高吉 龔哲 陳菊萍

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥 (obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)是指以在睡眠中混亂打鼾以及呼吸道重復(fù)性阻塞為主要特點(diǎn)的睡眠呼吸疾病，常伴有晨起頭痛、日間疲倦嗜睡、精神渙散、情緒過激以及記憶力退減等癥狀，不但影響患者的睡眠，還會(huì)累及心血管系統(tǒng)，嚴(yán)重者導(dǎo)致猝死[1]。在我國(guó)，OSAS 的發(fā)病率約為4%，且好發(fā)于中老年人，隨著年齡的增加而增加[2]。我們臨床發(fā)現(xiàn)，越來越多OSAS患者會(huì)發(fā)生嗅覺障礙。嗅覺功能障礙是指嗅覺功能部分或全部下降、異常或喪失，臨床表現(xiàn)為嗅覺減退、嗅覺倒錯(cuò)、幻嗅、嗅覺缺失、嗅覺喪失以及嗅覺刺激敏感性增加等[3]。嗅覺障礙會(huì)導(dǎo)致患者食欲下降、營(yíng)養(yǎng)不良、社會(huì)交流障礙、焦慮抑郁等，大大降低患者的生活質(zhì)量[4]。目前OSAS 導(dǎo)致嗅覺功能障礙的機(jī)制尚不明確，可能與嗅球體積改變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損等因素影響[1]。本研究回顧性分析OSAS 患者的臨床資料，旨在找出OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的影響因素，為防治嗅覺功能障礙提供參考。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料

回顧性分析2017 年1 月～2019 年6 月因OSAS到我院治療的168 例患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合OSAS 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②進(jìn)行嗅覺功能測(cè)試；③進(jìn)行多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)；④臨床資料完整；⑤具有嗅上皮組織病理檢查者；⑥患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由其他疾病引起睡眠障礙者；②先天性失嗅；③既往史合并其他影響嗅覺疾病者；④有鼻腔咽喉部手術(shù)史者。

2 方法

2.1 多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)

采用多導(dǎo)睡眠腦電監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（澳大利亞Compumedics Greal 系列）對(duì)患者進(jìn)行夜間7 小時(shí)監(jiān)測(cè)，檢查當(dāng)天禁止服用催眠藥、鎮(zhèn)靜劑、咖啡因以及飲酒，同步監(jiān)測(cè)口鼻氣流、胸腹式呼吸、鼾聲、脈搏、血氧飽和度、體位、眼動(dòng)圖、頦肌電圖、腦電圖以及心電圖等參數(shù)。呼吸暫停、低通氣等皆采用美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠及其相關(guān)判讀手冊(cè)[6]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5 次/小時(shí)，并且阻塞性睡眠呼吸暫停為主為OSAS，監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)先采用電腦自動(dòng)分析，然后人工進(jìn)行校正。

2.2 嗅覺功能測(cè)試

采用 Sniffin’Stick 嗅覺測(cè)試筆進(jìn)行評(píng)估[7]，測(cè)試內(nèi)容為：①嗅閾（odor threshold，T)：在 16 支測(cè)試筆中裝進(jìn)逐級(jí)遞減稀釋的不同濃度的正丁醇，標(biāo)記1～16 個(gè)等級(jí)，將患者聞到的濃度級(jí)別標(biāo)記為其閾值分?jǐn)?shù)；②氣味區(qū)分（odor distinction，D）：在 3 支測(cè)試筆中，2 支注入生理鹽水，另外1 支為嗅閾的16 支測(cè)試用筆，總共進(jìn)行16 次不同濃度的測(cè)試，答對(duì)總個(gè)數(shù)為其評(píng)分；③氣味辨別（odor identification，I）：16 種不同氣味給予患者辨別，答對(duì)總個(gè)數(shù)為其評(píng)分。TDI 評(píng)分為以上3 項(xiàng)總和，＜16 分表示嗅覺功能喪失，16～28 表示嗅覺功能減退，＞28 分表示嗅覺功能正常。

2.3 研究分組

根據(jù)《嗅覺障礙診斷和治療專家共識(shí)（2017年）》[8]對(duì)所有患者進(jìn)行判斷，將TDI 值≥28 分為正常組，其他為障礙組。其中老年的年齡分段為≥50歲。

2.4 收集資料

收集所有患者的年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、文化程度、病程、打鼾強(qiáng)度、嗅上皮病理改變、嗅球體積、鼻腔容積（V0-5、V2-5）、鼻腔最小截面積（MCA）、AHI、最低血氧飽和度（LSaO2）、Epworth 嗜睡量表（ESS）評(píng)分等臨床資料。

3 嗅上皮病理檢查

患者在術(shù)中取0.5cm×0.5cm 大小的嗅區(qū)組織一片，切片厚約3μm，采用4%多聚甲醛進(jìn)行固定，用嗅覺正常的樣本為對(duì)照，將所有患者的樣本進(jìn)行伊紅染色，觀察其上皮厚度，嗅細(xì)胞、基底細(xì)胞、支持細(xì)胞的核層結(jié)構(gòu)以及嗅細(xì)胞數(shù)量，再進(jìn)行半定量分析；將嗅細(xì)胞無減少、厚度正常；嗅細(xì)胞、基底細(xì)胞和支持細(xì)胞的核層結(jié)構(gòu)良好的定為無嗅上皮病理改變；將嗅細(xì)胞減少、嗅上皮萎縮、呼吸上皮化生等記為嗅上皮病理改變[9]。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析及處理，分類資料用率（%）表示，用卡方（χ2）檢驗(yàn)；定量資料用（）表示，用 t 檢驗(yàn)。相關(guān)性因素采用單因素分析，并通過ROC 曲線下面積（area under the cure, AUC）獲取相關(guān)影響因素的最佳截?cái)嘀担灰远猯ogistic 回歸分析OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的單因素分析

正常組113 例（67.26%），障礙組55 例（32.74%），其中青年4 例，中年15 例，老年36 例；正常組的年齡、嗅上皮病理改變、嗅球體積、AHI、ESS 與障礙組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；正常組的性別、BMI、文化程度、打鼾強(qiáng)度、病程、V0-5、V2-5、MCA、LSaO2與障礙組對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的單因素分析

因素 正常組（例=113） 障礙組（例=55） χ2/t P≥24 24（21.24） 12（21.82） 0.073 0.964文化程度小學(xué) 16（14.16） 9（16.36）初中 63（55.75） 35（63.64）高中及其以上 34（30.09） 11（20.00） 1.921 0.383打鼾強(qiáng)度（d）＜50 23（20.35） 13（23.64）50～60 68（60.18） 34（61.82）＞60 22（19.47） 8（14.55） 0.705 0.703病程（年）＜2 45（39.82） 23（41.82）≥2 68（60.18） 32（58.18） 0.061 0.805嗅上皮病理改變是48（42.48） 36（65.45）否65（57.52） 19（34.55） 7.812 0.005嗅球體積（mm3） 62.17±10.28 31.45±5.47 20.762 ＜0.001 V0-5(cm3) 4.99±1.45 4.93±1.43 0.253 0.801 V2-5(cm3) 3.12±1.04 3.15±1.01 0.177 0.860 MCA(cm2) 0.39±0.12 0.38±0.11 0.521 0.603 AHI（次/h）12.45±3.4826.18±5.6219.441＜0.001 LSaO2 0.62±0.23 0.71±0.25 2.313 0.022 ESS（分） 8.14±2.41 12.15±3.21 6.821 ＜0.001

2 嗅球體積、AHI、ESS 預(yù)測(cè) OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的ROC 曲線分析

嗅球體積、AHI、ESS 預(yù)測(cè) OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的 AUC 面積分別為 0.707、0.755、0.664，三個(gè)指標(biāo)均具有較高的靈敏度和特異性，見圖1 與表2。

表 2 嗅球體積、AHI、ESS 指標(biāo)的 ROC 曲線分析結(jié)果

圖 1 嗅球體積、AHI、ESS 預(yù)測(cè) OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的ROC 曲線分析

3 OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的多因素logistic 回歸分析

以表1 分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目（年齡、嗅上皮病理改變、嗅球體積、AHI、ESS）為自變量，并結(jié)合表2 截?cái)嘀?，進(jìn)行相關(guān)賦值，見表3。Logistic 回歸分析顯示：年齡≥50 歲、嗅上皮病理改變、嗅球體積＜39.50mm3、AHI＞20 次/h、ESS≥11 分是 OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

表3 影響OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的因素與賦值

表4 影響OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的多因素logistic 回歸分析

討論

嗅覺是人類五種基本生理感覺之一，其形成過程復(fù)雜，隨著身體的生長(zhǎng)發(fā)育，除嗅神經(jīng)以外，舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)、三叉神經(jīng)等共同參與，且與個(gè)體的習(xí)慣、愛好、閱歷等息息相關(guān)，因此嗅覺也會(huì)影響個(gè)體的心理、生理發(fā)展[10]。據(jù)報(bào)道，全球嗅覺障礙的發(fā)病率可高達(dá)22%[11]。導(dǎo)致嗅覺功能障礙的因素眾多，如癲癇、鼻息肉、鼻塞、上氣道感染、中風(fēng)、抑郁、聽力障礙等，其中鼻-鼻竇疾病占到全部病因的7%～56%[12]，上呼吸道感染18%～45%[13]，頭顱外傷8%～20%[14]。本研究顯示，OSAS 患者嗅覺功能障礙的發(fā)生率為32.74%，相對(duì)較高，可能與本研究的中老年的患者較多、飲食結(jié)構(gòu)變化以及生活習(xí)慣的改變有關(guān)。OSAS 患者引發(fā)嗅覺功能障礙的病情變化復(fù)雜，關(guān)于嗅覺障礙的機(jī)制尚未有明確，因此找出OSAS患者引發(fā)嗅覺功能障礙的影響因素具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，年齡≥50 歲、嗅上皮病理改變、嗅球體積＜39.50mm3、AHI＞20 次/h、ESS≥11 分是OSAS 患者發(fā)生嗅覺功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其原因分析可能是：（1）人體的嗅覺功能與年齡有顯著的相關(guān)性，其會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸減退[15]。其機(jī)制可能包括①鼻黏膜會(huì)隨年齡變化而變化，特別是50 歲以后嗅黏膜會(huì)呈進(jìn)行性萎縮，嗅黏膜面積逐漸減小、嗅上皮數(shù)量減少和傳入嗅球神經(jīng)纖維減少[16]；②人體嗅覺神經(jīng)上皮感受器在人們50 歲之后會(huì)明顯減少，且嗅球內(nèi)的小球周細(xì)胞也會(huì)隨年齡增大而減少[17]；③眶額葉皮質(zhì)體積在40 歲以前呈相對(duì)穩(wěn)定的規(guī)律，40 歲后開始下降。眶額葉皮質(zhì)在嗅覺傳遞過程中發(fā)揮重要的作用，且主要與嗅覺辨別功能有相關(guān)，眶額葉皮質(zhì)體積降低，嗅覺能力降低[18]。當(dāng)OSAS 患者年齡不斷增長(zhǎng)，嗅覺功能不斷降低，最終導(dǎo)致嗅覺障礙。（2）嗅上皮主要由嗅感覺神經(jīng)元、基底細(xì)胞、支持細(xì)胞、微絨毛細(xì)胞構(gòu)成，在嗅覺功能中發(fā)揮重要作用[19]。OSAS 患者嗅上皮會(huì)出現(xiàn)不同程度的病理改變。當(dāng)嗅上皮被破壞時(shí)，其代償功能發(fā)揮作用，水平基底細(xì)胞參與嗅上皮的修復(fù)，在輕度的損傷與修復(fù)之后，機(jī)體可維持一定的嗅覺功能；當(dāng)損傷超過一定強(qiáng)度時(shí)，嗅上皮內(nèi)部分結(jié)構(gòu)被破壞，嗅感覺神經(jīng)元、支持細(xì)胞、球狀基底細(xì)胞、微絨毛細(xì)胞等消失時(shí)，嗅上皮內(nèi)環(huán)境受損，水平基底細(xì)胞激活被抑制，甚至發(fā)生凋亡，嗅覺神經(jīng)元不能及時(shí)更新，嗅覺下降，另外，水平基底細(xì)胞向呼吸上皮分化，最終導(dǎo)致嗅覺功能障礙[20]。（3）嗅覺的產(chǎn)生是通過上鼻甲表面嗅黏膜上的纖毛與氣體分子進(jìn)行結(jié)合，將嗅覺信號(hào)傳遞至黏膜下的嗅神經(jīng)，在嗅球內(nèi)的嗅小球發(fā)生突觸傳遞，經(jīng)過嗅束傳遞至嗅覺中樞梨狀皮質(zhì)，再由梨狀皮質(zhì)發(fā)出信號(hào)傳遞至嗅覺的高級(jí)中樞眶額葉皮質(zhì)來完成的[19]。嗅球在感知?dú)馕吨邪l(fā)揮重要作用，嗅球體積與嗅覺功能呈負(fù)相關(guān)[20]。有研究發(fā)現(xiàn)[21]，嗅覺功能障礙的患者嗅球、嗅束及下額葉的損傷率與嗅覺功能正常的患者比較，嗅球及嗅束體積明顯縮小。研究發(fā)現(xiàn)，嗅球體積＜39.50mm3是引起嗅覺功能障礙的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。（4）AHI 是判斷 OSAS 患者的重要指標(biāo)，AHI 越大，OSAS 越嚴(yán)重，當(dāng) AHI＞20 次/h 時(shí)為中度 OSAS，OSAS 患者的嗅覺功能障礙與患病程度密切相關(guān)[22]。OSAS 會(huì)導(dǎo)致上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常，會(huì)不同程度造成鼻阻力增加，而通常鼻阻力占到上氣道阻力50%以上[23]。當(dāng)OSAS 上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常時(shí)，微小的阻力增加也會(huì)導(dǎo)致上氣道阻力明顯增加。當(dāng)患者鼻腔通氣功能下降時(shí)，導(dǎo)致嗅皮質(zhì)中樞損傷及外周嗅覺感應(yīng)能力下降，從而造成主觀嗅覺感知能力下降，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)嗅覺功能障礙。（5）有研究顯示[23]，OSAS 患者存在認(rèn)知缺陷，如注意力不集中、執(zhí)行困難、記憶力缺損、精細(xì)動(dòng)作的協(xié)調(diào)性降低等。睡眠暫停、睡眠不足、白天過度嗜睡均對(duì)注意力有重大的影響，被證實(shí)為認(rèn)知障礙的機(jī)制[24]。剝奪睡眠可導(dǎo)致白天嗜睡狀態(tài)，減少丘腦、前額葉以及后頂葉皮層的活躍性，而這些功能性的改變，可能會(huì)造成不同神經(jīng)結(jié)構(gòu)和大腦組織的損傷和代謝應(yīng)激的發(fā)生[25]。睡眠暫停和間斷的低氧皆可引起前額葉皮層神經(jīng)元以及海馬的缺失，而這些區(qū)域與人的執(zhí)行功能和記憶密切相關(guān)[26]。研究表明[27]，個(gè)體的認(rèn)知能力可影響人的嗅覺功能，好的執(zhí)行力可以讓患者正確地辨別出更過的氣味。因此，OSAS 患者的白天嗜睡狀態(tài)以及長(zhǎng)期的低氧血癥均會(huì)引起患者的認(rèn)知功能減退，損傷嗅覺傳導(dǎo)通路的感覺神經(jīng)纖維，導(dǎo)致患者嗅覺退減，嚴(yán)重到一定程度時(shí)，發(fā)生嗅覺功能障礙。

綜上所述，年齡≥50 歲、嗅上皮病理改變、嗅球體積＜39.50mm3、AHI＞20 次/h、ESS≥11 分是 OSAS患者發(fā)生嗅覺功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于這類患者臨床上應(yīng)予以重視。