祁詩沛，劉莎，康蓓

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是由多種病因?qū)е碌囊阅X靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙為特征的一種罕見的腦血管病，約占所有腦血管病的0.5%［1］。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，從無癥狀到病情危重甚至死亡，臨床上極易漏診、誤診，對患者的生存、預(yù)后影響很大。本文收集了1例圍生期CVST患者并檢索了相關(guān)文獻，對該病的病因、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點、診斷與鑒別診斷、治療方法予以介紹，以期提高臨床醫(yī)師對圍生期CVST的認識。

1 病例簡介

患者，女，29歲，已婚，分娩后1周，主因“右側(cè)肢體無力伴發(fā)作性意識不清10 h”于2020-06-14就診于陜西省人民醫(yī)院?；颊呷氡驹?0 h前午睡后出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，不能抬離床面，伴頭痛，以后枕部為主，呈持續(xù)性脹痛，無發(fā)熱、惡心、嘔吐，隨后出現(xiàn)意識不清、肢體抽搐、牙關(guān)緊閉，持續(xù)約2 min，意識轉(zhuǎn)清，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，急查顱腦CT提示左側(cè)頂葉少量出血、縱裂池及左側(cè)頂腦溝裂密度增高，給予脫水降顱內(nèi)壓、補液對癥治療后（具體不詳），右側(cè)肢體活動略有改善，可抬離床面，伴發(fā)熱，體溫最高37.9 ℃。為求進一步診治，遂來本院。既往史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏70次/min，呼吸20次/min，血壓117/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），雙肺呼吸音粗；神經(jīng)系統(tǒng)查體：嗜睡，雙側(cè)瞳孔等大等圓，約3.0 mm，對光反射靈敏；左側(cè)肢體肌力Ⅴ級，右側(cè)肢體肌力Ⅲ級，四肢肌張力正常，深淺感覺不配合，共濟查體不配合，四肢腱反射對稱正常，右側(cè)巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示：中性粒細胞分數(shù)為0.81，C反應(yīng)蛋白為94.32 mg/L。凝血四項+纖維蛋白溶解試驗：活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT） 為 21.1 s， 血漿纖維蛋白原為1.95 g/L，血漿纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP）為 18.64 mg/L，血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）為5.56 mg/L，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）為1.2。蛋白S為35.5%（參考范圍：59.0%～118.0%），蛋白C、抗凝血酶Ⅲ均正常。腦血管病伴癲癇相關(guān)基因檢測未見異常。腰椎穿刺示：腦脊液無色、透明，壓力260 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）。腦脊液生化檢查示：蛋白為1 411 mg/L，腦脊液常規(guī)、一般細菌涂片、特殊細菌涂片、病毒學(xué)、細胞學(xué)均正常。影像學(xué)檢查：（1）顱腦CT平掃示：上矢狀竇可見條狀高密度影，左頂葉可見斑片狀高密度影及稍低密度影，見圖1；（2）胸部CT示：雙肺下葉可見滲出；（3）顱腦MRI+彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）+磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）+磁共振靜脈造影（magnetic resonance venography，MRV）示：左側(cè)頂葉靜脈性腦梗死合并出血，上矢狀竇部分左側(cè)淺表靜脈、左側(cè)橫竇、乙狀竇、頸內(nèi)靜脈血栓形成可能，見圖2。診斷：（1）CVST（上矢狀竇部分左側(cè)淺表靜脈、左側(cè)橫竇、乙狀竇、頸內(nèi)靜脈血栓）；（2）肺部感染。隨即給予肝素首次靜脈注射6 000 U，隨后以400 U/h靜脈泵泵入，每2～3 h監(jiān)測凝血四項+纖維蛋白溶解試驗，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整肝素泵入速度，目標是使患者凝血四項+纖維蛋白溶解試驗中的APTT維持在其參考范圍上限的1.5～2.0倍。治療第3天監(jiān)測患者APTT結(jié)果未達標且頭痛程度較前加重，伴癲癇發(fā)作，提示給予普通肝素抗凝治療效果不佳，后調(diào)整藥物為華法林鈉片（1.25 mg、1次/d）、低分子肝素鈣（5 400 U、2次/d）皮下注射進行抗凝治療，甘露醇注射液125 ml靜脈滴注、2次/d，苯巴比妥鈉注射液1 ml肌肉注射、3次/d，丙戊酸鈉片200 mg口服、3次/d，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉注射液4.5 g靜脈滴注、2次/d。入院第6天，完善腦血管造影示：左側(cè)橫竇、乙狀竇、頸內(nèi)靜脈未顯影，考慮血栓形成，左側(cè)大腦深靜脈、淺靜脈代償性擴張，見圖3。擬行靜脈竇血栓碎栓術(shù)，家屬表示拒絕行血管內(nèi)治療。入院第7天出現(xiàn)病情加重，頭痛難以忍受，伴噴射樣嘔吐，急查顱腦CT示：（1）大腦中線移位；（2）左頂枕葉片狀稍低密度影，其內(nèi)斑片狀稍高密度影；（3）大腦鐮稍高密度影，見圖4。急請神經(jīng)外科會診后建議加強脫水治療，給予甘油果糖氯化鈉注射劑250 ml靜脈滴注、2次/d，甘露醇注射液125 ml靜脈滴注、4次/d，呋塞米20 mg靜脈推注、2次/d，七葉皂苷鈉注射劑15 mg靜脈滴注、1次/d，人血白蛋白10 g靜脈滴注、1次/d，經(jīng)治療后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。監(jiān)測凝血四項+纖維蛋白溶解試驗：APTT為22.7 s，血漿纖維蛋白原為3.07 g/L，血漿FDP為2.68 mg/L，血漿D-D為0.96 mg/L，INR為1.6。給予華法林逐漸加量至2.5 mg/d，患者頭痛癥狀減輕，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。入院第13天復(fù)查顱腦MRV示：左側(cè)橫竇顯示不清，左側(cè)乙狀竇及頸內(nèi)靜脈變細，上矢狀竇及頸內(nèi)靜脈顯影較前有所好轉(zhuǎn)，見圖5。繼續(xù)給予脫水降顱壓、保護腦細胞等對癥治療。

圖1 患者入院當(dāng)天顱腦CT檢查結(jié)果Figure 1 Craniocerebral CT examination results of patient on admission

圖2 患者入院當(dāng)天顱腦MRI+MRV檢查結(jié)果Figure 2 Craniocerebral MRI+MRV examination results of patient on admission

圖3 患者入院第6天腦血管造影結(jié)果Figure 3 Cerebral angiography results of patient on the sixth day of admission

圖4 患者入院第7天顱腦CT檢查結(jié)果Figure 4 Craniocerebral CT examination results of patient on the seventh day of admission

圖5 患者入院第13天顱腦MRV檢查結(jié)果Figure 5 Craniocerebral MRV examination results of patient on the 13th day of admission

入院第18天患者出院，患者未再訴頭痛，在家屬攙扶下可行走，右側(cè)肢體肌力Ⅳ+級，復(fù)查顱腦CT示：左側(cè)頂枕葉片狀稍低密度影，較前病變占位效應(yīng)減輕，見圖6。給予華法林鈉片3.75 mg口服、1次/d。出院后患者堅持口服華法林，每周監(jiān)測INR，INR維持在2.0～3.0。出院后3個月復(fù)查蛋白S為35.1%，蛋白C、抗凝血酶Ⅲ均正常，蛋白S仍低，囑患者繼續(xù)口服華法林鈉片。門診隨訪至今，恢復(fù)良好，未再復(fù)發(fā)。

圖6 患者入院第18天顱腦CT檢查結(jié)果Figure 6 Craniocerebral CT examination results of patient on the 18th day of admission

2 文獻復(fù)習(xí)

檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)、PubMed 2010—2021年病例資料較完整、診斷明確的關(guān)于圍生期CVST的文獻，最終共檢索到12篇文獻［2-13］，涉及67例患者，加上本例患者，共68例患者。圍生期CVST患者的臨床表現(xiàn)多樣，以頭痛最為多見（69.1%），其次為癲癇（54.4%）、偏癱（33.8%）、視物模糊（29.4%）；累及部位以上矢狀竇最為多見（61.8%），其次為橫竇（29.4%）、乙狀竇（26.5%）、直竇（7.4%），見表1。

表1 圍生期CVST患者臨床表現(xiàn)及累及部位（n=68）Table 1 Clinical manifestation and involved parts of patients with perinatal CVST

3 討論

圍生期CVST的發(fā)病率可達10/10萬，占所有腦靜脈血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）的 5%～20%［14］。不同年齡的CVST患者病因并不相同，嬰幼兒以圍生期并發(fā)癥、脫水多見，小兒以顱腦創(chuàng)傷、頭面部感染、血液系統(tǒng)疾病多見，而成年女性則以產(chǎn)后、口服避孕藥多見，此外，需注意排查是否存在蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ的缺乏。

3.1 圍生期CVST的病因 圍生期CVST的病因可分為感染性和非感染性，感染性CVST多繼發(fā)于眼眶、面部、鼻竇等的感染，而顱內(nèi)靜脈、子宮靜脈、陰道靜脈均無靜脈瓣，且顱內(nèi)、外靜脈可相互溝通，因此圍生期婦女若合并產(chǎn)褥期感染可引起CVST；非感染性CVST多見于合并高血壓、心臟病、脫水等，圍生期婦女靜脈血液瘀滯、血管壁損傷以及各種凝血因子的變化可導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，容易發(fā)生血管栓塞性疾病。此外，本例患者檢查提示蛋白S缺乏，有研究報道，蛋白S缺乏是靜脈血栓形成的一個獨立危險因素［15］。蛋白S是一種維生素K依賴性糖蛋白，主要在肝細胞內(nèi)合成，其可以增強組織因子途徑抑制物對活化凝血因子Ⅹ（activated coagulation factor Ⅹ，F(xiàn)Ⅹa）的滅活能力［16］，也可以協(xié)助活化的蛋白C滅活活化凝血因子Ⅴ（activated coagulation factor Ⅴ，F(xiàn)Ⅴa）及活化凝血因子Ⅷ（activated coagulation factor Ⅷ，F(xiàn)Ⅷa）［17］，還可以直接調(diào)節(jié)凝血因子，從而抑制凝血因子Ⅹ（coagulation factor Ⅹ，F(xiàn)Ⅹ）的激活［18］。由于年齡、性別、種族等的差異，不同人群蛋白S活性均存在差異，妊娠、分娩等也會影響蛋白S的活性，因而檢測蛋白S時需考慮上述因素，必要時可二次檢測，最大限度地降低誤診率［19］。本例患者出院3個月后復(fù)測蛋白S仍低，可排除分娩因素的影響，可繼續(xù)口服華法林進行治療。蛋白S缺乏可分為原發(fā)性和獲得性，前者與遺傳相關(guān)，后者可能與雌激素、自身免疫性疾病相關(guān)［17］。遺傳性蛋白S缺乏是一種常染色體顯性疾病，是指PROS1基因發(fā)生突變后，蛋白S數(shù)量及功能異常而引起血栓形成傾向增加的一類疾病。其主要是點突變導(dǎo)致的，且不同的突變形式對于蛋白S的影響不同［17］。PROS1基因突變至今已檢出300多種，可以應(yīng)用基因序列檢測技術(shù)檢出［17］，但仍有部分基因突變類型尚未被發(fā)現(xiàn)。所以對于獲得性蛋白S缺乏需予以充分的重視，積極完善相關(guān)實驗室檢查，排查發(fā)病原因。

3.2 圍生期CVST的臨床表現(xiàn) CVST的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，根據(jù)血栓形成的部位、性質(zhì)等臨床表現(xiàn)各異。結(jié)合文獻復(fù)習(xí)及研究顯示，頭痛是圍生期CVST最常見的癥狀［20］，還常表現(xiàn)為局灶性腦損傷，如偏癱、偏盲、失語、偏身感覺障礙等；癲癇發(fā)作也是CVST的常見臨床表現(xiàn)［21］，因此對于圍生期合并子癇的患者更應(yīng)警惕CVST的發(fā)生。CVST還可表現(xiàn)為不同程度的意識障礙、精神癥狀，有的還可合并硬腦膜動靜脈瘺［22］。CVST累及的部位不同其臨床表現(xiàn)也各不相同，CVST累及上矢狀竇者早期可出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀，還可表現(xiàn)為意識障礙，累及皮質(zhì)者可出現(xiàn)偏癱、偏身感覺障礙、失語等表現(xiàn)；CVST累及橫竇、乙狀竇者主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀，也可出現(xiàn)精神癥狀，若合并感染也可延展至頸內(nèi)靜脈、巖竇、上矢狀竇等并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀；CVST累及直竇者多病情危重，可出現(xiàn)意識障礙、高熱、癲癇、腦疝等，甚至死亡；CVST累及海綿竇者多繼發(fā)于感染，可累及雙側(cè)海綿竇，表現(xiàn)為第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ對腦神經(jīng)受損及海綿竇血液回流受阻；單純累及腦深靜脈者可表現(xiàn)為頭痛、意識障礙、認知障礙等；單純累及大腦皮質(zhì)靜脈者，多表現(xiàn)為局灶性腦損傷，顱內(nèi)高壓癥狀不典型，也可無臨床癥狀［23］，臨床上容易誤診。本文文獻分析結(jié)果顯示，68例患者中臨床表現(xiàn)為頭痛者47例、癲癇者37例、偏癱者23例、視物模糊者20例、意識障礙者19例、精神癥狀者3例，提示CVST臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床上若有上述表現(xiàn)者應(yīng)積極考慮此病。

3.3 圍生期CVST的影像學(xué)特點 影像學(xué)檢查在CVST的診斷中起重要作用。顱腦CT直接征象可表現(xiàn)為“條索征”“三角征”，間接征象可表現(xiàn)為“腦組織腫脹”“靜脈性梗死”；MRI+MRV檢查是診斷CVST的常用方法，靜脈和靜脈竇可呈現(xiàn)部分或者全部的充盈缺損；目前最新指南已不再強調(diào)數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）是確診CVST的金標準，在臨床中應(yīng)注意其有創(chuàng)性和對單純皮質(zhì)靜脈血栓形成診斷的限制性［24］。本文文獻分析結(jié)果顯示，68例患者中累及部位為上矢狀竇者42例、橫竇者20例、乙狀竇者18例、直竇者5例、下矢狀竇者2例，提示CVST可同時累及多個部位，以上矢狀竇最為常見。對于疑似CVST的患者應(yīng)早期行MRI+MRV檢查，以早診斷、早治療。

3.4 圍生期CVST的診斷與鑒別診斷 因為CVST的臨床表現(xiàn)特異性較差，所以對于出現(xiàn)頭痛、癲癇表現(xiàn)的患者需警惕CVST，應(yīng)積極行影像學(xué)檢查以早期診斷，凝血四項、腰椎穿刺也可以很好地輔助疾病的診斷。對于圍生期CVST，需與子癇、后部可逆性腦病綜合征相鑒別，此外，還需與腦出血、動脈性梗死、顱內(nèi)感染、多發(fā)性硬化癥等疾病相鑒別［12］。

3.5 圍生期CVST的治療方法 對于圍生期CVST患者，積極抗凝是治療的關(guān)鍵，此外還需降顱內(nèi)壓、抗感染、保持水電解質(zhì)平衡，以預(yù)防血栓進一步擴散。目前圍生期CVST首選低分子肝素抗凝治療，分析原因為低分子肝素不能通過胎盤，不會增加胎兒出血的風(fēng)險；其次，低分子肝素相較于普通肝素具有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱa比（普通肝素為1∶1，低分子肝素為1.5∶1～4∶1），從而有更強的抗血栓效果，同時出血風(fēng)險較?。?5］；此外，歐洲的一項前瞻性研究對CVST患者分別使用低分子肝素（34例）和普通肝素（32例）進行抗凝治療，結(jié)果顯示，普通肝素組住院期間死亡率高于低分子肝素組，提示低分子肝素在治療中具有更好的安全性［26］。國外研究顯示，對于治療前有出血性梗死的患者進行肝素治療后，并沒有出現(xiàn)新的腦出血，所以CVST伴少量的出血并不是抗凝治療的絕對禁忌證［27］。本例患者顱腦CT提示左側(cè)頂葉少量出血，但早期積極抗凝治療并未增加該患者腦出血的風(fēng)險，并且獲得了良好的結(jié)局。CVST伴出血稱為重癥CVST［28］，所以本例患者也屬于重癥CVST，對于早期抗凝治療效果不佳的重癥CVST患者，可以考慮行血管內(nèi)治療。有研究回顧了8例抗凝治療無效后進行支架取栓術(shù)聯(lián)合長期局部溶栓治療的重癥CVST患者，經(jīng)血管造影證實其中4例血管完全再通，4例血管部分再通，術(shù)中無并發(fā)癥，提示對于重癥CVST患者，采用支架取栓術(shù)聯(lián)合長期局部溶栓治療是安全有效的［29］。但本例患者由于其家屬拒絕所以并未行血管內(nèi)治療。多項臨床與動物實驗研究表明，重癥CVST與炎癥明顯相關(guān)［30-32］，在《中國顱內(nèi)靜脈血栓形成診斷和治療指南2019》［22］中并未常規(guī)推薦使用糖皮質(zhì)激素治療CVST。但我國首都醫(yī)科大學(xué)的1例病例報告提示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療重癥CVST有效［33］，所以仍需要更多臨床研究進一步明確重癥CVST的治療方法。本例患者治療過程中癥狀進一步好轉(zhuǎn)，所以并未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。

綜上，圍生期女性如出現(xiàn)頭痛、癲癇、意識障礙的臨床表現(xiàn)，一定要警惕CVST，在診治過程中注意排查患者的發(fā)病原因，如是否存在抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C缺乏，急/慢性感染，血液系統(tǒng)疾病等。盡早行顱腦MRI、凝血等檢查，早診斷、早治療，以免造成嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

作者貢獻：祁詩沛進行文章的整體設(shè)計與構(gòu)思，并整理資料、撰寫論文；劉莎協(xié)助收集、整理資料；康蓓負責(zé)文章的質(zhì)量控制及修改，并對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。