盧憲良 孔曉龍 宋柳全 鄒麗燕 吳桂甫

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院藥劑科，廣西梧州 543000；2.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧 530021

金黃色葡萄球菌（staphy lococcus aureus，SA）是近年來社區(qū)、醫(yī)院感染常見的革蘭陽性球菌，是致感染的重要病菌之一，易誘發(fā)局部、全身皮膚組織感染、化膿性感染，嚴(yán)重患者還易出現(xiàn)肺炎、菌血癥等疾病[1-2]。近年來，隨著抗生素的應(yīng)用，細(xì)菌多重耐藥事件頻繁發(fā)生，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphyloc occus aureus，MRSA）感染發(fā)生率升高，所以對MRSA感染采取有效的治療至關(guān)重要。目前，臨床中治療MRSA感染的主要藥物為去甲萬古霉素、利奈唑胺，但已出現(xiàn)影響去甲萬古霉素敏感性的菌株，如萬古霉素中介耐藥金黃色葡萄菌株等，由于去甲萬古霉素耐藥菌株臨床分離高，所以去甲萬古霉素對MRSA菌株仍表現(xiàn)出高水平的敏感性，是臨床中治療MRSA所致高危感染疾病的重要有效藥物之一[3-4]。臨床研究報道，去甲萬古霉素與利奈唑胺難以與其他抑制細(xì)菌蛋白合成的抗菌藥物形成交叉耐藥，是MRSA感染患者治療時選擇應(yīng)用的治療藥物，但用藥后的臨床效果、藥物不良反應(yīng)及藥物耗費(fèi)的經(jīng)濟(jì)性報道較少。故本研究旨在探討利奈唑胺與去甲萬古霉素治療MRSA的療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2020年11月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第七醫(yī)院感染科收治的180例MRSA患者臨床資料，根據(jù)采用的藥物治療方案不同分組，其中采用去甲萬古霉素治療的為對照組（n=90），采用利奈唑胺治療的為研究組（n=90）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》[5]中MRSA相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，同時展開痰培養(yǎng)證實(shí)患者；②臨床采用喹諾酮類、三四代頭孢等抗菌藥物治療無效；③單獨(dú)采用利奈唑胺或去甲萬古霉素，同時不存在藥物過敏或禁忌；④年齡22～80歲，用藥療程≥3 d；排除標(biāo)準(zhǔn)：①近半年內(nèi)采用免疫抑制劑治療患者；②合并重癥原發(fā)疾病者，如肺結(jié)核、肺癌等；③自身免疫性疾病者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡；④肝腎功能失?；颊?，如腎損傷、肝衰竭；⑤合并其他嚴(yán)重感染性疾病患者；⑥病情惡化，需暫停藥物治療或采用其他藥物治療者；⑦患者臨床資料不全者。兩組患者一般資料（年齡、性別、住院時間、用藥療程、感染部位）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

所有入組者均采用止咳化痰、補(bǔ)充液體、調(diào)節(jié)水分、電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持等治療，然后對照組采用去甲萬古霉素（華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13022295）靜脈滴注，0.8～1.6 g/d，分2～3次/d，14 d為1個療程；研究組采用利奈唑胺（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20150035）靜脈滴注，600 mg/次，2 次/d，14 d為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療臨床療效、細(xì)菌學(xué)療效及治療前、治療1個療程后血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）與白細(xì)胞計數(shù)（leukocyte white blood cell，WBC）；觀察藥物不良反應(yīng)及藥物經(jīng)濟(jì)性。

①觀察兩組臨床療效：根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[6]臨床療效分為，痊愈：典型臨床癥狀、體征表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及細(xì)菌檢查結(jié)果均達(dá)到正常水平；有效：典型臨床癥狀、體征表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查及細(xì)菌檢查結(jié)果中仍有1～2項(xiàng)尚未完全恢復(fù)；無效：用藥72 h后患者臨床癥狀、體征表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及細(xì)菌檢查結(jié)果并無明顯變化，甚至有惡化趨勢?？傆行?（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%；②觀察兩組細(xì)菌學(xué)療效：參考《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》[5]中MRSA判斷標(biāo)準(zhǔn)，完全清除：痰培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌完全轉(zhuǎn)陰；未完全清除：痰培養(yǎng)結(jié)果細(xì)菌部分轉(zhuǎn)陰；未清除率：痰培養(yǎng)結(jié)果仍為陽性，甚至為陽性增強(qiáng)?？偳宄?（完全清除+未完全清除）例數(shù)/總例數(shù)×100%；③觀察兩組治療前與治療1個療程后CRP與WBC：分別在治療前、治療1個療程后抽晨起空腹靜脈血5 ml，采用速率比濁法檢測CRP、采用血細(xì)胞分析儀測定WBC。CRP成人正常范圍：0.068～8.2 mg/L；WBC成人正常范圍：（4.0～10.0）×109/L；④觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生率：包括血小板減少、腎損傷、惡心嘔吐、腹瀉；⑤觀察兩組藥物經(jīng)濟(jì)性[7]：記錄治療總費(fèi)用，然后計算費(fèi)用比：臨床療效費(fèi)用比=總費(fèi)用/臨床療效總有效率；臨床細(xì)菌學(xué)療效費(fèi)用比=總費(fèi)用/細(xì)菌總清除率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組臨床療效總有效率為90.00%，高于對照組的76.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組細(xì)菌學(xué)療效比較

研究組細(xì)菌學(xué)療效總清除為87.78%，高于對照組的75.56%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組細(xì)菌學(xué)療效比較[n（%）]

2.3 兩組治療前后CRP、WBC比較

兩組治療前CRP、WBC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1個療程后兩組CRP、WBC較治療前下降（P＜0.05）；且研究組CRP、WBC低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后CRP、WBC比較（±s）

表4 兩組治療前后CRP、WBC比較（±s）

組別 n CRP（mg/L） WBC（×109/L）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組 90 107.52±10.94 93.74±10.64 8.556 0.000 17.92±1.96 12.02±1.75 21.302 0.000研究組 90 106.97±11.02 76.25±9.87 19.699 0.000 17.74±2.05 7.21±1.69 37.491 0.000 t值 0.336 11.433 0.602 18.757 P值 0.737 0.000 0.548 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對照組與研究組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

2.5 兩組治療藥物經(jīng)濟(jì)性比較

研究組臨床療效費(fèi)用比、細(xì)菌療效費(fèi)用比低于對照組，見表6。

表6 兩組治療藥物經(jīng)濟(jì)性比較

3 討論

去甲萬古霉素是臨床中常用的一線MRSA感染治療藥物，可與肽聚糖前提有機(jī)結(jié)合，侵損細(xì)菌細(xì)胞壁而消滅病原菌[8-9]。利奈唑胺是新一代噁唑烷酮類抗生素，可與細(xì)菌核糖體中的50 S亞基有機(jī)結(jié)合，阻斷核糖體與RNA的鏈接通路，使細(xì)菌蛋白質(zhì)合成中斷，而達(dá)到清除細(xì)菌的目的[10-12]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組臨床總有效率為90.00%，高于對照組的76.67%；研究組細(xì)菌學(xué)療效總清除為87.78%，高于對照組的75.56%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示利奈唑胺治療達(dá)到的臨床療效及細(xì)菌清除效果更好，與黃進(jìn)等[13]研究報道結(jié)果一致。原因可能是由于去甲萬古霉素分子量大，跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)難度高使其穿透能力下降，難以完全清除隱匿在各器官組織中的MRSA；且去甲萬古霉素的最低抑菌濃度有明顯漂移表現(xiàn)，降低了去甲萬古霉素清除MRSA病原菌的作用。而利奈唑胺分子量相對較小，且具有高水平的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力，可有效的穿透器官組織，達(dá)到機(jī)體后大量積滯在細(xì)胞襯液及組織中，可清除隱匿在組織中的MRSA。臨床研究發(fā)現(xiàn)，由于利奈唑胺不受細(xì)菌修飾酶、靶位修飾等機(jī)制的影響，對肽類基轉(zhuǎn)移酶無影響，從而與其他抗生素并不會形成交叉耐藥，同時也不調(diào)控細(xì)菌產(chǎn)生耐藥[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療1個療程后兩組CRP、WBC較治療前下降，且研究組CRP、WBC低于對照組，提示利奈唑胺消退炎癥作用更顯著。臨床報道，炎癥因子會產(chǎn)生大量炎癥活性而加快機(jī)體疾病進(jìn)展，嚴(yán)重的甚至?xí)斐善鞴偎ソ呱踔了劳?，而利奈唑胺具有糾正炎性反應(yīng)的作用，降低炎性反應(yīng)的影響，而因MRSA對去甲萬古霉素的敏感性減弱，而導(dǎo)致去甲萬古霉素對炎癥因子的調(diào)節(jié)作用受限，從而影響了去甲萬古霉素的臨床療效[15]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），對照組的不良反應(yīng)以腎損傷為主，而研究組則以血小板減少為主，均未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明兩種藥物均具有良好的安全性，與既往研究結(jié)果相符[16]。馬玲等[17]對比了去甲萬古霉素與利奈唑胺兩種藥物治療MRSA的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利奈唑胺費(fèi)用更少，而本研究研究組臨床療效費(fèi)用比、細(xì)菌療效費(fèi)用比低于對照組，與前人結(jié)果相符，可能與利奈唑胺治療MRSA感染療效見效快，使用療程、住院時間更短有關(guān)。但與李娜等[18]針對神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染MRSA患者采用萬古霉素與利奈唑胺治療經(jīng)濟(jì)性發(fā)現(xiàn)，萬古霉素經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于利奈唑胺結(jié)果不相符，可能與患者住院時間長短有關(guān)。由于本研究中治療患者中無顱內(nèi)感染患者，待后續(xù)進(jìn)一步考證。

綜上所述，臨床中治療MRSA感染患者采用利奈唑胺的臨床有效性、細(xì)菌清除有效性、炎癥因子控制效果及經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于去甲萬古霉素，說明針對臨床中MRSA感染患者治療利奈唑胺更有優(yōu)勢。但由于本研究為回顧性研究，難以判斷患者疾病特異醫(yī)療資源應(yīng)用及相關(guān)費(fèi)用現(xiàn)狀；同時本研究并未展開多中心分析，所以存在一定局限性。今后的研究中，可展開前瞻性臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界研究中的費(fèi)用數(shù)據(jù)，采用決策樹模型來探討費(fèi)用效果。