梁心紅，李玉林，張冬蘭，張?jiān)ＶZ

1.梅州市人民醫(yī)院放射科，廣東梅州 514031；2.梅州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東梅州 514031；*通訊作者 張?jiān)ＶZ 389608469@qq.com

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2]。腫瘤降期可使更多患者獲得保乳機(jī)會(huì)[3]。在不提高同側(cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的前提下實(shí)現(xiàn)手術(shù)范圍的降低具有重要意義。若NAC后腫瘤呈向心性退縮，保乳手術(shù)保證切緣無(wú)腫瘤即可；而對(duì)于非向心性退縮病灶，難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)灶周是否存在殘留癌細(xì)胞以及殘余腫瘤范圍，因此要求擴(kuò)大手術(shù)范圍以降低復(fù)發(fā)率[4]。保乳術(shù)增加腫瘤切緣陰性距離無(wú)法降低同側(cè)乳房腫瘤復(fù)發(fā)率[5]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤對(duì)NAC的反應(yīng)有助于制訂合適的手術(shù)方案和術(shù)后治療策略。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病理完全緩解（pathology complete response，pCR）與非pCR可避免不必要的乳房切除術(shù)。總生存率和無(wú)病生存率與NAC腫瘤反應(yīng)相關(guān)[6]。評(píng)價(jià)腫瘤切緣受腫瘤退縮模式的影響對(duì)于延長(zhǎng)患者的總生存率和無(wú)病生存率具有重要意義。MRI對(duì)殘余腫瘤評(píng)估的準(zhǔn)確度明顯高于乳腺X線及超聲，是臨床評(píng)價(jià)NAC療效的常用無(wú)創(chuàng)方法[7-8]。本研究擬探索NAC后腫瘤向心性退縮對(duì)提高pCR預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年7月—2020年3月梅州市人民醫(yī)院經(jīng)穿刺活檢確診并行NAC的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受NAC首診的一單側(cè)乳腺癌患者；②NAC前后至少行3次MRI檢查（NAC前、NAC 2個(gè)周期后和NAC結(jié)束后）；③NAC后3周內(nèi)手術(shù)切除病灶并獲得病理結(jié)果。選擇符合以下條件之一的乳腺癌患者實(shí)施NAC：①有保乳意愿，但難以保乳患者；②腫塊較大（最大徑＞5 cm）；③有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者；④人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）陽(yáng)性或三陰型患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺少基線或復(fù)查MRI資料；②圖像質(zhì)量欠佳；③既往接受過(guò)放化療或手術(shù)治療等；④多灶性或多中心性疾病。NAC后采用術(shù)前末次復(fù)查MRI資料。為避免治療延誤，所有患者行MRI檢查時(shí)均未考慮月經(jīng)周期情況。最終納入171例，年齡28～84歲，平均（49±10）歲。收集患者絕經(jīng)狀態(tài)、NAC前病灶 最大徑、病理學(xué)類型、腫瘤分級(jí)、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER-2及Ki-67表達(dá)情況、分子分型、臨床分期、腫瘤退縮模式及病理反應(yīng)。

1.2 檢查方法 采用Siemens 3.0T MR掃描儀及16通道雙側(cè)乳腺相控線圈?；颊吒┡P，雙側(cè)乳腺自然下垂至線圈內(nèi)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描參數(shù)：TR 6.4 ms，TE 3.3 ms，視野288 mm×384 mm，矩陣288×384，層厚2.0 mm，層間距0.4 mm，共掃描34期。1、2期蒙片掃描完畢后注射對(duì)比劑Gd-DTPA 0.1 mmol/kg，流速3.0 ml/s，然后以相同流速注入生理鹽水20 ml。

1.3 圖像分析 MRI圖像判讀由2名具有5年以上乳腺M(fèi)RI診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師采用盲法獨(dú)立完成。結(jié)果不一致時(shí)由另一名主任醫(yī)師再次評(píng)估最后確定。腫瘤退縮模式評(píng)估在NAC 2個(gè)周期后MRI圖像進(jìn)行。采用注射造影劑后第1分鐘的T1WI脂肪抑制圖像或減影圖像。腫瘤退縮模式分為2種：①向心性退縮，即腫瘤從各方向向中心縮小（圖1）；②非向心性退縮，即腫瘤各方向不均勻收縮，整體體積基本不變或略有縮小，腫瘤分裂成多個(gè)較小的腫瘤灶（圖2）[9]。MRI完全反應(yīng)（MRI complete response，mCR）定義為所有靶病變完全消失；與正常乳腺組織相同病例被確定為顯示mCR[10]。

圖1 女，46歲，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌三陰型乳腺癌，向心性退縮。NAC前左外象限腫物，邊緣光滑，環(huán)形強(qiáng)化，病灶最大徑約3.1 cm（A、B）；NAC 2個(gè)周期后復(fù)查，腫瘤殘留最大徑0.6 cm（C、D）；NAC 6個(gè)周期后復(fù)查，腫塊消失，達(dá)mCR、pCR（E、F）

1.4 病理評(píng)價(jià) 療效依照Miller&Payne評(píng)價(jià)分級(jí)將NAC后的病理反應(yīng)性分為5級(jí)（G1～5）：G5為pCR，為腫瘤部位惡性細(xì)胞完全消失或僅有纖維化的組織，可伴導(dǎo)管內(nèi)原位癌存在；將G1～4定義為非pCR[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件，采用Kappa檢驗(yàn)分析2名放射科醫(yī)師對(duì)腫瘤退縮模式判斷、mCR與pCR的一致性。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以術(shù)后病理結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，繪制MRI預(yù)測(cè)所有病灶及向心性退縮病灶實(shí)現(xiàn)pCR的受試者工作特征（ROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積（AUC），采用Delong檢驗(yàn)組間差異。采用Logistic回歸模型分析pCR的影響因素，并計(jì)算優(yōu)勢(shì)比。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 女，38歲，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌LuminalB（HER-2陽(yáng)性）型，非向心性退縮。NAC前右乳腫物，邊緣見(jiàn)分葉，強(qiáng)化均勻，病灶最大徑約6.1 cm，右側(cè)腋窩數(shù)枚腫大淋巴結(jié)（A、B）；NAC 2個(gè)周期后復(fù)查，腫瘤殘留最大徑5.0 cm（C、D）；NAC 6個(gè)周期后復(fù)查，腫瘤殘留最大徑4.3 cm（E、F）；箭示腫物

2 結(jié)果

2.1 診斷一致性 2名醫(yī)師判斷171例患者的腫瘤退縮模式中，165例判斷一致，6例判斷不一致，兩者診斷一致性較好（Kappa=0.929）。

2.2 臨床特征 171例患者中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌162例（94.7%），其中97例（56.7%）為中等級(jí)別（Ⅱ級(jí)）腫瘤，21例（12.3%）為高級(jí)別（Ⅲ級(jí)），53例（31.0%）無(wú)明確低級(jí)別（Ⅰ級(jí)）。98例（57.3%）NAC后腫瘤呈向心性退縮， 73例（42.7%）腫瘤呈非向心性退縮，各分子分型間腫瘤退縮模式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。33例（19.3%）達(dá)mCR，138例為非mCR； 38例（22%）達(dá)pCR，133例為非pCR，其中三陰型乳腺癌pCR比例最高，達(dá)53.8%（14/26）。mCR及pCR患者中，腫瘤低分級(jí)、ER、PR受體陰性、較強(qiáng)的腫瘤增殖能力（Ki-67%＞20%）、呈向心性退縮模式占比較高。實(shí)現(xiàn)mCR的患者通常腫瘤最大徑較小（P=0.015）、臨床T分期較低（P=0.006）。實(shí)現(xiàn)pCR臨床N分期較低（P=0.04）。年齡、絕經(jīng)、HER-2表達(dá)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。不同收縮模式在年齡、病灶基線最大徑、激素狀態(tài)、腫瘤分級(jí)、臨床分期、HER-2表達(dá)、Ki-67%、絕經(jīng)、病理類型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 不同臨床特征乳腺癌mCR 及pCR 比較（例）

續(xù)表1

2.3 向心性退縮患者預(yù)測(cè)pCR的診斷效能 MRI預(yù)測(cè)所有病灶及具有向心性退縮病灶達(dá)pCR的ROC曲線分析結(jié)果顯示，AUC分別為0.816、0.895，表明MRI預(yù)測(cè)向心性退縮病灶達(dá)pCR的準(zhǔn)確性較高，兩條曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（delong檢驗(yàn)，P=0.02）。MRI預(yù)測(cè)具有向心性回縮模式患者達(dá)pCR的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度均高于預(yù)測(cè)所有患者情況，其中陽(yáng)性預(yù)測(cè)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05；表2，圖3、4）。

表2 MRI 預(yù)測(cè)各組患者pCR 效能比較

圖3 MRI預(yù)測(cè)所有病灶達(dá)pCR的ROC曲線

圖4 MRI預(yù)測(cè)向心性退縮病灶達(dá)pCR的ROC曲線

2.4 Logistic回歸模型分析 NAC后腫瘤退縮模式，ER、Ki-67與分子分型為療效達(dá)pCR的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。PR、臨床N分期非達(dá)pCR的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，表3）。

表3 預(yù)測(cè)mCR與pCR相符的Logistic回歸模型

3 討論

NAC是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，旨在增加患者的手術(shù)機(jī)會(huì)，并越來(lái)越多地用于初始可手術(shù)患者。既往研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論接受何種治療，pCR均可提高患者的生存率，改善預(yù)后[12]。

3.1 退縮模式與腫瘤反應(yīng)的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，不同收縮模式在mCR、pCR中有顯著差異。NAC后pCR者多表現(xiàn)為向心性退縮，而非pCR者多表現(xiàn)為非向心性退縮，與既往研究結(jié)果相同[13-14]；但與Zhang等[15]的研究結(jié)果不同。在接受NAC患者中，MRI對(duì)pCR有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。當(dāng)NAC后腫瘤出現(xiàn)向心性退縮，MRI對(duì)pCR的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)一步提高，其中以敏感度提高最為顯著。而對(duì)于非向心性退縮病灶，難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)灶周是否存在殘留癌細(xì)胞以及殘余腫瘤范圍，保乳術(shù)可能會(huì)增加復(fù)發(fā)率。術(shù)前MRI準(zhǔn)確評(píng)估NAC反應(yīng)，有利于臨床制訂最佳的手術(shù)決策，縮小手術(shù)范圍，提高患者的生活質(zhì)量。對(duì)于呈向心性退縮的患者，MRI評(píng)估結(jié)果更準(zhǔn)確、可信[14]。本研究中98例（57.3%） NAC后腫瘤呈向心性退縮，與Fukada等[16]的研究結(jié)果相似。非CS模式的殘余細(xì)胞可能生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，細(xì)胞凋亡率低，遺傳不穩(wěn)定性低，許多腫瘤細(xì)胞得以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這可以解釋非向心性退縮患者NAC后MRI預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)的準(zhǔn)確性不及向心性退縮類型病灶。因此，向心性退縮者更適合接受保乳手術(shù)。向心性退縮是提高保乳手術(shù)成功率及降低復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。

3.2 退縮模式與分子分型的關(guān)系 本研究發(fā)現(xiàn)，各分子分型間病灶退縮模式無(wú)顯著差異。Fukada 等[16]研究認(rèn)為，NAC 后低級(jí)別Luminal 型乳腺癌常表現(xiàn)為向心性退縮模式，Ballesio 等[13]研究認(rèn)為單發(fā)腫塊型的LuminalA 型乳腺癌NAC 后多表現(xiàn)為混合性退縮（同時(shí)具有向心性及非向心性退縮模式特征），向心性退縮與HER-2 陽(yáng)性型存在相關(guān)性。李曼曼等[17]研究認(rèn)為HER-2 陽(yáng)性型多呈非向心性退縮，三陰型乳腺癌呈向心性退縮。

3.3 退縮模式與激素受體、HER-2 表達(dá)、Ki-67 等的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，不同收縮模式患者年齡、病灶基線最大徑、激素狀態(tài)、腫瘤分級(jí)、臨床分期、HER-2 表達(dá)、Ki-67%、絕經(jīng)與否、病理類型無(wú)顯著差異，與邵真真等[9]的研究結(jié)果基本一致。也有研究認(rèn)為HR 陰性腫瘤更可能具有向心性收縮模式[18]。

3.4 提高預(yù)測(cè)pCR 準(zhǔn)確性的臨床意義 與未考慮腫瘤退縮模式下MRI 預(yù)測(cè)pCR 相比，MRI 預(yù)測(cè)向心性退縮類型腫瘤達(dá)pCR 的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度增高，診斷效能提高；但敏感度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度差異尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步研究。本研究的pCR 率為22.2%（38/171）。Luminal 型乳腺癌預(yù)后佳，復(fù)發(fā)率低，內(nèi)分泌治療效果佳，對(duì)化療敏感度相對(duì)較差，與激素受體陰性乳腺癌相比，Luminal 型乳腺癌NAC 后pCR 率不高[19]。Luminal 型乳腺癌患者行NAC 后，如果復(fù)查MRI 腫塊呈非向心性退縮，病灶縮小效果不滿意，可考慮對(duì)治療方案進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以獲得更好的臨床結(jié)果；即使MRI 實(shí)現(xiàn)mCR，原灶周也很可能存在殘留癌細(xì)胞，保乳術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較大，行乳腺癌根治性切除術(shù)更適合此類患者。激素受體陰性乳腺癌NAC 后pCR 率較高，其原因可能為腫瘤細(xì)胞分化差、增殖能力強(qiáng)，對(duì)化療更敏感。如激素受體陰性乳腺癌行NAC 后，復(fù)查MRI 腫塊呈向心性退縮，MRI 檢查實(shí)現(xiàn)了mCR。該類型患者達(dá)pCR的可能性更大，灶周殘留癌細(xì)胞的可能性相對(duì)較小，保乳術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的可能性應(yīng)該相對(duì)較小，保乳術(shù)適合有很強(qiáng)烈保乳意愿的該類型患者。HER-2 陽(yáng)性型的主要治療方式是化療聯(lián)合分子靶向治療，內(nèi)分泌治療效果較差。三陰型乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療和靶向治療效果差，目前主要治療方式是化療。因此，不同分子分型乳腺癌對(duì)化療的反應(yīng)不同。盡管本研究未發(fā)現(xiàn)各分子分型間病灶退縮模式有顯著差異；但有研究報(bào)道在低級(jí)別管腔型乳腺癌中，MR 顯示的向心性退縮與預(yù)后有唯一、顯著的獨(dú)立相關(guān)性[16]。

本研究具有一定的局限性：①樣本量相對(duì)較小，無(wú)法進(jìn)行充分的統(tǒng)計(jì)分析；②未分析無(wú)病生存率和總生存率與腫瘤收縮模式之間的關(guān)系；③未獲取患者病理退縮模式，無(wú)法進(jìn)行MRI 與病理退縮模式的一致性比較；④納入研究的患者臨床根據(jù)實(shí)際情況給予NAC 方案不同，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果有影響。今后將收集同種化療方案及同種分子分型乳腺癌進(jìn)行研究，以避免不同NAC 方案對(duì)結(jié)果造成影響。

總之，乳腺M(fèi)RI 對(duì)NAC 后乳腺癌的pCR 預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率較高。NAC 后原發(fā)腫瘤呈向心性退縮者M(jìn)RI預(yù)測(cè)pCR 的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度更高，更有利于臨床最佳手術(shù)方式的決策。