顧寧寧，宋振鑫，王紅梅，杜秀平，韓正祥

肺癌是全球范圍內發(fā)病率及死亡率均居首位的惡性腫瘤［1］，其發(fā)病率達11.6%，死亡率也高達18.4%［2］，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌患者的85%，其5年生存率僅為16%［3］。盡管近年新的診斷和治療技術不斷進展，但由于肺癌缺乏早期臨床癥狀，故肺癌確診時患者多處于晚期階段［4］，手術難以完全切除腫瘤。即使初診時為肺癌早期，患者也會很快發(fā)生轉移［5］。數十年來，國內外對于晚期NSCLC患者的治療仍以鉑類藥物作為基礎化療藥物，但遺憾的是鉑類藥物的療效欠佳［6］。各種分子靶向治療藥物的出現為相關驅動基因突變的晚期肺癌患者帶來了較鉑類化療藥物更好的療效，但晚期肺癌患者中驅動基因突變者僅占20%～30%，大部分患者無法通過靶向治療而獲得更長的生存時間。因此，改善治療現狀、延長生存時間是晚期NSCLC患者最迫切的需求。

卡瑞利珠單抗是經我國藥品監(jiān)督管理局批準上市的單克隆抗體藥物之一，其是一款具有自主知識產權和治療功能的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一種人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）型單克隆抗體（monoclonal antibody，mAb）［7］。CameL 研究［8］結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療延長了NSCLC患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）（11.3個月），中位總生存期長達27.9個月，該數據是截至目前全球同類肺癌免疫治療臨床研究中最長的生存獲益數據，為肺癌患者帶來新的希望。目前，卡瑞利珠單抗三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的臨床療效尚無大型臨床試驗報道。本研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的臨床療效及其預后的影響因素，旨在為晚期NSCLC患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2019年5月—2020年10月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者40例，均采用卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇三線及以上方案治療。40例患者中年齡＜60歲14例（35.0%），≥60歲26例（65.0%）；男性29例（72.5%），女性11例（27.5%）；有吸煙史25例（62.5%）；美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：0分12例（30.0%），1分28例（70.0%）；臨床分期：ⅢB/C期6例（15.0%），Ⅳ期34例（85.0%）；轉移類型：肝或腦轉移12例（30.0%），其他28例（70.0%）；表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變狀態(tài)：突變型9例（22.5%），野生型31例（77.5%）；原發(fā)灶手術10例（25.0%）；用藥線數：3線24例（60.0%），＞3線16例（40.0%）；程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PDL1）表達水平：＜50% 21例（52.5%），≥50% 10例（25.0%），未評估9例（22.5%）；病理分型：非鱗癌20例（50.0%），鱗癌20例（50.0%）。本研究已通過徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準（倫理號：XYFY2020-KL215-01）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）病理檢查確診為晚期（ⅢB／Ⅳ期）NSCLC且具有可測量的病灶者；（2）年齡18～75歲；（3）臨床二線化療方案治療失敗者；（4）ECOG評分為0～1分者；（5）無EGFR、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、ROS等驅動基因突變或使用靶向藥物后產生耐藥及不能耐受者；（6）預期生存時間≥3個月者。排除標準：（1）合并精神疾病、不能配合治療者；（2）合并嚴重臟器功能不全者。

1.3 治療方案 所有患者予以卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療，具體如下：卡瑞利珠單抗（蘇州圣地亞生物醫(yī)藥有限公司生產，國藥準字S20190027，規(guī)格：200 mg）200 mg靜脈滴注，1次/3周；第1天，白蛋白結合型紫杉醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，國藥準字H20183378，規(guī)格：100 mg）260 mg/m2，1次/3周。3周為1個化療周期。

1.4 觀察指標 （1）評估患者近期療效和遠期療效。所有患者治療3個周期后評估近期療效，參照實體腫瘤的療效評價標準RECIST 1.1版［9］分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progression of disease，PD）；并計算客觀有效率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease cintrol rate，DCR），其中ORR=（CR例數+PR例數）/可評價患者例數×100%，DCR=（CR例數+PR例數+SD例數）/可評價患者例數×100%。遠期療效指標為中位PFS，PFS指患者從治療開始至疾病進展或死亡的時間，本組患者隨訪截至2020-12-31。（2）記錄所有患者臨床特征，包括年齡、性別、吸煙史（從未吸煙或既往吸煙數量＜100支為無吸煙史，既往吸煙數量≥100支為有吸煙史）、ECOG評分、臨床分期、轉移類型、EGFR突變狀態(tài)、原發(fā)灶手術情況、用藥線數、PD-L1表達水平及病理分型；比較不同臨床特征的晚期NSCLC患者中位PFS。（3）觀察所有患者毒副作用發(fā)生情況，毒副作用分級參照CTCAE 4.0標準［10］，分為1～5級。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以相對數表示；采用Kaplan-Meier法繪制不同臨床特征患者的生存曲線，計算PFS及其95%CI，并進行l(wèi)og-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效和遠期療效 40例患者中，CR 0例，PR 20例，SD 9例，PD 11例；ORR為50.0%（20/40），DCR為72.5%（29/40）。40例患者截至隨訪結束時共22例出現PD，刪失18例，中位PFS為6.30〔95%CI（5.29，7.31）〕個月，見圖1。

2.2 不同臨床特征的晚期NSCLC患者中位PFS比較不同年齡、性別、ECOG評分、臨床分期、病理分型及有無吸煙史、是否行原發(fā)灶手術的晚期NSCLC患者中位PFS比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同轉移類型、EGFR突變狀態(tài)、用藥線數、PD-L1表達水平的晚期NSCLC患者中位PFS比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1、圖2～5。

圖2 不同轉移類型的晚期NSCLC患者生存曲線Figure 2 Survival curve of advanced NSCLC patients with different types of tumor metastasis

圖3 不同EGFR突變狀態(tài)的晚期NSCLC患者生存曲線Figure 3 Survival curve of advanced NSCLC patients with different EGFR gene status

圖4 不同用藥線數的晚期NSCLC患者生存曲線Figure 4 Survival curve of advanced NSCLC patients with different previous chemotherapy regimen

圖5 不同PD-L1表達水平的晚期NSCLC患者生存曲線Figure 5 Survival curve of advanced NSCLC patients with different expression level of PD-L1

表1 不同臨床特征的晚期NSCLC患者中位PFS比較（月）Table 1 Comparison of median PFS in advanced NSCLC patients with different clinical characteristics

2.3 毒副作用 40例患者中出現1～2級反應性皮膚毛細血管增生癥23例（57.5%），1～2級血液學毒性22例（55.0%），1～2級胃腸道反應12例（30.0%），1～2級甲狀腺功能減退8例（20.0%，其中5例為亞臨床甲狀腺功能減退），1～2級發(fā)熱5例（12.5%），1～2級神經系統損傷5例（12.5%），1～2級肝腎毒性10例（25.0%）；3級血液學毒性2例（5.0%）。所有患者毒副作用可耐受，經對癥處理后恢復，未發(fā)生治療相關性死亡。

3 討論

研究表明，相較于化療、放療或靶向治療等針對腫瘤細胞的治療，ICIs能直接恢復由腫瘤介導的衰竭宿主抗腫瘤免疫反應［11］。近年國內外關于癌癥免疫治療的各種基礎和臨床研究層出不窮，ICIs作為一個全新的研究方向和治療領域，已被批準用于多種惡性腫瘤的臨床治療，如頭頸腫瘤、黑色素瘤等［12］。

研究表明，針對免疫檢查點程序性死亡1（programmed death 1，PD1）/PD-L1的免疫治療使晚期肺癌患者5年生存率由＜5%提高到26%，其已成為NSCLC患者的一線和二線治療選擇［13-14］。目前，PD-L1抗體度伐利尤單抗、阿特朱單抗和PD-1抗體納武單抗、帕博麗珠單抗均顯示出較好的抗腫瘤效果［15-18］。卡瑞利珠單抗是經我國藥品監(jiān)督管理局批準上市的國產PD-1抗體，其作用機制是與PD-1特異性靶向結合，從而阻斷其與PD-L1及程序性死亡配體2（programmed death ligand 2，PD-L2）之間的結合，進而恢復機體免疫功能，最終發(fā)揮抗腫瘤作用［19-21］。目前，卡瑞利珠單抗的適應證包括復發(fā)或難治性經典型霍奇金淋巴瘤［22］、晚期肝細胞癌［23］、晚期食管鱗癌［24］，其聯合培美曲塞+卡鉑一線方案可治療轉移性非鱗NSCLC［8］。SHR-1210-Ⅲ-307研 究（http://finance.sina.com.cn/stock/hkstock/ggscyd/2020-12-16/doc-iiznctke6852846.shtml）是一項卡瑞利珠單抗聯合化療用于晚期或轉移性鱗狀NSCLC患者一線治療的Ⅲ期臨床研究，結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療相比于單純化療，能延長肺癌患者的PFS（P＜0.05）。

紫杉醇是一種經典的抗腫瘤藥物，其在肺癌、卵巢癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的治療中發(fā)揮了巨大作用［25］。白蛋白結合型紫杉醇規(guī)避了紫杉醇本身極難溶于水的問題，以白蛋白作為載體，結合紫杉醇形成全新的納米顆粒類型制劑［26］，其可大幅度減少紫杉醇帶來的過敏反應，且在腫瘤組織中有較高濃度，為癌癥患者帶來明顯的臨床療效及更少的毒副作用［27-28］。

在多種免疫聯合治療模式中，免疫聯合化療對于NSCLC患者更具有治療優(yōu)勢。KEYNOTE-042研究［29］結果顯示，采用免疫單藥與化療治療的患者生存曲線存在交叉，表明小部分患者無法從免疫單藥治療中獲益。但 CameL 研究［8］、KEYNOTE-189 研究［30］、ROSELL等［31］研究均顯示，采用免疫聯合化療與單純化療的患者生存曲線初期即有明顯差異，提示對于能夠耐受免疫聯合化療的患者，免疫聯合化療或是目前最理想的治療方案。本研究采用卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療晚期NSCLC患者，結果顯示，本組患者ORR為50.0%，DCR為72.5%，中位PFS為6.30個月，與CameL研究［8］結果一致；本組患者中位PFS與SOCINSKI等［27］開展的白蛋白結合型紫杉醇一線方案治療NSCLC的中位PFS（6.3個月）相當，但ORR高于其研究的33%；ALTER0302研究［32］結果顯示，安羅替尼三線方案治療晚期肺癌的中位PFS為4.8個月，ORR為10%，分別低于本組患者的中位PFS、ORR。本研究結果還顯示，不同轉移類型、EGFR突變狀態(tài)、用藥線數、PD-L1表達水平的晚期NSCLC患者中位PFS間差異有統計學意義。

ICIs雖為廣大癌癥患者帶來福音，延長了患者的生存時間，但相伴而來的免疫相關不良反應（immunerelated adverse events，irAEs）也給患者帶來很多困擾。irAEs通?？墒箼C體多個系統受累，如皮膚、內分泌器官、肝臟等［33］。反應性皮膚毛細血管增生癥是卡瑞利珠單抗最常見的藥物相關不良反應，是一種主要發(fā)生于皮膚的irAEs，其病理學特征是真皮層毛細血管增多和毛細血管內皮細胞增殖，其發(fā)病機制尚不明確，可能是由血管生成促成劑和抑制劑間的不平衡所致［34］。既往研究表明，單獨應用卡瑞利珠單抗時，反應性皮膚毛細血管增生癥發(fā)生率可達66.8%～97.3%［34-37］，而聯合阿帕替尼或化療可降低反應性皮膚毛細血管增生癥發(fā)生率［38］。本組患者出現1～2級反應性皮膚毛細血管增生癥23例（57.5%），但并未危及患者生命，該癥狀在停藥一段時間后可自行恢復。

綜上所述，卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的近期ORR、DCR分別為50.0%、72.5%，中位PFS為6.30個月；晚期NSCLC患者預后可能與轉移類型、EGFR突變狀態(tài)、用藥線數、PD-L1表達水平有關。但本研究為回顧性研究，刪失數據較多，故卡瑞利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的臨床療效尚需要進一步證實。在臨床實踐中，還是應該綜合考慮晚期NSCLC患者的PD-L1表達水平、驅動基因狀態(tài)、肝/腦轉移情況、經濟負擔等具體情況進行臨床決策。

作者貢獻：顧寧寧、韓正祥進行文章的構思與設計；王紅梅進行研究的實施與可行性分析；顧寧寧、宋振鑫進行數據收集、整理、分析；顧寧寧進行結果分析與解釋、撰寫論文；宋振鑫進行論文的修訂；杜秀平負責文章的質量控制及審校；韓正祥對文章整體負責、監(jiān)督管理。

所有作者聲明不存在利益沖突，本研究與藥品廠家之間無利益沖突。