孫曉煥 劉延真 夏爽 楊子權(quán) 劉黎明 馬勇 付青 徐大勇

腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是腦內(nèi)微小血管病變所致，以含鐵血黃素沉積在血管周圍為主要特征的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害。多發(fā)CMB 代表一種易出血傾向，CMB 的存在與腦出血、腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生以及臨床溶栓抗凝治療有明顯相關(guān)性[1-2]。定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping，QSM）是一種可以定量測量組織磁化特性的MRI 技術(shù)，通過測定腦內(nèi)鐵含量、血氧飽和度、鈣化等的磁敏感值可以進(jìn)一步研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵代謝相關(guān)性疾病、腦動(dòng)靜脈畸形及預(yù)測部分高級別腦腫瘤分級[3-5]。鐵是CMB 磁敏感值的主要來源，一些關(guān)于QSM 的研究[6-8]證明磁敏感值可以反映腦內(nèi)鐵含量。盡管目前對CMB 的研究較多，但分析CMB病灶體積大小與鐵含量的關(guān)系，特別是對兩者之間動(dòng)態(tài)變化相關(guān)性的研究較少。因此，本研究旨在采用QSM 圖對CMB 體積、磁敏感值進(jìn)行量化及隨訪分析，以探討CMB 體積與磁敏感值的相關(guān)性及CMB 內(nèi)鐵含量隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2013 年1 月—2016年12 月于天津市寧河區(qū)醫(yī)院就診的CMB 病人35例，男 27 例，女 8 例，年齡 49～89 歲，平均（67.94±9.57）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①間隔大約12 個(gè)月進(jìn)行過2 次頭顱常規(guī)MRI 序列及SWI 序列檢查；②有明確診斷的CMB。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦腫瘤及其他惡性腫瘤病史、腦外傷病史；②腦血管畸形、顱內(nèi)感染；③血液系統(tǒng)疾?。虎苡跋褓|(zhì)量不佳，影響定量分析。

1.2 設(shè)備與方法 采用德國SIEMENS Magtom Essenza 1.5 T MR 掃描設(shè)備，8 通道頭部線圈。所有病人均行橫斷面自旋回波（SE）T1WI、T2WI 序列、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）、擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及SWI掃描。掃描參數(shù)：①T1WI（TR 450 ms，TE 8.7 ms）、T2WI（TR 3 800 ms，TE 84 ms）、FLAIR（TR 8 600 ms，TE 87 ms）序列，層厚 6 mm、層間距 1.2 mm、視野（FOV）240 mm×192 mm、矩陣 256×256；②DWI 掃描采用單次激發(fā)平面回波成像（echo planar image，EPI）序列，按各向同性施加擴(kuò)散敏感梯度磁場，取b值為 0 和 1 000 s/mm2，TR 3 700 ms、TE 105 ms、FOV 230 ms×230 ms、矩陣 160×160、層厚 5 mm、層間距1.5 mm；③SWI 序列，TR 49 ms、TE 40 ms、FOV 230 ms×201 ms、矩陣 256×202、層厚 2 mm，層間距0.4 mm。

1.3 影像分析 應(yīng)用美國韋恩州立大學(xué)提供的磁敏感圖成像與相位偽影消除工具（susceptibility mapping and phase artifacts removal toolbox，SMART）軟件對SWI 原始相位圖和幅度圖進(jìn)行后處理得到QSM。由2 名具有MRI 診斷經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師共同在QSM 與SWI 影像上選取CMB 病灶進(jìn)行分析，CMB 納入標(biāo)準(zhǔn)：①在SWI 序列上表現(xiàn)為直徑<10 mm、圓形或類圓形、信號(hào)均勻的微小低信號(hào)病灶，排除血管間隙、小血管橫斷面流空影及基底節(jié)區(qū)鈣化或鐵的沉積灶[9]；②基線及隨訪QSM 及SWI 上相同層面、相同位置同時(shí)清晰顯示的CMB 病灶；③病灶邊緣清晰，呈單個(gè)個(gè)體存在。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶位于腦出血或腦梗死區(qū)域內(nèi)；②位于軟腦膜表面的含鐵血黃素沉積及不伴有出血的皮質(zhì)下的鈣化灶。在QSM上病灶顯示最大層面沿CMB 邊緣手動(dòng)勾畫興趣區(qū)（ROI），應(yīng)充分包括病灶，避開鄰近血管（圖1）。選取 ROI 內(nèi)磁敏感值≥130ppb（ppb 表示 10-9）的 CMB病灶，測量ROI 內(nèi)像素?cái)?shù)以代表CMB 體積[10]。根據(jù)隨訪與基線CMB 體積變化，將CMB 病灶分為體積增大、體積減小及體積不變組。在ROI 上沿3 個(gè)不同徑線方向測量CMB 的磁敏感值，并取3 次測量值的平均值作為最終結(jié)果。記錄所有病灶在QSM上基線和隨訪的體積、最大磁敏感值、平均磁敏感值（圖2）。

圖1 左側(cè)顳葉CMB 的ROI 勾畫及體積測量。A、B 圖為相同層面上同一病灶的SWI、QSM 影像，B 圖ROI 中測量紫色區(qū)域的像素代表CMB 體積。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用配對樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示。采用Spearman 檢驗(yàn)分析CMB 體積與磁敏感值的相關(guān)性。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線和隨訪CMB 體積及磁敏感值比較 共納入CMB 病灶322 個(gè)。基線CMB 的體積、最大磁敏感值、平均磁敏感值均高于隨訪CMB（均P<0.05），詳見表1。

表1 基線和隨訪QSM 上CMB 的體積及磁敏感值比較 n=322

2.2 CMB 體積與磁敏感值相關(guān)性分析 基線CMB體積與最大磁敏感值、平均磁敏感值均呈正相關(guān)（r最大=0.644，r平均=0.618，均 P<0.001）；隨訪 CMB體積與最大磁敏感值、平均磁敏感值也呈正相關(guān)（r最大=0.701，r平均=0.675，均 P<0.001）；CMB 體積變化率與最大磁敏感值變化率、平均磁敏感值變化率均呈正相關(guān)（r最大=0.321，r平均=0.349，均 P<0.001）。

2.3 不同體積變化CMB 的基線和隨訪磁敏感值變化分析 CMB 體積增大組108 個(gè)（33.5%）、減小組198 個(gè)（61.5%）、不變組 16 個(gè)（5.0%）。體積增大組隨訪水平的最大磁敏感值、平均磁敏感值均高于基線水平（均P<0.05）；體積減小組隨訪水平最大磁敏感值、平均磁敏感值均低于基線水平（均P<0.05）；體積不變組隨訪水平和基線水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P>0.05）（表 2，圖 3、4）。

3 討論

QSM 是通過將SWI 相位圖與幅度圖融合而獲得定量測量局部組織磁化率特性的MR 成像技術(shù)，在梯度回波（GRE）序列基礎(chǔ)上，通過對相位圖進(jìn)行解纏繞、去除背景場等處理來獲得QSM 的局部場圖變化信息，從而得到每個(gè)體素內(nèi)的磁化率值[11]。QSM可以定量描繪磁性物質(zhì)的準(zhǔn)確位置和形狀, 具有很高的組織間對比度[12]，同時(shí)能夠直觀地采用磁敏感值來量化組織內(nèi)的磁敏感信息[13]。QSM 對局部組織磁敏感值測量的本質(zhì)是測量體內(nèi)鈣和鐵的含量。Haacke 等[14]研究表明磁敏感值與腦鐵含量呈顯著正相關(guān)性；Langkammer 等[15]研究發(fā)現(xiàn)采用化學(xué)方法測得的尸檢腦組織的平均鐵濃度與QSM 測量的磁化率值呈顯著正相關(guān)，2 種方法測得的腦內(nèi)深部核團(tuán)鐵含量的分布存在一致性。這些研究都為QSM判定腦鐵含量的可行性提供了依據(jù)。Schweser 等[16]指出CMB 內(nèi)包括血紅蛋白、鐵蛋白、含鐵血黃素和潛在的游離鐵離子等多種形式，所以鐵是CMB 磁敏感值的主要來源，CMB 磁敏感值的變化可以反映CMB 內(nèi)鐵含量的變化。

圖2 QSM 上CMB 磁敏感值的測量。A-C 圖為同一ROI，分別測量3 個(gè)不同徑線方向的磁敏感值。

表2 基線和隨訪QSM 上CMB 的體積變化磁敏感值的比較 ppb

圖3 腦干區(qū)CMB 體積增大組QSM。A、B 圖分別為CMB 基線、隨訪QSM，CMB 體積分別為8、16 個(gè)像素?cái)?shù)；最大磁敏感值分別為267.00、304.00ppb；平均磁敏感值分別為205.62、220.59ppb。

圖4 右側(cè)基底節(jié)區(qū)CMB 體積減小組QSM。A、B 圖分別為CMB 基線、隨訪 QSM，CMB 體積分別為 15、10 個(gè)像素?cái)?shù)；最大磁敏感值分別為550.00、358.50ppb；平均磁敏感值分別為309.00、214.03ppb。

正常健康人群大腦皮質(zhì)靜脈的磁敏感值為（125±8）ppb[10]，因此本研究采用磁敏感值 130ppb 作為CMB 的閾值，選取該閾值有利于移除背景組織、靜脈磁敏感值的影響，從而保證對CMB 像素?cái)?shù)的測量。由于像素?cái)?shù)的大小可間接反映CMB 的體積大小，因此對CMB 體積的估計(jì)更為準(zhǔn)確。Liu 等[17]對慢性腦損傷進(jìn)行2 年的研究結(jié)果顯示，隨訪水平CMB 的直徑大小、總磁敏感值及平均磁敏感值均較基線水平降低。也有研究[18]報(bào)道多發(fā)性硬化癥病變平掃顯示急性期正常腦白質(zhì)磁敏感值要高于慢性期。本研究隨訪水平CMB 的體積、最大磁敏感值、平均磁敏感值均低于基線水平，與Liu 等[17]研究結(jié)果一致。研究[19-21]發(fā)現(xiàn)CMB 的磁敏感值與直徑大小呈中度相關(guān)，而原發(fā)性高血壓病人CMB 病變的磁敏感值隨著CMB 面積的增大而有增高的趨勢。本研究通過應(yīng)用QSM 對CMB 體積進(jìn)行量化分析發(fā)現(xiàn)，無論基線還是隨訪顯示CMB 體積大小與最大磁敏感值、平均磁敏感值均呈正相關(guān)；而CMB 體積能夠更加真實(shí)地反映CMB 大小與磁敏感值之間的相關(guān)關(guān)系。

CMB 可持續(xù)存在多年，疾病早期或穩(wěn)定期其大小可無明顯變化，但是隨著年齡增長、基礎(chǔ)疾病的進(jìn)展，CMB 會(huì)逐漸增大，也會(huì)有新發(fā)的CMB[22-23]。本研究中，有33.5%CMB 體積增大，61.5%體積減小，5.0%體積不變；在CMB 體積不變組，其相應(yīng)的磁敏感值無明顯變化；在CMB 體積增大組，隨訪水平的最大及平均磁敏感值均較基線水平增大。這是由于隨著CMB 體積的增大，總鐵含量也隨之增加[24-25]。有研究者[26]應(yīng)用QSM 對腦內(nèi)出血隨訪研究發(fā)現(xiàn)，腦出血各期相應(yīng)的磁敏感值均呈高值，各期磁敏感值變化大致為超急性期至急性期顯著增高達(dá)到峰值，亞急性期逐漸減低，至慢性期稍增高并穩(wěn)定在一定水平。本研究有61.5%的CMB 體積較基線水平減小，相應(yīng)的最大磁敏感值、平均磁敏感值均較基線水平減低，分析原因可能是因?yàn)樵诨€、隨訪中的CMB 處于出血轉(zhuǎn)化過程中的不同時(shí)期，包括急性期、亞急性期或慢性期，CMB 出現(xiàn)時(shí)期不同，其實(shí)際組成成分不同，包括血紅蛋白、鐵蛋白、含鐵血黃素、游離鐵離子等，它們具有不同的磁化率值[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的推移，即使CMB 數(shù)目未發(fā)生變化，并不代表CMB 的動(dòng)態(tài)未改變；CMB 的體積大小會(huì)發(fā)生變化，或增大，或減小，其磁敏感值也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，即CMB 病灶內(nèi)鐵含量也在發(fā)生著變化。

本研究仍存在一些局限性。首先，樣本數(shù)量少；其次，QSM 不是直接掃描獲得的，而是通過SWI 原始圖進(jìn)行后處理得到的，后處理過程中勢必存在一些誤差；再者，目前尚無文獻(xiàn)指出CMB 不同時(shí)期對應(yīng)的磁敏感值，故本研究隨訪的CMB 大小與磁敏感值之間的相關(guān)性、演變規(guī)律仍屬于探討階段，今后還需要大樣本數(shù)據(jù)、長期的隨訪研究。通過QSM測量CMB 磁敏感值可以對CMB 內(nèi)鐵含量進(jìn)行定量分析，而鐵含量的多少更能真實(shí)反映CMB 內(nèi)在演變過程，從而更加準(zhǔn)確地評價(jià)CMB 相關(guān)的腦血管疾病及臨床治療效果。