方紅艷 吳晶 歐陽焱黎 王群

患者，男，76歲。因“鼻塞1個月”于2018年6月10日來我院就診?；颊?個月前無明顯誘因出現(xiàn)鼻塞，主要表現(xiàn)為右側，持續(xù)性，偶有涕中帶血，無發(fā)熱，無頭痛、面部麻木、復視，無耳鳴、耳閉、聽力下降，無吞咽困難，為求診治來我院就診予以收入我院腫瘤科。自起病以來，患者精神狀態(tài)一般，睡眠、飲食、大小便正常，體力體重無明顯變化。既往無特殊病史，有吸煙史30年，每日約20支，10年前已戒煙。無飲酒史。體格檢查：T 36.3 ℃，P 80次/分，R 19次/分，Bp 128/67 mmHg，神志清楚，營養(yǎng)中等，雙中鼻道見息肉樣新生物，雙鼻腔狹窄，硬腭可見巨大腫物突出于口腔內，形狀不規(guī)則，腫塊左側質地稍硬，右側質地軟，實性，無波動感，壓痛不明顯，活動度小，不可推動，表面黏膜呈青紫色；右鼓膜完整，鼓室可見積液征；心、肺、腹及神經系統(tǒng)體格檢查無異常，雙下肢無水腫。2018年6月15日行鼻咽磁共振檢查結果提示右側鼻咽-口咽部見等T1、稍長T2信號軟組織腫塊；向上方突入右側上頜竇及鼻腔，向下突入口腔，向后累及鼻咽后壁，右側累及翼腭窩、腭帆張肌及提?。挥覀妊使墓荛_口及咽隱窩消失，右側咽旁間隙明顯變窄；右側上頜骨翼板、上頜竇內外側壁骨質結構顯示欠清楚(圖1A)。遂行“經鼻內鏡鼻腔鼻竇新生物活檢術+雙鼻腔腫物切除術”。術后病理檢查結果：(右上頜竇)腫瘤細胞大小一致，呈空泡樣，小團狀，小片狀聚集，周邊基質黏液樣變性明顯(圖2)。免疫組化結果：AE1/AE3(+)、S-100(+)、MOM2(+)、Bcl-2(+)、CK8/18(+)、Vim(+)、P63(-)、Calponin(-)、EMA(-)、CK19(-)、CEA(-)、Des(-)、SMA(-)、CD56(-)、Syn(-)、CD99(-)，P53：約5%區(qū)域、中等(+)，Ki-67 LI:灶區(qū)20%。診斷：(右上頜竇)惡性腫瘤(瘤細胞上皮樣，伴黏液軟骨樣基質)—脊索瘤。建議患者進一步行根治手術，家屬拒絕，予上頜竇、下咽部腫瘤三維適形調強放療，腫瘤原發(fā)灶(PGTV):2.1 Gy/33 F，計劃靶區(qū)(PTV):1.8 Gy/33 F，放療結束后予以甲磺酸伊馬替尼靶向治療。2018年10月20日患者復查鼻咽磁共振，結果顯示：右側上頜竇-口咽部見不規(guī)則等T1、稍長混雜T2信號軟組織腫塊，局部較前縮小，增強后明顯不均勻強化，延遲期強化減低，局部咽腔狹窄，較前略減輕，右側咽鼓管開口及咽隱窩消失，右側咽旁間隙明顯變窄；右側上頜骨翼板、上頜竇內外側壁骨質結構顯示欠清楚；結合病史考慮治療后改變(圖1B)。按實體瘤的療效評價標準(RECIST)，該患者療效評價為部分緩解之后每3個月復查一次評價為穩(wěn)定?；颊哂?019年10月24日復查評價為進展，家屬拒絕繼續(xù)治療，于2020年3月5日在家中死亡。

圖1 患者鼻咽磁共振檢查結果(A：2018年6月15日治療前檢查結果：右側上頜竇、鼻腔可見團狀等T1稍長T2信號，累及翼腭窩B：放療及靶向治療3個月后檢查結果：右側上頜竇見不規(guī)則等T1、稍長混雜T2信號軟組織腫塊，局部較前縮小)

圖2 患者鼻竇新生物病理檢查結果[A：腫瘤細胞大小一致，小團狀，小片狀聚集；蘇木素-伊紅(HE)染色，×10；B：瘤細胞上皮樣，含單個或多個大小不一的空泡，伴黏液軟骨樣基質;HE染色，×40]

討 論

脊索瘤是一種罕見的骨組織起源腫瘤，發(fā)病率約為0.08～0.09/10萬[1]，發(fā)病年齡為50～60歲，男性發(fā)病率高于女性。脊索瘤好發(fā)于脊柱兩端，即顱底和骶椎，前者約占30%，后者約占50%，其他部位如椎骨約占20%[2]，本例患者腫瘤發(fā)生于顱底。脊索瘤的生長過程雖然緩慢，且很少發(fā)生遠處轉移(晚期可轉移)，但其局部破壞性很強，可侵襲周圍神經結構和中軸骨組織，手術后極易復發(fā)，故仍屬于惡性腫瘤。脊索瘤主要分為4種病理類型，即經典型、軟骨型和去分化型、肉瘤樣[2]。經典型脊索瘤的特點為分葉狀結構，小葉間為纖維間隔。腫瘤具有豐富的細胞外黏液樣基質，其中可見柱狀、條索狀和簇狀排列的大圓形或多角形腫瘤細胞，大多數(shù)病例病理類型為經典型。軟骨樣脊索瘤可見豐富的軟骨樣或軟骨組織。去分化脊索瘤是雙相性腫瘤，由典型的脊索瘤和高級別未分化梭形細胞肉瘤或骨肉瘤并存組成。幾乎所有的脊索瘤患者均表達細胞角蛋白(CK)和brachyury，大部分患者表達上皮膜抗原(EMA)和S100蛋白，去分化脊索瘤中的去分化成分不表達CK、brachyury、EMA和S100蛋白。

脊索瘤的臨床表現(xiàn)與其所在的部位相關，疼痛最為常見，顱底脊索瘤通常表現(xiàn)為頭痛和(或)顱神經功能障礙，骶骨的脊索瘤患者常因神經損傷出現(xiàn)大便習慣的改變[3]。磁共振檢查表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI明顯高信號，能明確顯示腫瘤的部位、范圍及腫瘤對海綿竇、腦神經等重要結構的侵犯情況。本例患者腫瘤在磁共振上表現(xiàn)為等T1、稍長T2信號軟組織腫塊，侵犯鄰近器官和組織。脊索瘤確診需要依賴病理活檢結果，鏡下可見空泡樣瘤細胞為脊索瘤的特征性細胞。

外科治療是脊索瘤的主要治療方法，需行充分手術切緣的廣泛切除[4]，因為完全切除腫瘤是影響預后最重要的因素。近年來隨著顱底外科技術的快速發(fā)展，尤其是神經內鏡經鼻顱底外科技術的進步，手術創(chuàng)傷和并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。但對于顱底廣泛擴展的脊索瘤，尤其是大部分侵入顱底側方硬膜下的腫瘤，仍然需要開顱手術或分期手術顯微鏡下手術切除。脊索瘤全切除率為26.7%～66.7%，針對手術未全切除的患者，術后輔助治療很有必要。盡管脊索瘤對放射線不敏感，但對于非根治性切除患者，絕大多數(shù)術后需輔以放療，可改善局部控制情況和無病生存期[5]。對于不能手術的患者，在活檢后進行放療也是選擇之一。因為正常組織不能耐受高劑量的照射，所以脊索瘤術后放療需選擇各種精確放療手段，包括三維適形放療、三維適形調強放療、X刀、伽瑪?shù)?、射波刀及新型的粒子放療技術包括質子刀和重離子放療等。本例患者為非根治性切除，術后我們給予三維適形調強放療。

除了高度惡性去分化型脊索瘤的潛在去分化部分外，脊索瘤對傳統(tǒng)化療藥物不敏感[6]。多種抗腫瘤藥物包括蒽環(huán)類藥物、烷化劑、拓撲異構酶抑制劑等曾被嘗試用于治療脊索瘤，效果均不理想。因此，研發(fā)或篩選有效的靶向藥物對治療脊索瘤具有重要的臨床意義。目前，血小板源生長因子受體(PDGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等參與的信號通路與脊索瘤的發(fā)病機制密切相關，推動了靶向治療的進展。伊馬替尼、舒尼替尼、尼洛替尼等均能特異性抑制PDGFR-α和PDGFR-β。在一項多中心、非隨機的伊馬替尼的Ⅱ期臨床研究中，對PDGF-β/PDGFR-β表達的脊索瘤患者臨床獲益率(RECIST療效評價：完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定≥6個月)為64%，不良反應未見[7]。在一項臨床試驗中，給予舒尼替尼治療后，44%的脊索瘤患者達到了至少16周的穩(wěn)定效果及腫瘤負荷的減少[8]。在25例高級別或轉移脊索瘤患者中，22例EGFR表達陽性；其中18例陽性患者行EGFR抑制劑拉帕替尼治療的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，該抑制劑具有中等程度抗腫瘤療效，33.3%的患者部分有效[9]。此外，對伊馬替尼不敏感的脊索瘤患者進行mTOR抑制劑雷帕霉素治療或伊馬替尼和雷帕霉素聯(lián)合治療，可能顯示出中等程度抗腫瘤療效[10]。本例患者放療結束后予以甲磺酸伊馬替尼靶向治療，3個月后復查療效評價為部分緩解。

脊索瘤由于局部侵襲性強、手術切除不徹底等原因，極易復發(fā)，出現(xiàn)復發(fā)轉移后患者預后較差?；颊?年及10年生存率報道不一，70%～80%的患者在5～10年內死亡，有報道稱其5年的總生存率為68.4%，10年總生存率為39.2%，中位生存期為7.8年[11]。因此，早診早治對于改善脊索瘤預后具有重要意義。