劉銳，袁昕，胡盛壽

急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）前接受阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑（多為氯吡格雷）雙聯(lián)抗血小板治療，可以降低術(shù)后血栓事件的發(fā)生率[1]，但同時(shí)也有增加圍術(shù)期出血并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。目前大量的研究報(bào)道仍然不能得到統(tǒng)一的結(jié)論[4-10]，因此關(guān)于CABG 前抗血小板藥物是否需要停用或停用的最適時(shí)間尚有爭論。目前的臨床指南推薦阿司匹林可一直用到CABG 當(dāng)日，而P2Y12抑制劑可在術(shù)前3～7 天停藥，其時(shí)間跨度較大，不能明確指導(dǎo)臨床[1,11]。目前國內(nèi)大多數(shù)中心常規(guī)在術(shù)前7 天以上停用阿司匹林及氯吡格雷，并使用低分子量肝素進(jìn)行橋接，以確保將出血風(fēng)險(xiǎn)降至最低，因此不能兼顧降低術(shù)后栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過收集本院2009 年至2019 年接受急診及限期CABG 的患者臨床資料，分析CABG 前氯吡格雷不同停藥時(shí)間對術(shù)后主要出血事件的影響，以期為研究術(shù)前抗血小板治療策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

研究對象及分組：回顧性收集2009 年至2019年于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院因急性冠狀動脈綜合征行急診及限期CABG 的1 610 例患者臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥l8 歲；（2）入院診斷為急性冠狀動脈綜合征并行冠狀動脈造影，根據(jù)造影結(jié)果由心臟團(tuán)隊(duì)共同決定行急診或限期CABG，且患者及家屬表示同意并簽署知情同意書；（3）既往規(guī)律接受阿司匹林（100 mg，1 次/d）或阿司匹林（100 mg，1 次/d）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg，1 次/d）抗血小板治療；（4）術(shù)前阿司匹林使用至手術(shù)當(dāng)日停藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前嚴(yán)重肝功能不全患者；（2）同時(shí)進(jìn)行主動脈手術(shù)或操作的患者；（3）本次發(fā)病曾行溶栓治療的患者；（4）入院后超聲心動圖檢查提示左心室射血分?jǐn)?shù)≤25%的患者?；颊甙凑招g(shù)前抗血小板治療策略分為單抗組（單用阿司匹林，n=222）和雙抗組（阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用，n=1 388）。雙抗組按術(shù)前氯吡格雷停藥時(shí)間分為6 個(gè)亞組：術(shù)前0～3 天（n=37）、第4 天（n=35）、第5 天（n=33）、第6 天（n=150）、第7 天（n=446）、＞7 天（n=687）。研究對象入組流程見圖1。

圖1 研究對象入組流程圖

數(shù)據(jù)收集及終點(diǎn)事件：通過信息中心數(shù)據(jù)庫查詢患者的基線資料、手術(shù)資料及術(shù)后出血、栓塞事件發(fā)生情況和院內(nèi)死亡率。統(tǒng)計(jì)患者術(shù)前阿司匹林和氯吡格雷停藥時(shí)間。本研究的主要終點(diǎn)事件為術(shù)后主要出血事件，次要終點(diǎn)事件為院內(nèi)死亡、術(shù)后再次心肌梗死（肌酸激酶同工酶水平升高大于10 倍或心肌肌鈣蛋白I 水平升高超過70 倍，并且有超聲心動圖或MRI 影像學(xué)證據(jù)）、術(shù)后院內(nèi)腦梗死（持續(xù)48 h 并有CT 或MRI 證據(jù)）、術(shù)后院內(nèi)深靜脈血栓栓塞（住院期間經(jīng)血管超聲檢查診斷）和術(shù)后院內(nèi)肺栓塞（經(jīng)CT 檢查診斷）。根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究會（BARC）4 型出血標(biāo)準(zhǔn)[12]定義術(shù)后主要出血事件，包括：（1）出血導(dǎo)致的死亡；（2）再次開胸止血；（3）圍術(shù)期48 h 內(nèi)顱內(nèi)出血；（4）術(shù)后48 h 內(nèi)需輸注5 U 以上的全血或濃縮紅細(xì)胞；（5）術(shù)后24 h 內(nèi)胸腔引流管引流量≥2 000 ml；符合其中任意一條即可定義為主要出血事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用百分比對分類變量進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（P25，P75）描述連續(xù)性變量。使用卡方檢驗(yàn)來進(jìn)行分類變量之間的比較，采用t檢驗(yàn)或非參檢驗(yàn)進(jìn)行連續(xù)變量的組間比較。采用Logistic 回歸分析評估CABG 前氯吡格雷停藥時(shí)間和術(shù)后主要出血事件之間的相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的基線資料和CABG 相關(guān)資料比較（表1）：單抗組和雙抗組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、既往史、術(shù)前用藥、心臟手術(shù)史、術(shù)前血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、EuroSCORE 評分以及CABG 類型（雜交CABG、非體外循環(huán)CABG 比例）、病變類型（左主干病變、三支病變比例）、橋血管來源（左乳內(nèi)動脈橋、右乳內(nèi)動脈橋、橈動脈橋、大隱靜脈橋比例）及遠(yuǎn)端吻合口數(shù)量方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的基線資料和CABG 相關(guān)資料比較[例(%)]

兩組患者手術(shù)情況和術(shù)后結(jié)果比較（表2）：雙抗組的手術(shù)時(shí)間長于單抗組[（272.3±86.9）min vs.（258.1±70.8）min，P=0.02]，但在重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、二次手術(shù)、術(shù)后住院時(shí)間、體外膜肺氧合輔助、主動脈內(nèi)球囊反搏等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。術(shù)后出血發(fā)生情況：單抗組和雙抗組術(shù)中紅細(xì)胞輸注量≥3 U 的患者分別有7 例（3.2%）和94 例（6.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）；兩組術(shù)后24 h 胸腔引流量≥2 000 ml、術(shù)后48 h 紅細(xì)胞輸注量≥5 U 以及術(shù)中、術(shù)后24 h輸注血漿≥500 ml 和血小板≥3 U 的患者比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。術(shù)后院內(nèi)栓塞事件發(fā)生情況：單抗組術(shù)后院內(nèi)栓塞事件總發(fā)生率明顯高于雙抗組（3.6% vs.0.6%，P=0.00）；兩組分別有5例（2.3%）和8 例（0.6%）患者再次心肌梗死，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），但在腦梗死、深靜脈血栓栓塞、肺栓塞發(fā)生率方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組的院內(nèi)死亡率、惡性心律失常發(fā)生率均相似（P均＞0.05），雙抗組的急性腎功能衰竭發(fā)生率明顯低于單抗組（4.1% vs.5.9%，P=0.00）。

表2 兩組患者手術(shù)情況和術(shù)后不良事件發(fā)生情況比較[例(%)]

CABG 后主要出血事件危險(xiǎn)因素分析（表3）：1 610 例患者中，共308 例（19.1%）發(fā)生主要出血事件。多因素Logistic 回歸分析顯示，阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療以及CABG 前第4、5、6、7 天和＞7 天停用氯吡格雷均與術(shù)后主要出血事件無明顯關(guān)聯(lián)，但術(shù)前0～3 天停用氯吡格雷與術(shù)后主要出血事件顯著相關(guān)（OR=2.569，95% CI：1.032～6.409，P=0.04）。另外，術(shù)前高血壓（OR=1.533，95% CI：1.109～2.112）、既往行心臟外科手術(shù)（OR=4.489，95% CI：2.152～9.414）、術(shù)前血紅蛋白水平（OR=0.982，95% CI：0.969～0.988）、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)（OR=0.997，95% CI：0.990～1.000）、術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)（OR=0.971，95% CI：0.961～0.994），手術(shù)時(shí)間（OR=1.004，95% CI：1.002～1.005）及EuroSCORE 評分（OR=1.152，95% CI：1.064～1.252）均與術(shù)后主要出血事件顯著相關(guān)（P均＜0.05）。

表3 CABG 后主要出血事件危險(xiǎn)因素Logistic 回歸分析（）

表3 CABG 后主要出血事件危險(xiǎn)因素Logistic 回歸分析（）

注：CABG：冠狀動脈旁路移植術(shù)；INR：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；APTT：部分活化凝血酶原時(shí)間。-：無需統(tǒng)計(jì)

3 討論

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較大，總共入組1 610 例患者，通過比較單抗組和雙抗組術(shù)后結(jié)果，發(fā)現(xiàn)術(shù)前阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療不增加術(shù)后出血事件的同時(shí)，可減少栓塞事件。為探討術(shù)前氯吡格雷停用合理時(shí)間窗，本研究對雙抗組術(shù)前氯吡格雷停藥時(shí)間精細(xì)劃分為6 個(gè)時(shí)間段，通過Logistic 回歸分析術(shù)前氯吡格雷不同停藥時(shí)間與術(shù)后主要出血事件的相關(guān)性，證實(shí)在接受急診及限期CABG 的患者中，術(shù)前3 天內(nèi)停用氯吡格雷顯著增加術(shù)后主要出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.569，95% CI：1.032～6.409，P=0.04），而術(shù)前在3 天以上的各時(shí)間段停用氯吡格雷與術(shù)后主要出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無明顯關(guān)聯(lián)。這一結(jié)果為制定CABG 前停用抗血小板藥物的合理時(shí)間提供了強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。

本研究結(jié)果與國內(nèi)的一些研究結(jié)果相似。國內(nèi)學(xué)者開展的研究表明，與術(shù)前停用5 天以上相比，術(shù)前停用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療3 天不會明顯增加圍術(shù)期出血和并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。一項(xiàng)韓國研究表明，CABG 前持續(xù)使用氯吡格雷與術(shù)前停藥3 天以上相比，術(shù)后出血、二次開胸、圍術(shù)期輸血的發(fā)生率均無明顯差別[16]。Sun等[17]的Meta 分析表明，CABG 前較低劑量應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療并不會增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。目前歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和美國心臟協(xié)會（AHA）相關(guān)指南指出，CABG 前持續(xù)使用低劑量阿司匹林是安全的，建議術(shù)前3～7 天停用氯吡格雷[1，18]。國外研究顯示，CABG 前氯吡格雷停藥＞5 天時(shí)，術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[19]；術(shù)前停藥時(shí)間若＜5天，則會增加圍術(shù)期出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。因此，目前對于CABG 前氯吡格雷的停藥時(shí)間仍存在爭議，其原因可能是缺乏大規(guī)模隨機(jī)對照研究證據(jù)，同時(shí)納入研究對象的種族差異導(dǎo)致對氯吡格雷反應(yīng)性不同，因此指南無法對所有人群進(jìn)行統(tǒng)一推薦。未來需要開展多中心大樣本隨機(jī)對照研究，為CABG 前抗血小板治療策略提供臨床證據(jù)。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性分析；（2）圍術(shù)期出血與多個(gè)因素相關(guān)，本研究僅選取了常見的因素；（3）沒有進(jìn)一步隨訪，術(shù)后遠(yuǎn)期結(jié)果不明確；（4）本研究入組的患者絕大多數(shù)接受非體外循環(huán)CABG，既往發(fā)表的類似研究也多選擇接受非體外循環(huán)CABG 的患者作為研究對象，通過術(shù)前抗血小板藥物不同停藥時(shí)間來探討CABG 前抗血小板藥物治療的合理時(shí)間窗是可行的[3]。

綜上所述，CABG 前氯吡格雷停藥時(shí)間大于3天不顯著增加術(shù)后主要出血事件，同時(shí)可明顯降低術(shù)后再次心肌梗死發(fā)生率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突