張文，錢微露，熊健霞，蔡濤

1.成都市第八人民醫(yī)院，四川 成都 610017；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016

嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎(hypereosinophilic dermatitis，HED)系一組病因不明的慢性復(fù)發(fā)性皮膚病，表現(xiàn)為外周血和骨髓中嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil，EOS)持續(xù)性增多，皮膚組織中EOS浸潤,而不伴其他組織和臟器受累，為嗜酸性粒細(xì)胞增多性綜合征(hypereosinophilic syndrome,HES)的一種臨床亞型。換言之，HED指僅有皮膚累及的HES，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的多形性、瘙癢性皮疹，臨床常被誤診和漏診[1]，診斷與治療均較困難。本研究回顧分析了2014—2019年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院的16例HED患者的一般情況、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療與轉(zhuǎn)歸情況，以期幫助臨床醫(yī)生加強(qiáng)對本病的認(rèn)識，并為臨床診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年Hans-Uwe Simon等提出的HES診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，但無嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的器官損害(僅有皮膚損害)：①至少2次(至少間隔1個月)EOS絕對值計數(shù)≥1.5×109/L；②骨髓中EOS增多；③臨床表現(xiàn)為多形性、瘙癢性皮膚損害或紅皮病改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹、藥物過敏者；②血液、糞便或組織中檢出寄生蟲者；③近半年來新發(fā)生心慌、喘累，心臟彩超心肌炎、心包炎、心內(nèi)膜炎者；④近半年來新發(fā)生咳嗽、呼吸困難，胸片肺間質(zhì)纖維化或毛玻璃樣改變，抗生素?zé)o效者；⑤B超提示肝脾腫大；⑥骨髓涂片可見異型細(xì)胞；⑦活檢見實(shí)體腫瘤或淋巴瘤。

共收集臨床診斷為HED的患者54例。經(jīng)篩選排除未完善骨髓穿刺者20例、外周血EOS絕對值完全不符合要求者18例，其余16例患者中，有4例在發(fā)病初期采取了激素或免疫抑制劑治療，導(dǎo)致EOS迅速下降，治療后1個月復(fù)查EOS仍升高，但未超過1.5×109/L；4例至少兩次EOS超過1.5×109/L，但間隔時間小于1個月；8例完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。上述8例EOS明顯升高但未達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，因其臨床表現(xiàn)、骨髓穿刺及病理檢查(病理符合：真皮淺層血管周圍炎細(xì)胞浸潤，以淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主)均符合嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎，故納入本研究。最終納入研究16例，包括以上完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者8例，基本符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者8例。將各臨床數(shù)據(jù)資料錄入EXCEL 2019統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

16例患者中，男14例，女2例，男 ∶女為7 ∶1;平均年齡67.6歲;平均住院天數(shù)12.37 d;病程2個月～40年，中位病程2年。

2.2 基礎(chǔ)情況

4例患者合并高血壓，3例合并糖尿病，3例合并冠心病，1例合并甲減，1例合并慢性阻塞性肺疾病，1例合并動脈粥樣硬化。所有患者發(fā)病前均未發(fā)現(xiàn)明顯誘因，既往無食物及藥物過敏史，無支氣管哮喘、過敏性鼻炎病史。

2.3 臨床表現(xiàn)

皮疹成多形性，原發(fā)皮疹主要表現(xiàn)為紅斑、丘疹、斑塊。其中表現(xiàn)為紅斑、丘疹11例，紅斑、斑塊2例，水腫性紅斑1例，紅斑、風(fēng)團(tuán)1例，色素沉著1例(表1)。繼發(fā)皮損主要為苔癬樣變、肥厚、脫屑、抓痕。所有患者均有明顯瘙癢。8例泛發(fā)全身，8例局限于軀干和四肢。

表1 16例嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎患者臨床表現(xiàn) 例Tab.1 Clinical manifestations of 16 patients with hypereosinophilic dermatitis Case

2.4 誤診情況

10例(62.50%)被誤診為其他慢性瘙癢性皮膚病，其中誤診為濕疹4例、癢疹1例、神經(jīng)性皮炎1例、慢性蕁麻疹1例、濕疹樣皮炎1例、瘙癢癥1例、系統(tǒng)性接觸性皮炎1例。

2.5 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

入院時，3例患者白細(xì)胞計數(shù)升高(絕對值：6.6×109/L～12.84×109/L)；14例EOS絕對數(shù)中度增高(1.5×109～5×109/L)，2例重度增高(>5×109/L)；1例紅細(xì)胞及血小板均輕度降低；其余患者血常規(guī)檢測無異常。生化指標(biāo)檢測：1例肝酶輕度升高，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶81 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶57 U/L。所有患者肌酐均正常，大便常規(guī)、潛血及大便寄生蟲檢查均為陰性。

B超檢查：2例淺表淋巴結(jié)腫大。肺部影像學(xué)檢查：4例雙肺紋理增多，1例肺內(nèi)輕度間質(zhì)性改變，1例雙肺下葉感染合并胸膜粘連，其余10例未見異常。心電圖檢查：1例T波改變，1例竇性心動過速，12例未見異常，2例未完善心電圖檢查。骨髓穿刺：EOS均不同程度增多，且未見異形細(xì)胞。2例患者完成了融合基因檢測，其中1例PDGFRA和BCR-ABL融合基因檢測均陰性，1例FEGFRa基因陰性。

13例完成皮損組織病理檢查，10例鏡下表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍炎，其中4例伴EOS浸潤，部分呈非特異性改變；3例伴海綿水腫；3例伴表皮肥厚。另有3例表現(xiàn)為真皮淺層血管周圍炎或表皮海綿水腫或表皮角化。

5例完成過敏原檢測，均為陰性。7例完成IgE檢測：3例正常，4例不同程度增高。3例完成抗天皰瘡抗體及抗基底膜帶抗體檢測：2例陰性，1例Dsg-3可疑，Dsg-1、BP180均陰性。

2.6 治療與預(yù)后

16例患者均在門診經(jīng)外擦潤膚劑、激素軟膏、抗組胺止癢等治療無效入院，入院后所有患者予以多聯(lián)抗組胺+復(fù)方甘草酸苷止癢，但仍自覺瘙癢明顯。2例加用雷公藤(20 mg/次，3次/d)和/或普魯卡因(0.4 g/d)治療(A組，其中1例加用PUVA光療)，均治療后好轉(zhuǎn)出院，平均住院時間7.5 d，出院時1例瘙癢完全緩解，水腫性紅斑基本消退，復(fù)查血常規(guī) EOS數(shù)值恢復(fù)正常，另1例訴瘙癢稍緩解，皮疹部分消退，EOS數(shù)值較入院時下降30%，但仍明顯高于正常值，分析可能導(dǎo)致兩者療效差異的原因是前者加用了PUVA光療。1例患者因有激素使用禁忌單加沙利度胺(50 mg/次,2次/d)治療2周(B組)，患者瘙癢及皮疹消退均不明顯，EOS數(shù)值較入院時下降26%，但仍高于正常值。4例單加激素[平均劑量相當(dāng)于潑尼松0.46 mg/(kg·d)]治療(C組)，經(jīng)7～13 d(平均11 d)住院治療，出院時1例瘙癢完全緩解，3例瘙癢明顯緩解，有效緩解率達(dá)100%；3例皮疹基本消退，1例雙上肢伸側(cè)仍有少許新發(fā)皮疹；2例EOS下降，其中1例完全恢復(fù)正常值，平均較入院時下降約53%～80%，另2例出院時未復(fù)查血常規(guī)。9例予激素[平均劑量相當(dāng)于潑尼松0.55 mg/(kg·d)]聯(lián)合沙利度胺(50～100 mg/d)治療(D組)，經(jīng)9～19 d(平均13.9 d)住院治療，出院時2例瘙癢完全緩解，3例明顯緩解，3例部分緩解，1例瘙癢仍較重，有效緩解率89%；皮疹完全消退1例，基本消退5例，部分消退3例；7例EOS值明顯下降約60%～97%，2例出院時EOS值反而分別上升1倍和3倍，其中1例從入院時的3.11×109/L上升至9.36×109/L，患者自覺瘙癢仍較劇烈，且皮疹無明顯好轉(zhuǎn)，另1例在激素及沙利度胺治療的同時加用甲氨蝶呤(5 mg/次，2次/周)治療，出院1周后門診復(fù)查血常規(guī)，EOS值恢復(fù)正常，自覺瘙癢明顯好轉(zhuǎn)，詳見表2、表3。

表2 16例嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎治療情況Tab.2 Treatment of 16 cases with hypereosinophilic dermatitis

表3 16例嗜酸性粒細(xì)胞增多性皮炎療效 例Tab.3 The outcome of 16 cases with hypereosinophilic dermatitis Case

2.7 隨訪

對16例患者進(jìn)行隨訪。A組:1例出院后加用甲氨蝶呤治療，1個月后皮疹及瘙癢明顯好轉(zhuǎn)，停藥后3年未再復(fù)發(fā);1例出院后瘙癢反復(fù)，1年后疑因藥物不良反應(yīng)(具體藥物不詳)去世。B組：失訪。C組：1例出院后加用甲氨蝶呤，瘙癢及皮疹均明顯好轉(zhuǎn)，半年內(nèi)停藥，隨訪3年未再復(fù)發(fā)；1例長期小劑量環(huán)孢素維持1年，偶有新發(fā)皮疹，無明顯瘙癢。此兩例均未訴明顯頭暈、嗜睡、惡心等不良反應(yīng)，定期門診隨訪血常規(guī)、肝腎功及血壓未見異常。另1例出院后規(guī)律門診隨訪激素減量，1年內(nèi)停藥，后隨訪3年未再復(fù)發(fā)；1例出院后間斷不規(guī)律服用激素治療，隨訪2年皮疹仍反復(fù)發(fā)作。D組：2例在2個月至半年內(nèi)停藥，隨訪1年均未再復(fù)發(fā)；1例出院后1個月自行停藥，4個月后皮疹復(fù)發(fā)加重，再次加用激素及沙利度胺治療后皮疹迅速消退；2例出院后加用甲氨蝶呤治療，隨訪1～2年未再復(fù)發(fā)；4例失訪。

3 討論

HED是HES的一種特殊臨床亞型，位于病譜良性一端，目前其診斷缺乏國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究參考2010年Simon等新提出的HED診斷標(biāo)準(zhǔn),共收集了54例臨床診斷為HED患者，其中僅有8例完全符合、8例基本符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)。這8例不完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的原因可能與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)太過苛刻有關(guān)，因?yàn)樵S多患者臨床經(jīng)治療后EOS絕對值無法完全滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此建議：①因該病治療療程較長，激素及免疫抑制劑不良反應(yīng)大，確診前不輕易使用激素或免疫抑制劑治療，而先予以對癥治療，對于連續(xù)兩次(間隔時間>1個月)完善血常規(guī)，EOS絕對值均明顯升高者(>1.5×109/L)，且除外過敏性疾病、藥物過敏史及旅居史等，需高度懷疑該病，同時需及時完善皮損病理檢查及骨髓穿刺檢查，以提高確診率，同時排除血液系統(tǒng)疾病，避免延誤治療。②對于完善上述檢查已確診患者需警惕HES,進(jìn)一步完善血常規(guī)、肝功、腎功、血涂片檢查、乳酸脫氫酶、紅細(xì)胞沉降率和/或C-反應(yīng)蛋白、維生素B12測定，以及心電圖、胸片等相關(guān)檢查，以明確是否存在EOS相關(guān)的終末多器官受累的表現(xiàn)[3]。③對于未用藥而EOS絕對值輕度升高，或在1個月內(nèi)復(fù)查EOS絕對值迅速下降至正?；蚪咏５幕颊呖蓵河枰耘R床觀察，定期復(fù)查，對癥治療。有研究者認(rèn)為本病的診斷不能過度依賴實(shí)驗(yàn)室檢查，根據(jù)1994年國內(nèi)屠震文等提出的診斷依據(jù)，三條中以典型皮損最重要[4]。因此HED的診斷需要緊密結(jié)合臨床表現(xiàn)、病理及骨髓穿刺等情況綜合診斷。隨著臨床資料的不斷完善與研究的進(jìn)一步發(fā)展，HED的診斷標(biāo)準(zhǔn)也需要更進(jìn)一步完善，以適合臨床需要[5-6]。

本組患者平均發(fā)病年齡67.6歲，男女比例為7 ∶1，國外Weller等[7]報道男女發(fā)病比例為4 ∶1～9 ∶1。皮損多成批出現(xiàn)，泛發(fā)全身，臨床常表現(xiàn)為紅斑、丘疹，伴劇烈瘙癢，個別患者可表現(xiàn)為紅斑、風(fēng)團(tuán)或水腫性紅斑等蕁麻疹樣改變。本病臨床表現(xiàn)皮損呈多樣性，極易被誤診為濕疹、慢性蕁麻疹、癢疹等常見的慢性瘙癢性疾病。因此臨床對于長期治療效果不佳或遷延不愈的濕疹及癢疹等慢性瘙癢性疾病需考慮本病。另外，大皰性類天皰瘡、紅皮病，尤其是大皰性類天皰瘡早期未見明顯水皰時，均表現(xiàn)為瘙癢性紅斑，反復(fù)發(fā)作，且部分HED也可表現(xiàn)為紅斑、水皰，EOS均可明顯升高，易誤診為HED，需完善病理及免疫熒光方能鑒別。近年來國內(nèi)亦有表現(xiàn)為HED的大皰性類天皰瘡的報道[8]和表現(xiàn)為紅皮病的HED的報道[9]。

本病皮損組織病理學(xué)表現(xiàn)主要為真皮淺層血管周圍炎，伴或不伴EOS增多，部分患者呈非特異性皮炎改變，考慮可能是由于EOS在組織中發(fā)揮促炎癥作用后發(fā)生自身破裂或溶解造成[10]。本組患者病理表現(xiàn)為多樣性，考慮可能與皮損形態(tài)不同及處于不同時期的皮損以及皮損取材部位不同等因素有關(guān)；部分皮損未見明顯EOS浸潤，分析可能由于EOS進(jìn)入組織時向組織釋放毒性顆粒蛋白和其他炎癥介質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞自身破裂并失去完整形態(tài)有關(guān)，因此并不總是可以見到完整的容易識別的細(xì)胞[4]。國內(nèi)外亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HED患者皮損病理表現(xiàn)為非特異性改變，有時僅僅可見極少量EOS甚至未見EOS[5-6]。HED實(shí)驗(yàn)室檢查除了EOS明顯升高外，缺乏其他實(shí)驗(yàn)室檢查特異性，對于合并有血液系統(tǒng)、肝腎功異常或心肌酶異常改變，或有新出現(xiàn)的心慌、胸悶、胸痛、呼吸困難等需格外警惕HES。本組患者中僅1例合并有輕度肝功能受損，患者未訴特殊不適，后期因失訪未能監(jiān)測到疾病的進(jìn)一步發(fā)展情況。

HED缺乏特異性，糖皮質(zhì)激素通過抑制細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)EOS凋亡，也可促使EOS由血液進(jìn)入脾臟或淋巴結(jié)，因此可使外周血EOS快速下降，仍然是當(dāng)前最確切有效的治療方法[11]。本研究中加用激素治療的13例患者大部分外周血EOS絕對值迅速下降，且EOS絕對值下降與患者瘙癢及皮疹緩解具有一致性，但激素聯(lián)合沙利度胺治療的部分患者EOS始終無法恢復(fù)正常值，且有2例EOS絕對值反而明顯上升，具體原因不明。加用激素治療的C組和D組患者療效明顯優(yōu)于未加用激素的A組和B組患者。單用激素的C組和激素聯(lián)合沙利度胺治療的D組相比較，C組在改善瘙癢及皮疹消退方面優(yōu)于D組，長期隨訪結(jié)果因部分患者加用了甲氨蝶呤或環(huán)孢素治療而缺乏可比性，但兩組后期加用甲氨蝶呤治療的4例患者后期隨訪1～3年均未再復(fù)發(fā)。故認(rèn)為中、小劑量的糖皮質(zhì)激素單用或聯(lián)合免疫抑制劑治療，通過逐漸減量，并采用小劑量激素維持是目前治療本病最有效的方案。本組約有2/3的患者通過此方案得到明顯緩解，療效相對穩(wěn)定?？紤]到激素的副作用，部分患者可采用甘草制劑。本文患者大部分合并有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，在入院初期加用復(fù)方甘草酸苷治療，部分患者瘙癢不同程度緩解。PUVA光療可能也是有效的治療方案，本文A組2例患者，出院時1例瘙癢完全緩解，皮疹基本消退，EOS數(shù)值恢復(fù)正常；1例瘙癢、皮疹及血常規(guī)EOS均改善不明顯，分析可能導(dǎo)致兩者療效差異的原因是前者加用了PUVA光療。另外，國內(nèi)有報道口服甲氨蝶呤、環(huán)孢素、PUVA等治療均在一定程度上可緩解病情，但常難以完全控制病情，大部分仍需要聯(lián)合激素使用[4,12]。

HED是一種臨床異質(zhì)性疾病，具有潛在惡性，極易漏診及誤診，因此早期明確診斷，并進(jìn)一步進(jìn)行嚴(yán)重程度評估對于該病的治療及預(yù)后至關(guān)重要。目前國內(nèi)外缺乏對于該病清晰明確的定義，缺乏一套對于該病嚴(yán)重程度及預(yù)后評判的分級系統(tǒng)[13]，大部分研究對于該病的定義都是參照HES，定義不明導(dǎo)致該病診斷率不足；臨床上觀察到部分患者的外周血EOS水平似乎與臨床表現(xiàn)并不平行。臨床中應(yīng)以何種標(biāo)準(zhǔn)作為治療有效的評判，具有潛在惡性的患者是否有特征性的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)，以及如何檢測及預(yù)防，這些問題都值得進(jìn)一步探討。

本研究試圖探索HED的臨床特點(diǎn)及診治情況進(jìn)行相應(yīng)的療效分析，但一方面由于該病較少見，臨床對該病認(rèn)識不足，臨床診斷率不足等原因?qū)е驴墒占降牟±龜?shù)較少，另一方面本研究屬于對既往病例的回顧性研究，缺乏診斷有效性、存在有關(guān)潛在混雜因素、缺乏嚴(yán)重程度的分層分析，導(dǎo)致組間可比性較差、可重復(fù)性差等諸多不足，因此，該研究部分結(jié)論尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)，后續(xù)對該病病因分析，或是對診斷、治療的探索均需更好的前瞻性研究，尤其是高質(zhì)量的隊(duì)列研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，以進(jìn)一步明確EOS增多的原因，為優(yōu)化該病的診斷流程及探索更有效且副作用更少的治療方案提供更高質(zhì)量的證據(jù)。

致謝 感謝陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科提供寶貴的臨床資料及幫助。