呂學愛，張鵬，王麗雅

泰安市中心醫(yī)院，山東泰安271000

慢性腎功能衰竭（CRF）是腎小球濾過率下降導致的結果，其主要特征是代謝廢物堆積，血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）升高，血紅蛋白（Hb）和白蛋白（ALB）下降［1］。腎纖維化是導致CRF進展的病理學基礎，表現為正常腎單位被破壞，細胞外基質（ECM）過度生成，大量成纖維細胞、肌成纖維細胞增生，腎小球硬化和腎間質纖維化［2］。纖維連接蛋白（FN）是ECM的成分之一，是由活化的成纖維細胞分泌的蛋白質。FN可進一步激活炎癥細胞，最終促使腎間質纖維化［3］。研究顯示，諸多細胞因子參與了促纖維化與抗纖維化的過程，轉化生長因子β1（TGF-β1）是腎纖維化的中樞因子，可導致ECM集聚及腎臟慢性損傷，是公認的促纖維化因子［4］；而骨形蛋白7（BMP-7）是重要的抗纖維化因子［5］。中醫(yī)治療CRF是從整體出發(fā)，辨證論治，在改善臨床癥狀、延緩腎病進展、改善患者生活質量方面具有較大的優(yōu)勢。CRF在中醫(yī)屬“水腫”“關格”“虛勞”等病范疇，病機極為復雜，氣血陰陽俱虛基礎之上兼有瘀血、濁毒，標本錯雜。補腎健脾化濁湯是以六味地黃丸化裁，輔以四物湯，根據原發(fā)病和并發(fā)癥辯證后加減而成。我們前期應用補腎健脾化濁湯治療脾腎虧虛兼濕濁血瘀證的CRF患者，在控制肌酐水平、改善癥狀方面已獲得一定成效，患者評價良好，耐受性高，依從性強［6］?；谑Т鷥斊贑RF患者治療手段有限、快速進展至終末期社會成本高、患者負擔重，本研究對此類患者采取補腎健脾化濁湯治療，觀察其臨床療效及對腎纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月—2018年12月我院收治的70例CRF失代償期（CKD 3～4期）患者，男39例、女31例，年齡18～70（40.76±11.32）歲，病程12～72個月。均符合2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）《慢性腎臟病臨床實踐指南》［7］中對CKD的診斷、分期標準及《內科學》（第7版）關于CRF的診斷、分期標準。中醫(yī)癥候符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中脾腎虧虛兼有濕濁、血瘀證的診斷標準。主癥：倦怠乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、脘腹脹滿、食少納呆。次癥：惡心嘔吐、肢體困重或麻木，大便秘結，舌暗淡，苔膩，脈沉細或澀。排除標準：接受過腎臟替代治療，如血液透析、腹膜透析或腎移植；急性腎功能衰竭或存在急性加重因素；存在肝硬化、肺纖維化、腫瘤等可能影響結果的疾病；中藥過敏或依從性差；妊娠或哺乳期患者。將患者隨機分為治療組和對照組各35例，兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予基礎治療：①健康教育：注意休息，避免疲勞、飲酒等加重腎功能惡化的因素；②飲食治療：低鹽優(yōu)質低蛋白飲食，口服復方α酮酸；③治療原發(fā)疾病：控制血壓、血糖、血脂；④糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂；⑤其他西醫(yī)對癥治療。治療組在此基礎上加用補腎健脾化濁湯。方藥組成：大黃5 g，黃芪30 g，丹參10 g，白術15 g，白芍15 g，茯苓20 g，黃連10 g，枸杞15 g，生地20 g，何首烏12 g，山藥15 g，川芎15 g，當歸10 g。水煎至200 mL，分早晚兩次餐后溫服，每日1劑，療程12周。

1.3 中醫(yī)癥候積分評價 治療前及治療12周后進行中醫(yī)癥候積分評價。評價主癥：倦怠乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、脘腹脹滿、食少納呆；次癥：惡心嘔吐、肢體困重、肢體麻木、舌暗淡苔膩可伴齒痕、脈沉細或澀。按照無、輕、中、重度依次計為0、2、4、6分。

1.4 臨床療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。顯效：臨床癥狀顯著改善，中醫(yī)癥候積分減分率30%～<70%，Scr降低≥15%；有效：臨床癥狀有所改善，中醫(yī)癥候積分減分率≥30%，Scr降低≥10%；無效：臨床癥狀無改善或加重，中醫(yī)癥候積分減分率<30%，Scr無降低或升高。中醫(yī)癥候積分減分率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%，臨床總有效率=（顯效例數＋有效例數）/總例數×100%。

1.5 血清腎功能指標及腎纖維化指標檢測 治療前及治療12周后，留取患者清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，使用全自動生化分析儀檢測Scr、BUN、ALB，全自動血細胞分析儀檢測Hb；ELISA法檢測TGF-β1、BMP-7、FN。試劑由深圳晶美生物技術有限公司提供，嚴格按照按說明書操作。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內兩兩比較釆用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組顯效23例，有效9例，無效3例，臨床總有效率91.43%；對照組分別為15、9、11例，臨床總有效率68.57%。治療組臨床總有效率高于對照組（P<0.01）。兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

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2.2 兩組治療前后血清腎功能及腎纖維化指標比較 見表2。

表2 兩組治療前后血清Scr、BUN、Hb、ALB、TGF-β1、BMP-7、FN水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清Scr、BUN、Hb、ALB、TGF-β1、BMP-7、FN水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

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3 討論

CRF的發(fā)病機制復雜，互相重疊，相互影響，其中腎纖維化是其發(fā)生的共同途徑。腎纖維化主要特點是ECM的主要成分Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、FN、LN及各種多糖成分在腎內過度沉積，導致正常組織結構破壞，腎小管及間質毛細血管減少、荒廢，完整腎單位進行性減少，腎小球濾過率進行性下降，最終導致腎功能喪失［8］。腎纖維化過程受諸多細胞因子的調控，如TGF-β1通過TGF-β1/Smad信號通路調控腎臟纖維化，表現為刺激成纖維細胞并增加ECM的合成，通過抑制基質蛋白蛋白酶（MMP）的活性而抑制ECM降解，刺激腎小管上皮細胞轉分化為分泌ECM的肌成纖維細胞［9］。與TGF-β1相反，BMP-7在腎臟纖維化中起抑制作用。BMP-7在腎臟等多種器官組織表達，其抗腎纖維化機制包括：①TGF-β1可抑制腎小管上皮細胞形成，促進腎小管上皮細胞—間充質細胞轉化（EMT），而BMP-7則促使間充質向腎小管上皮細胞的轉化，即EMT的反向過程MET［10］；②BMP-7負性影響TGF-β1參與調節(jié)的主要信號通路即TGF-β1/Smad途徑［11］；③TGF-β1可以誘導細胞生長停滯和（或）凋亡，包括腎小管上皮細胞、內皮細胞，而BMP-7則可抑制腎小管上皮細胞、內皮細胞凋亡［12］；④BMP-7誘導ECM降解，通過增加MMP-2的表達發(fā)揮誘導降解作用［13］；⑤BMP-7通過減少多種促炎癥因子表達、抑制炎癥反應而抑制炎癥反應參與的腎臟纖維化過程。

中醫(yī)理論認為，脾腎虧虛兼濕濁血瘀證型的病機為虛證，以脾腎氣虛多見，標實則以水濕、濁毒、瘀血為重。腎主水，腎氣蒸騰氣化水液，主一身之水液的運行布散，腎氣虧虛，水液運化失常，則水濕積聚成痰。水濕停積，則氣血運行不暢，氣虛則無力推動，兩者相互影響，導致營血虛滯發(fā)為瘀血。脾腎虧虛無力推動，水濕、瘀血停聚，則糟粕傳化受阻，久而成濁毒。治則當以補腎健脾為主，佐以活血化瘀、滲濕化濁。

研究表明，中藥治療在緩解非透析CRF患者臨床癥狀、延緩腎功能進展、推遲腎臟替代治療時間、改善患者生活質量等方面取得了較好的效果［14-15］，且治療費用較低、不良反應少，CRF患者尤其非透析患者容易接受，在CRF治療中具有明顯的優(yōu)勢。補腎健脾化濁湯是以六味地黃丸化裁，輔以四物湯，其中六味地黃丸是宋代錢乙《小兒藥證直訣》中的補腎名方，四物湯是宋代《太平惠民和劑局方》中的補血名方。補腎健脾化濁湯具有益氣健脾養(yǎng)陰補腎職之功，同時兼具通腑泄?jié)?、活血化瘀、利水滲濕之效。黃芪具有益氣健脾，益衛(wèi)固表之功，為補益中氣之良藥，白術為“脾臟補氣健脾第一要藥”，二藥合用大補脾氣，補后天以養(yǎng)先天。何首烏歸肝、腎經，其味甘、溫，相較于生首烏制首烏補益精血固腎烏須之功效更強。上三味為君藥補腎益精，健脾益氣，精充則化氣有源，氣足則化精有度。枸杞、白芍歸肝、脾、腎經，能夠養(yǎng)血斂陰，滋補肝腎肝腎得養(yǎng)則營血得以生化；當歸為補血之要劑，其性辛溫行通，兼具活血行氣之功。三藥合用在補益基礎之上避免營血虛滯，補而不滯，補中寓通。山茱萸能夠補腎益肝，收斂固澀，其性溫而不燥，補而不峻，被稱為平補陰陽之要藥，且補益之中又具有封藏之功，能固腎止遺，防止元氣虛脫；山藥歸肺、脾、腎經，為平補氣陰之品；生地甘涼，能入營血而養(yǎng)陰生津，清虛熱而除骨蒸。上藥皆為臣，助君補益且使得補中有收、有清、有通。川芎為血中之氣藥，能散能行，善“下調經水，中開郁結，上行頭目”，具有通達氣血之功效；丹參可“破宿血、補新血”，善于治療各種血瘀病癥；茯苓利水滲濕，健脾、寧心，既可驅邪，又能扶正利水而不傷正，善于治療各種水腫、小便不利。三藥合用能夠活血化瘀，利水消腫，氣血充足水道通調則濁毒可除。大黃、黃連二藥可通腑泄?jié)?，清熱解毒，涼血逐瘀，其性皆苦、寒以佐治藥性，避免全方過于溫燥，其通利之性強，佐助濁毒邪氣從大便而出。上藥皆為佐使，諸藥合用，平調全方之藥性，共助君臣之功。全方補腎健脾，平調陰陽，補中寓輕、寓收、寓通，兼具活血化瘀、化濕解毒之效。本研究結果顯示，該方可糾正CRF失代償期患者的貧血狀態(tài)，維持ALB水平，同時降低ECM相關因子FN、腎纖維化相關因子TGF-β1水平，提高腎纖維化負調控因子BMP-7水平，能夠顯著改善CRF患者的臨床癥狀及腎功能，提高西醫(yī)治療的臨床效果，值得推廣應用。