沉淀在地層中的赤紅礦石，大氣中強(qiáng)力的溫室氣體甲烷，則被氧化為了“保暖”功能相對差一點(diǎn)兒的二氧化碳，進(jìn)而引發(fā)了地球形成以來最嚴(yán)重的一次冰期——休倫冰期。在這場持續(xù)了大約三億年的漫長寒冬中，厚達(dá)百米的冰蓋從兩極一直延伸到赤道，將整個地球化為一顆蒼白死寂的“雪球”。最終，還是靠著全面的火山爆發(fā)活動，才將生命從這場可怕的大滅絕中挽救出來。

但也正是因?yàn)檫@些氧氣的存在，使得大氣層中出現(xiàn)了能夠抵御紫外線的臭氧層，從此以后，地球才逐漸披上了我們現(xiàn)在近乎熟視無睹的蔚藍(lán)色光暈。我們頭頂?shù)那嗨{(lán)蒼穹，其實(shí)是來自于當(dāng)年那些因?yàn)榛蛲蛔儷@得產(chǎn)氧光合作用能力的藍(lán)細(xì)菌。

這就是微生物的力量，這就是生命的力量。

而我們?nèi)祟?，作為同樣發(fā)生了一些基因突變，獲得了演化史上空前能力的物種，是不是應(yīng)該不再執(zhí)著于演化歷史帶來的包袱，而去追逐屬于自己的自由天空呢？

①體積按立方關(guān)系計(jì)算。

②奇美拉（Chimera）是希臘神話中獅頭，?羊身，?蛇尾的吐火怪物。