于樂成 劉鴻凌 趙新顏 馬世武 陳成偉

2021年5月，美國胃腸病學會(American College of Gastroenterology，ACG)發(fā)布了新版《ACG臨床指南：特異質性藥物性肝損傷的診斷和處理》(簡稱《指南》)[1]。這是該《指南》自2014年首次發(fā)布以來[2]，時隔7年進行的修訂和更新?，F(xiàn)對該《指南》進行介紹。

特異質性藥物性肝損傷(idiosyncratic drug-induced liver injury，IDILI)在胃腸病學和肝臟病學臨床實踐中頗為常見，臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀性肝臟生化指標升高到出現(xiàn)肝細胞性或膽汁淤積性黃疸、肝衰竭或慢性肝炎。在西方國家，抗菌藥物、草藥和膳食補充劑(herbal and dietary supplements，HDS)及抗癌藥物(如酪氨酸激酶抑制劑或免疫檢查點抑制劑)最為常見。診斷目前仍為排除性，需要對導致肝損傷的各種病因進行仔細評估，以便排除其他病因和建立DILI的臨床診斷。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分和并存疾病負擔是疑似DILI患者病死率的重要決定因素。若存在肝細胞性黃疸，DILI的病死率可達10%。若出現(xiàn)進展性黃疸，無論伴或不伴凝血功能異常，應送至三級醫(yī)療中心接受專業(yè)診治，必要時需考慮肝移植。系統(tǒng)性應用糖皮質激素治療DILI的價值尚有爭議，但如難以區(qū)分DILI還是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)，或DILI呈現(xiàn)突出的AIH樣特征，則可考慮應用糖皮質激素。

2021版《指南》共有23條 “提示點”(key concepts)和16條推薦意見。

一、概論

本《指南》寫作組受美國胃腸病學會和實踐準則委員會的委托，依照循證醫(yī)學的策略進行撰寫。檢索數(shù)據(jù)庫包括：(1)MEDLINE數(shù)據(jù)庫截止2020年9月收錄的關于DILI的正式評論和分析；(2)美國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會手冊關于健康實踐和設計實踐指南的評估；(3)ACG的指南制定政策；(4)《指南》起草者和外部評審者關于IDILI診治的臨床經(jīng)驗。

該《指南》提出的推薦意見(表1)具有一定的靈活性，對具體患者應根據(jù)情況進行適當調整。推薦意見盡可能基于證據(jù)；若缺乏相關證據(jù)，則基于《指南》起草組的共識性意見。由2名經(jīng)過正規(guī)訓練的方法學專家采用“推薦意見分級的評估、制定和評價(GRADE)系統(tǒng)”(表2)對證據(jù)的質量進行評估。當公眾健康獲益十分明確和/或收效非常值得懷疑時，推薦意見的強度并不總是取決于證據(jù)的GRADE質量級別。對于不宜按照GRADE程序處理的聲明，則以“提示點”的形式表現(xiàn)。在某些情況下，提示點是基于對證據(jù)的外推和/或專家觀點。

表1 推薦意見匯總

表2 推薦意見分級的評估、制定和評價(GRADE)

本《指南》未特別提及自身免疫性DILI，以及他汀類藥物和其他降脂藥物或化療藥物相關的DILI。建議讀者關注LiverTox網(wǎng)站，該網(wǎng)站為衛(wèi)生保健工作者和患者提供了1 200余種特定藥物和補充劑所致肝毒性最新的、無偏見的實用資源。

引起DILI的藥物及其臨床表現(xiàn)廣泛多樣，且缺乏客觀的診斷試驗。盡管DILI在人群中的總體發(fā)病率較低，但臨床醫(yī)師在面對不明病因的急性和慢性肝損傷，以及在處方特定的藥物(例如咪唑硫嘌呤、抗TNF藥物、磺胺類藥物)時，必須考慮到DILI的可能性。

DILI可分為固有型(intrinsic type)和特異質型(idiosyncratic type)。當藥物劑量足夠大時，固有型DILI在人類和動物模型中具有可預測性。特異質型DILI相對少見，僅見于易感者，與藥物劑量的關系不夠一致，臨床表現(xiàn)差異更大。雖然新近有數(shù)據(jù)開始模糊這兩型DILI之間的區(qū)別，但這種劃分仍是有用的概念模式。對乙酰氨基酚(APAP)是最常見的、唯一仍在廣泛應用的可導致固有型DILI的藥物。APAP肝毒性的臨床表現(xiàn)相對容易識別，且有關診治指南業(yè)已建立。本《指南》專注于更廣泛且更難診治的特異質型DILI。此外，在臨床實踐中根據(jù)潛伏期、肝損傷模式(R值)、死亡風險(Hy’s法則)、結局(消退或慢性化)等特征(見表3)對DILI進行評估和處置是至關重要的。

表3 術語和定義

兒童和成人的疾病譜不同，引起DILI的藥物也有所不同。年齡對DILI易感性的影響可具有藥物特異性。如抗驚厥藥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和米諾環(huán)素等抗微生物藥是引起兒童DILI最常見的病因。嬰幼兒和兒童對丙戊酸鈉相關肝損傷敏感，發(fā)生阿司匹林相關Reye綜合征的風險也增加。雖然各年齡段患者均可發(fā)生丙基硫氧嘧啶(PTU)相關肝損傷，但兒童患者更易發(fā)生嚴重甚至致命性的PTU肝中毒。隨著年齡增大，機體對異煙肼、阿莫西林-克拉維酸和呋喃妥因相關肝損傷的風險增高。

二、遺傳和非遺傳性危險因素

目前對DILI的遺傳性風險因素認知有限。非遺傳性風險因素可能與宿主、環(huán)境及藥物因素相關(表4)。

表4 易使個體發(fā)生特異質型藥物性肝損傷的變量

尚無證據(jù)提示婦女對所有藥物所致的DILI均有更高的風險，但婦女罹患某些藥物(如米諾環(huán)素、甲基多巴、呋喃妥因和奈韋拉平)所致DILI的風險可能更高。米諾環(huán)素、甲基多巴、雙氯芬酸和呋喃妥因所致DILI的典型特征是類似于自身免疫性肝炎(AIH)的慢性肝炎，女性多見。

DILI是引起妊娠期婦女急性肝損傷的少見病因。引起妊娠期DILI的藥物一般是不常使用的處方藥。無證據(jù)顯示妊娠本身可增加除了四環(huán)素之外藥物的易感性。常見引起孕婦DILI的藥物包括某些抗高血壓藥物(甲基多巴、肼苯噠嗪等)、抗逆轉錄病毒藥物和PTU。在停用可疑藥物后，大多數(shù)肝損傷可自然恢復，但偶有需要肝移植和引起母體死亡的報道。

雖然動物試驗顯示糖尿病可增加某些藥物(如APAP)所致DILI的易感性，但臨床上并無證據(jù)提示糖尿病可增加患者對所有藥物所致DILI的易感性。在糖尿病患者，甲氨蝶呤和抗結核藥物所致的肝損傷可能增多。美國藥物性肝損傷網(wǎng)(US-DILIN)數(shù)據(jù)顯示，這些患者的糖尿病基礎與死亡或肝移植需求獨立相關。

雖然RUCAM量表將飲酒作為DILI因果關系評估的一大因素，大量飲酒也是APAP、甲氨蝶呤及異煙肼等藥物所致DILI的危險因素，但并無證據(jù)顯示慢性飲酒是所有類型藥物所致DILI的危險因素。建議大量飲酒者不要使用度洛西汀。US-DILIN新近報告，導致重度飲酒者DILI最常見的病因是合成代謝類固醇(可能是聯(lián)想相關)，但與非DILI患者相比，重度飲酒與臨床結局的惡化并無關聯(lián)。

盡管尚無證據(jù)顯示藥物-藥物相互作用(DDI)及多重用藥可增加所有類型藥物所致DILI的發(fā)病風險，但這兩種情況常與DILI的危險因素相關。DDI可具有潛在的增加抗結核藥物和丙戊酸鈉等抗驚厥藥物所致DILI的風險。

(關于DILI危險因素的)提示點：

1.雖然文獻描述了有關DILI發(fā)病風險的多種宿主因素、環(huán)境因素和藥物相關因素，但沒有證據(jù)提示這些因素是所有藥物相關DILI的主要危險因素。

2.年齡、性別、飲酒等因素可增加某些特定藥物引起DILI的風險。

三、DILI的診斷和因果關系評估

DILI的診斷仍為排除法，主要依賴詳細的病史采集、合理的血液檢查、肝膽影像檢查和肝活檢等進行判斷。診斷流程基于相關臨床評分系統(tǒng)。雖然這些評分系統(tǒng)的診斷架構有助于將臨床病史和各項檢查進行整合，但清晰度不足，準確性也未得到充分證明。診斷DILI所需的最低建議數(shù)據(jù)見表5。

表5 疑似藥物性肝損傷(DILI)診斷評估的最低建議要素

詳細的病史調查對診斷DILI非常必要。準確掌握用藥史、肝損傷發(fā)病時間、肝臟生化指標的變化過程至關重要。DILI通常在開始用藥6個月內(nèi)發(fā)病，但也有例外，例如呋喃妥因、米諾環(huán)素、他汀類藥物(表6)傾向于在更長的潛伏期后引起DILI。

表6 最常引起或已得到詳細描述的引起肝損傷的藥物及其所致肝損傷模式

了解最常見和最罕見與DILI相關的藥物，將大大促進DILI相關病史的準確采集。還應注意到非法藥物的使用，例如亞甲基二氧甲基苯丙胺等藥物與肝損傷有關，在某些情況下還與ALF有關。總體上，抗生素和抗癲癇藥物是最常見引起DILI的藥物，占DILI總數(shù)的60%，而抗高血壓藥和降糖藥相對不太常見引起DILI。HDS所致DILI報告越來越多，因此密切詢問HDS的使用情況是至關重要的。

四、診斷評估：血液試驗和影像研究

DILI的診斷可以根據(jù)發(fā)病時的肝損傷類型加以劃分。通常，R>5為肝細胞損傷型，R<2為膽汁淤積型，2

急性肝細胞型肝損傷的鑒別診斷包括：急性病毒性肝炎，自身免疫性肝炎(AIH)，缺血性肝損傷，急性布加綜合征和威爾遜病。值得注意的是，急性膽道梗阻一開始可表現(xiàn)出肝細胞型損傷的特點，但隨后進展為膽汁淤積型的表現(xiàn)。

急性丙型肝炎和急性戊型肝炎感染?！皞窝b”成DILI。由于最初丙型肝炎抗體可能為陰性，因此其診斷具有挑戰(zhàn)性。最近一項DILIN前瞻性研究報道，1.5%的急性丙型肝炎患者被誤診為DILI。因此對于疑診為肝細胞損傷型DILI患者，推薦檢測HCV RNA以排除急性丙型肝炎感染。另一項DILIN前瞻性研究報道，3%疑診為DILI的患者檢測出戊型肝炎IgM抗體陽性。由此可見：對于疑似DILI的人群，特別是與急性病毒性肝炎臨床特征相符合的人群，推薦進行急性戊型肝炎血清學檢測。雖然通過檢測抗-HEV IgM可以很容易診斷出多數(shù)急性戊型肝炎，但當前該檢測的可靠性仍不高。因此HEV血清學檢測最適于具有明顯危險因素的患者(如疫區(qū)旅行史)，在這種前提下能夠提高檢測的準確度和預測值。急性巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、單純皰疹病毒(HSV)感染有時也可能會出現(xiàn)肝臟生化指標的異常，但這類患者常伴有一些特征性表現(xiàn)，包括淋巴結病、皮疹及異型淋巴細胞全身系統(tǒng)表現(xiàn)等。

所有類型的DILI均應與AIH進行鑒別。事實上，一些藥物易于導致自身免疫樣DILI(autoimmune-like DILI，AL-DILI)，例如米諾環(huán)素和呋喃妥因。通常需要檢測血清抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)等自身抗體及IgG水平，少數(shù)患者可考慮肝活檢加以鑒別。低滴度(<1:80)自身抗體水平對于鑒別診斷價值有限，因為約30%成年人，特別是女性，可能會出現(xiàn)低水平自身抗體。免疫檢查點抑制劑(ICIs)相關的肝損傷正在迅速增加，其診斷通常依據(jù)特定的臨床背景，自身免疫性標記物可陰性，組織學不一定出現(xiàn)特發(fā)性AIH的典型病理表現(xiàn)。

威爾遜病(Wilson disease)是一種罕見病，盡管小于40歲的年輕患者疑診為DILI時均應篩查血清銅藍蛋白，但也有老年人診斷為威爾遜病的報道。通常，銅藍蛋白正?；蛟龈呖膳懦摬。~藍蛋白是一種急性期反應蛋白，可能會在急性肝炎過程中出現(xiàn)假性正?；蛟龈摺．敶嬖谝蓡柣蜚~藍蛋白水平減低時，可根據(jù)威爾遜病診斷指南進行以下檢測，包括24 h尿銅、裂隙燈檢測K-F環(huán)、血清銅水平、ATP7B基因檢測。布加綜合征有時與DILI表現(xiàn)類似，存在痛性肝腫大和/或腹水量迅速增加時，應考慮此病。

對于疑似膽汁淤積型DILI的人群，特別需要鑒別胰膽管疾病，其可累及肝內(nèi)或肝外膽管。肝外膽管受累的病因包括膽總管結石或惡性腫瘤(如胰膽管腫瘤或淋巴瘤)，很容易通過腹部影像技術(超聲、CT或MRI)加以鑒別。然而，各種肝內(nèi)膽管受累性疾病可與DILI表現(xiàn)類似，必須加以鑒別。鑒別診斷的方法包括：詳細的病史采集和物理診斷(例如敗血癥、全胃腸外營養(yǎng)或心力衰竭)，用于診斷原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的抗線粒體抗體(AMA)等血清學檢查，或影像學檢查(肝臟轉移瘤，副癌綜合征或硬化性膽管炎)。對于疑似DILI的患者，內(nèi)鏡下逆行膽管造影僅用于常規(guī)影像檢查無法排除嵌頓性膽管結石或原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的患者。

五、肝活檢

在DILI評估過程中，肝活檢為非必要檢查。在DILIN注冊研究中，前300例接受肝活檢的比例不足50%。DILIN入組患者因轉診偏倚和入組標準嚴格，肝損傷嚴重程度較重。據(jù)推測，輕度肝損傷患者肝活檢率可能更低。然而，對于某些疑診DILI的病例而言，肝活檢是有益的、甚或具有診斷價值。最近一項DILIN前瞻性研究描述了大量確診為DILI患者的組織學特征。其他研究中也有類似報道。但依據(jù)肝活檢進行確診的DILI比例較低。肝活檢通常作為常規(guī)檢查的補充，可提示其他診斷或排除競爭性病因，而非揭示教科書級的典型DILI病理學表現(xiàn)。

某些情況下，例如鑒別AIH和DILI時，強烈推薦肝活檢。目前AIH的診斷流程包括組織學檢查。AIH通常會對免疫抑制治療產(chǎn)生應答，但往往需要長期治療，并且具有相關風險和副作用。因此，在仍需鑒別AIH或擬采用免疫抑制治療時，推薦肝活檢。值得注意的是，在某些病例，藥物可能誘發(fā)AIH。多數(shù)情況下，藥物誘導的AIH在停用免疫抑制劑后不會引起AIH的復發(fā)，而特發(fā)性AIH一旦停用免疫抑制劑多數(shù)患者的病情將復發(fā)。近來的數(shù)據(jù)表明應用糖皮質激素治療后，ALT早期應答可能有助于鑒別DILI和AIH。

一般而言，肝臟生化指標的持續(xù)異常會增加肝活檢的必要性。大多數(shù)DILI病例在停用導致肝臟損傷的藥物后，肝生化指標穩(wěn)定下降。這種現(xiàn)象通常被稱為藥物廓清(washout)或去激發(fā)(dechallenge)，同時有助于DILI診斷。而肝臟生化指標持續(xù)異常往往不支持診斷DILI，而是增加了其他診斷的可能性，如PSC、AIH、PBC、惡性腫瘤或肉芽腫性肝炎。膽汁淤積型DILI的病程一般長于肝細胞損傷型。肝活檢時機視具體情況而定。一些學者認為，(對于肝細胞型DILI)停用可疑藥物30 d后ALT峰值下降不足50%，診斷為DILI的可能性減低。也有學者則認為ALT降低一半以上的截點時間(cutoff time)為60 d。對膽汁淤積型DILI而言，若在發(fā)病180 d時ALP或膽紅素水平無顯著下降(較峰值下降50%以上，或降至<2×ULN)，則不支持診斷DILI。但目前尚無前瞻性研究對基于這些時間截點的肝活檢結果進行檢驗。因此，若急性肝細胞型DILI發(fā)作后60 d或膽汁淤積型DILI發(fā)作后180 d肝臟生化指標仍未復常，則進行肝活檢是合理的。如果肝臟生化指標持續(xù)上升，特別是有肝衰竭征象時，有理由進行早期活檢。反之，如果肝臟生化指標逐步下降，盡管速度慢，則推遲肝臟活檢也是合理的。DILI也可能導致慢性損傷如膽管消失綜合征，若懷疑此種情況，則肝活檢有助于診斷和判斷預后。

當臨床考慮有必要繼續(xù)或再次應用可疑藥物時，肝活檢也是必要的。關于長期接受甲氨蝶呤治療時肝活檢的評估指南已經(jīng)發(fā)布。對于其他一些藥物(如異煙肼和化療藥物)，肝活檢也有助于評估再次暴露的風險。對于甲氨蝶呤引起的纖維化和脂肪變性，Roenigk分類系統(tǒng)是公認的組織學評價標準。對于其他藥物，風險分層通常是基于對壞死和纖維化程度的評估。在DILIN和其他隊列研究中，嗜酸性粒細胞浸潤和壞死程度較輕提示生化復常的可能性增加。接受過肝移植手術的患者較為特殊，需通過肝活檢除外排斥反應等競爭性病因后才能考慮診斷DILI。

研發(fā)有關DILI診斷和預后判斷的血清生物標志物也越來越引起人們的興趣。血清谷氨酸脫氫酶和miRNA-122是有潛力的候選標志物，而角蛋白18、骨橋蛋白和巨噬細胞集落刺激因子受體可能有助于預測急性DILI的預后。但該領域的研究尚不成熟，這些生物標志物還不能常規(guī)應用于臨床實踐。

對疑似DILI患者的評估流程見圖1。

*R值僅作為參考。檢查及其順序必須基于患者整體情況，包括鑒別診斷中的危險因素(例如最近到HEV流行區(qū)旅行)，相關癥狀(例如腹痛和發(fā)熱)以及實驗室檢查時間(R值可能隨DILI發(fā)展而變化)。ALP，堿性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基轉移酶；CMV，巨細胞病毒；EBV，EB病毒；HCV，丙型肝炎病毒；HEV，戊型肝炎病毒；HSV，單純皰疹病毒；ULN，正常上限值。圖1 疑似特異質型DILI的評估流程圖

(關于DILI診斷的)提示點：

1.當疑診DILI時，應明確用藥史及起病時的肝臟檢測異常項目。

2.DILI是一種排除性診斷，因此應當系統(tǒng)性排除其他需要進行鑒別的病因。

3.根據(jù)R值可以將DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型或混合型。這種分型允許對需要進行鑒別的病因進行系統(tǒng)性排查。

4.肝活檢可支持臨床疑似DILI病例的診斷，提供有關疾病嚴重程度的重要信息，也有助于排除需要進行鑒別的其他肝損傷病因。

推薦意見：見表1第1～3條，是關于DILI診斷的建議。

六、因果關系評估量表

DILI因果關系評估方法包括：(1)RUCAM量表；(2)Maria和Victorino系統(tǒng)，又稱臨床診斷量表(Clinical Diagnostic Scale，CDS)；(3)2004日本消化病周量表(the Digestive-Disease-Week Japan 2004 scale，DDW-J)，該表僅在日文文獻中發(fā)表，但在英文文獻中有引用。這些因果關系評估工具與DILI診斷的黃金標準和專家共識相比表現(xiàn)良好，其中以RUCAM量表[3-4]應用最廣，頗受部分臨床醫(yī)師、制藥工業(yè)和藥物監(jiān)管機構的青睞。

RCUAM被設計用來在床邊或診所應用，總分為-10到14，評分越高則DILI的可能性也越大。評分結果分為以下幾個可能性水準：(1)排除(excluded，≤0分)；(2)不可能(unlikely，1～2分)；(3)可能(possible，3～5分)；(4)很可能(probable，6～8分)；(5)極可能(highly probable，≥9分)。RUCAM量表將DILI分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。根據(jù)暴露的時間和肝臟生化指標復常情況，DILI的風險因素，合并用藥情況，其他病因的排查(鑒別診斷)，以及再用藥情況等進行加減分。對RUCAM量表的某些指標如何評分尚存在歧義，復測的可靠性也不盡滿意(據(jù)2008年Rochon等的研究報告，可靠系數(shù)為0.51，95%可信區(qū)間上限為0.76)。而且，2010年Rockey等報告，RUCAM與基于專家共識觀點的美國DILI網(wǎng)絡(DILIN)因果關系評分系統(tǒng)相比，一致性僅為中等(相關系數(shù)r=0.42，P<0.05)。

DDW-J和CDS評分系統(tǒng)是對RUCAM的修訂，在評估項目的數(shù)量方面存在差異，對藥物因素或患者特征的賦分權重也有所不同。其中CDS在將因果關系歸結為“很可能”(probable)方面更為嚴格，采用了一個苛刻的數(shù)值評分范圍。盡管有這些限制，但有助于加強對DILI的臨床印象，尤其是對于不常見到DILI的臨床醫(yī)師。其最大用途也許在于為臨床醫(yī)師如何整合病史和相關檢查結果以診斷DILI提供了一個邏輯框架。它提醒臨床醫(yī)師要特別注重DILI病史的采集，尤其要注意精準記錄藥物暴露時間和潛伏期。

(關于DILI因果關系評估量表和專家共識的)提示點：

1.包括RUCAM量表在內(nèi)的DILI評分系統(tǒng)不應作為識別DILI的唯一工具，因為這些評分系統(tǒng)在重復測試的可靠性方面尚不令人滿意，也缺乏嚴格的驗證；但臨床醫(yī)師可將其作為DILI的診斷框架，以便在對疑似DILI患者進行評估時排除其他肝損傷病因。

2.肝損傷病因進行全面評估后的專家共識觀點，可能是目前對疑似DILI患者建立藥物與肝損傷之間因果關系的金標準，但這種方法在臨床實踐中難以廣泛開展，因此不推薦在臨床實踐中應用。

3.對病史和肝損傷病因進行仔細評估后，仍不能明確DILI的診斷，臨床醫(yī)師應考慮尋求咨詢相關專家，以便確認DILI的診斷及可疑藥物和肝損傷之間的因果關系。

七、預后因素

急性DILI患者停用可疑藥物后6個月內(nèi)通常能自行恢復，部分患者可發(fā)展至ALF或慢性肝損傷。美國DILIN前瞻性研究納入的899例確診(definite)、很可能(probable)或可能(possible)DILI的患者中，69%康復，17%發(fā)展至慢性肝損傷(定義為發(fā)病6個月以上肝臟生化指標仍升高)，10%死亡或接受肝移植。有一項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，23%的DILI患者需住院治療，黃疸是最常見癥狀。年齡、種族和性別等臨床特征與嚴重肝損傷的相關性研究也有報道。一項納入99例DILI患者的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性肝損傷患者的年齡明顯高于治愈患者(平均年齡52歲對43.7歲，P=0.01)。與白人相比，非裔美國人更易發(fā)生嚴重肝損傷、住院率更高、肝移植或肝臟相關死亡的發(fā)生率更高，且容易發(fā)展為慢性肝損傷。非裔美國人和白人中，最常使用的導致DILI的藥物分別是甲氧芐氨-磺胺甲惡唑和阿莫西林-克拉維酸。大樣本DILI研究提示，女性患者占56%～70%，這表明女性發(fā)生特異質型DILI的風險較高，且發(fā)生更嚴重肝損傷的風險也更高。

DILI預后部分取決于肝損傷類型。膽汁淤積型肝損傷患者發(fā)生慢性肝損傷的概率是肝細胞損傷型患者的兩倍。相比之下肝細胞型DILI更可能致命或需要肝移植。多數(shù)情況下，導致ALF的肝細胞型DILI表型發(fā)展較慢，這與APAP導致的ALF不同。

多項研究數(shù)據(jù)支持Zimmerman于1978年最初發(fā)現(xiàn)的10%規(guī)律，后來將其定義為“ Hy’s法則”(見表3)。美國ALF研究小組一項納入1 198例ALF的研究顯示，有11%的ALF患者明確為DILI所致，3周無移植存活率僅為27%。未行移植患者的死亡原因主要是全身感染和/或腦水腫。在美國，除APAP外，因ALF導致肝移植患者的最常致病藥物包括抗結核藥、抗癲癇藥和抗生素。對于DILI相關ALF患者，可參考英國國王學院(King's College)標準和美國ALF研究小組非APAP相關ALF標準對其預后和肝移植時機進行評估，但這兩種標準并非專門為DILI所制定。

Hayashi等報道，MELD評分19分和修正的Hy’s法則(nrHy’s法則，定義為TBil≥2.5 mg/dL，R>5)可以很好地預測DILI發(fā)病后26周內(nèi)與肝臟相關的死亡情況，c統(tǒng)計量分別為0.83和0.73。Ghabril等最近研發(fā)并驗證了一種模型，包括白蛋白、MELD評分和Charlson合并癥指數(shù)等指標，可準確預測可疑DILI患者的6個月病死率；該模型的這種預測效能在306名疑似DILI患者中得到證實，c統(tǒng)計量為0.89(95%CI=0.86～0.94)。在含有254名患者的驗證隊列中，c統(tǒng)計量高達0.91(95%CI=0.83～0.99)。據(jù)此模型研發(fā)的病死率計算器，可在診所或床旁使用(圖2)。

(關于DILI預后的)提示點：

1.特異質型DILI預后相對較好，約10%患者可達到急性肝衰竭(ALF)的閾值(凝血功能障礙和腦病)，發(fā)展為慢性肝損傷者不足20%。

2.DILI相關ALF預后較差，其中40%需要肝移植，42%死亡。肝性腦病重和MELD評分高者預后差。

3.預后評分系統(tǒng)已研發(fā)成功，在識別有死亡風險的DILI患者方面表現(xiàn)良好。

推薦意見：見表1第4條，是關于DILI預后的建議。

這項經(jīng)過驗證的預測模型，納入了Charlson合并癥指數(shù)、終末期肝病(MELD)模型評分和血清白蛋白水平，可預測疑似急性DILI患者的6個月病死率。頂部的線性評分為Charlson合并癥指數(shù)、MELD評分和血清白蛋白評分的指定得分。與總分相關的6個月病死率風險在圖底部的2個線性刻度上。引自參考文獻[5]。圖2 藥物性肝損傷(DILI)患者6個月病死率預測列線圖

八、再激發(fā)

一般情況下，對于正在發(fā)生或既往發(fā)生DILI的患者，最好避免再次應用可疑肝毒性藥物。臨床醫(yī)師對肝損傷藥物再刺激的擔憂是基于機體對藥物肝毒性存在記憶反應。在這樣的情況下，甚至是在初次用藥時肝損傷較輕的情況下，再次用藥也可能會導致較初次用藥更快、更嚴重甚至致命的肝損傷發(fā)作。雖然并非對所有藥物均是如此，但免疫反應是許多此類肝損傷反應的發(fā)病基礎，這也支持何以重復用藥會導致更嚴重的肝損傷。除非可疑肝損傷藥物對最為威脅生命的原發(fā)性疾病而言是無可替代的治療方法。例如，在艾代拉利司(Idelalisib)、瑞格非尼(Regorafenib)、瑞博西尼(Ribociclib)和帕唑帕尼(Pazopanib)等新型抗癌藥物的說明書中，越來越多地插入關于在劑量調整的情況下恢復用藥(再次用藥)的建議。臨床醫(yī)生應當認識到藥物的這些肝毒性反應，并對患者進行細致的教育培訓，告知患者疑似傷肝藥物的名稱，鼓勵患者佩戴提示再用藥可能會導致更嚴重肝毒性反應后果的醫(yī)學警報腕帶和卡片。

推薦意見：見表1第5條，是關于再用藥(再暴露或再激發(fā))的建議。

九、治療

DILI治療的關鍵是停用可疑藥物。早期停藥可能阻止進展至ALF，但缺乏確鑿證據(jù)支持。某些患者僅服藥用2～3 d即可發(fā)生致命性肝損傷。對特異質型DILI相關ALF，目前尚無獲批的解毒劑。大多數(shù)臨床醫(yī)生使用苯海拉明和羥嗪等抗組胺藥物治療癥狀性瘙癢。此外，入組DILIN前瞻性研究的患者中，多達30%接受了熊去氧膽酸(UDCA)治療，但其在急性和慢性DILI中的療效尚不確切。

重度DILI患者接受糖皮質激素治療并不少見，但尚無隨機對照試驗來評估其療效和安全性。僅有有限的回顧性研究表明，可能與病情改善有關，但也有相關研究結果顯示其與不良事件增加相關。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一種獲準用于治療APAP過量(引起固有型DILI)的解毒劑。在一項隨機安慰劑對照試驗中，NAC被用來治療非APAP 相關的ALF，主要研究結果未達預期(總體生存率改善)，但可顯著改善伴有早期肝性腦病(Ⅰ-Ⅱ)患者的病情，無移植生存率在NAC組為52%，而在安慰劑對照組為30%。在現(xiàn)代醫(yī)療條件下，所有ALF相關的臨床試驗都受到肝移植的影響，因為肝移植可挽救約40%的非APAP相關ALF患者的生命，但這些患者的真實自然病程將永遠未知。NAC臨床試驗中明確為DILI的患者(N=42)，NAC治療組的無移植存活率為58%，而未接受NAC治療組為27%。但靜滴NAC治療非APAP 相關ALF患兒的1年生存率較低。南非一項研究應用NAC治療102名抗結核藥相關肝損傷住院患者，結果顯示，兩個治療組間的主要終點(達到ALT<100 U/L的時長)和總病死率并無明顯差異，但NAC組的住院時間顯著縮短(中位數(shù)9 d對18 d)研究者認為對于抗結核藥物相關DILI住院患者，應考慮靜脈使用NAC。

推薦意見：見表1第6～9條，是關于DILI治療的建議。

十、隨訪

約17%的DILI患者可發(fā)展為慢性(發(fā)病后6個月進行肝功能評估)，其中膽汁淤積性肝損傷的慢性化發(fā)生率更高。西班牙一項研究以肝損傷發(fā)病后1年的肝生化指標異常情況來判斷DILI的慢性化發(fā)生率約為8%。預測DILI慢性化的因素包括年齡較大、血脂異常、嚴重DILI、以及與他汀類和抗感染藥相關的肝毒性。慢性DILI可能類似于AIH并對糖皮質激素治療有應答，只要血清學標志物和肝活檢檢查支持該診斷。曾觀察到急性DILI之后可發(fā)展至肝硬化及出現(xiàn)相關并發(fā)癥，但總體上這種情況罕見。

十一、HDS誘導的肝損傷(HDS-DILI)

(一)HDS-DILI的流行病學 在全球范圍內(nèi)，HDS-DILI越來越常見，并可導致顯著的發(fā)病率和病死率。在美國，HDS是導致DILI的第二常見藥物。但DILIN前瞻性研究表明，在2004—2014年所有入組病例中，HDS肝毒性例數(shù)呈上升趨勢，其中用于健身和減肥的補充劑是與肝損傷最常相關的HDS類型。

(二)HDS的監(jiān)管 臨床醫(yī)生和消費者應當認識到，HDS并不像普通藥品研發(fā)那樣經(jīng)過嚴格的監(jiān)督過程。特別是HDS既沒有經(jīng)過臨床前和臨床毒理學安全性測試，也沒有通過臨床試驗對其安全性或有效性進行檢驗。

根據(jù)1994年《膳食補充劑健康教育和安全法案》的規(guī)定，HDS可以在未經(jīng)FDA事先批準的情況下上市銷售。根據(jù)該法案，膳食補充劑的定義是旨在補充膳食缺乏的營養(yǎng)素，而不是完整的膳食。補充劑由飲食成分組成，包括維生素、礦物質、植物萃取劑、氨基酸、酶、器官或腺體組織和代謝產(chǎn)物。醫(yī)用食品盡管被認為是膳食補充劑，但與常規(guī)藥物一樣在醫(yī)師的監(jiān)督下進行管理。但與藥物不同的是，醫(yī)用食品并未經(jīng)過與藥物同樣嚴格的安全性和功效測試。在DILIN系列案例中，有醫(yī)用食品黃酮過氧化物引起了肝細胞損傷/膽汁淤積混合型肝損傷，部分患者肝損傷嚴重。

2007年的《膳食補充劑現(xiàn)行生產(chǎn)質量管理規(guī)范最終規(guī)則》要求生產(chǎn)商有責任標注產(chǎn)品的真實信息和銷售安全的產(chǎn)品。FDA的職責是通過食品安全和應用營養(yǎng)中心監(jiān)測HDS上市后引起的不良事件報告，并在懷疑某種HDS有毒性時將其確定為不安全產(chǎn)品。消費者和醫(yī)療保健提供者可以通過藥品監(jiān)督網(wǎng)(MEDWATCH)系統(tǒng)自愿報告不良事件。膳食補充劑制造商必須報告與其產(chǎn)品相關的不良事件，但是報告的自愿性可能會導致報告不足。FDA一旦認為某種產(chǎn)品不安全，就會向消費者和醫(yī)生發(fā)布警告，尤其是在該藥物使用受限或需要退出市場的情況下。

(三)HDS-DILI的因果關系評估 當前的因果關系評分系統(tǒng)和評估過程對診斷HDS-DILI存在明顯的局限性。

目前尚無專門針對HDS-DILI的因果關系評估量表。與HDS相關的細微差別可能會對因果關系評估方法造成干擾。膳食補充劑的品質易受多種因素影響，包括草藥的生長地域或生長條件，以及炮制方法和生產(chǎn)標準。這些因素可能導致它們的成分或濃度隨時間以及生產(chǎn)批次的不同而存在差異。此外，HDS產(chǎn)品可能還含有標簽上未標明的成分，如污染物或混雜物。有些未標明的成分常常是強效的處方藥成份，用以保持HDS產(chǎn)品的預期效果，例如增強性功能成分。還有些未標記的成分，準確地說可能是污染物，包括微生物或重金屬。最后需要指出，即使在肝損傷事件和HDS產(chǎn)品之間建立了關聯(lián)，但HDS產(chǎn)品常常包含很多復雜的成分。盡管某些成分更可能造成肝損傷，但難以排除其他成分的影響，從而很難將肝損傷歸因于HDS中的某種成分。

較常用的評估方法包括RUCAM量表和專家評估意見，兩者的共同點是都受說明書警示和藥物肝毒性事件報告的影響，但RUCAM量表受此影響更為明顯。在RUCAM量表中，若有藥物肝毒性警告標記則會增加得分。但HDS標簽上通常不存在此類警告，因此RUCAM評分很少會得到最高分數(shù)?？梢姡瑢τ贖DS肝毒性的判斷，專家評估意見可能是最好的方法。專家意見允許評估者考慮所有可用的臨床信息，包括對已發(fā)表文獻的定性評估，以及對相關產(chǎn)品的個人使用經(jīng)驗。

(關于HDS-DILI流行病學、管理及因果關系評估的)提示點：

1.草藥和膳食補充劑(HDS)在美國藥物性肝損傷(DILI)病因中所占比例越來越高，其中最常見的是健身和減肥補充劑。

2.當前對HDS的管理與傳統(tǒng)處方藥有很大不同。最重要的是對HDS上市前安全性分析未作要求。

3.患者和(衛(wèi)生保健服務)提供者必須意識到目前對膳食補充劑的監(jiān)管不夠嚴格，無法確保市售產(chǎn)品完全安全。應讓患者意識到HDS有引起肝損傷的可能性這一事實。

4.考慮到HDS產(chǎn)品的多樣性和污染的可能性，當前的(量表)因果關系評估方法不太適合于HDS肝毒性的評估；但專家評估意見很可能最適合HDS肝毒性因果關系的評估，因為其在判斷肝損傷的可能性時會考慮所有相關信息。

5.有必要通過食品藥品管理局(FDA)的MEDWATCH系統(tǒng)，自愿報告疑似HDS肝毒性病例。

(四)HDS-DILI的臨床表現(xiàn)和診斷 HDS肝毒性的診斷方法與常規(guī)藥物相同，主要在于排除非藥物性肝損傷的原因。但臨床醫(yī)生必須詢問患者是否使用HDS，因為許多患者都不會主動告知這類病史。診斷HDS肝毒性時需注意某些病例的肝損傷潛伏期可能很長。美國目前HDS-DILI占肝毒性病例總數(shù)的20%，主要涉及合成代謝類固醇、綠茶提取物和含有多種成分的保健品。合成代謝類固醇通常導致長時間的膽汁淤積性肝損傷，而綠茶提取物則引起急性和肝細胞損傷。

某些藥物或其同類藥物引起的DILI模式相對固定，這一重要特征使得臨床醫(yī)生對診斷DILI更有把握。許多藥物和肝損傷的這種關聯(lián)是通過詳細觀察仔細記錄的患者病歷后得出的。但在HDS肝毒性病例中，只在少數(shù)產(chǎn)品可以觀察到常見和重復的肝損傷模式。某些含合成代謝類固醇的健身產(chǎn)品可引起膽汁淤積癥，而吡咯雙烷類生物堿常引起肝竇阻塞綜合征(SOS)。醫(yī)用食品Flavocoxid和營養(yǎng)補充劑Oxy ELITE Pro與嚴重的肝損傷相關。大多數(shù)HDS引起肝細胞型肝損傷(R>5)，但市售健身類HDS產(chǎn)品則是明顯的例外。新近DILIN研究報道，在40例綠茶引起的肝損傷患者中，95%為肝細胞損傷型，且與HLA-B * 35：01有關。膽汁淤積性肝損傷患者中，膽管消失的程度預示預后不良。

(五)HDS-DILI的處置 最佳管理方法是臨床醫(yī)生能高度懷疑到HDS與肝損傷有關。由于中草藥肝損傷過程的不可預測性，應及時停用相關可疑產(chǎn)品，并密切觀察患者病情變化。HDS所致ALF和嚴重膽汁淤積的處置，與處方藥所致肝損傷的處理相似。

推薦意見：見表1第10～13條，是關于HDS-DILI處置的建議。

十二、免疫檢查點抑制劑(ICIs)引起的肝損傷

晚期惡性腫瘤患者因使用ICIs而引起肝損傷的現(xiàn)象在臨床上越來越常見。ICI作用機制包括阻斷細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(CTLA-4)、程序性細胞死亡受體-1(PD-1)和程序性細胞死亡受體配體1(PDL1)。迄今已有7種ICIs獲得US-FDA批準(見表6)。接受ICI治療的患者高達90%出現(xiàn)了與免疫相關的不良事件，并認為這是由于ICIs的脫靶效應所致。約30%的患者出現(xiàn)血清肝酶升高。還需重視的是，HBV再激活既可能發(fā)生在那些有慢性HBV感染的患者，也可能發(fā)生在既往感染過HBV的患者，其臨床表現(xiàn)可能與DILI相似，因此應當對患者進行HBV血清學標志物的評估。DILI通常發(fā)生在應用ICI 4～12周或1～3劑之后。DILI起病時通常無癥狀，且一般為混合型肝損傷，但隨后肝損傷演變?yōu)楦渭毎?。高達50%的患者可檢測到低滴度ANA，但很少出現(xiàn)ASMA。黃疸和肝衰竭非常少見。組織學上，ICIs導所致的DILI與AIH不同。德克薩斯州安德森癌癥中心最近一項大型回顧性研究顯示，在接受各種ICI治療的5 000多例晚期惡性腫瘤患者中，發(fā)生中或重度肝毒性的概率為2%。在這項研究中，對于有或無潛在肝病的患者，其肝損傷特征、對類固醇治療的反應及臨床結局沒有差異。盡管接受ICIs聯(lián)合治療的患者其DILI發(fā)病率高于單純接受ICI治療的患者(9.2%對1.2%，P<0.001)，但肝損傷的嚴重程度在ICI單藥治療和聯(lián)合治療之間并無顯著差異。

在應用ICI或其他化療藥物之前，應進行HBV和HCV的血清學檢測。對于病毒血清學試驗陽性的患者，不管是以前感染還是并發(fā)感染，應根據(jù)臨床情況應給予適當?shù)目笻BV或抗HCV治療，或給予乙肝疫苗接種預防。

對于中至重度ICI肝毒性，主要治療方法是停用或推遲應用ICI，并啟動免疫抑制治療。皮質類固醇是主要使用的免疫抑制劑；對全身皮質類固醇治療無應答或產(chǎn)生不良反應的嚴重DILI患者，可加用或保留使用嗎替麥考酚酯等替代藥物。對于HBV再激活的患者，應進行抗病毒治療。

十三、慢性肝病(CLD)患者的藥物性肝損傷

美國約有450萬成年人或1.8%的成年人被診斷為CLD。最常見的CLD是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，20%)、酒精性肝病(5%)、慢性丙型肝炎(1%～5%)和慢性乙型肝炎(0.5%～1%)。CLD在普通人群中的發(fā)病率不斷上升，加上越來越多的藥物用于治療各種急慢性疾病，這將導致臨床醫(yī)生更多地面臨在CLD基礎上發(fā)生DILI的患者。美國DILIN前瞻性研究顯示，10%的入組患者存在CLD。但有研究提示，臨床上表現(xiàn)為急性肝損傷的住院或門診患者隊列中，DILI占比不足1%。某些臨床特征，如暴露于已知的肝毒性藥物、DILI發(fā)病的潛伏期、生化指標、臨床和組織學特征，以及先前發(fā)表的肝毒性報告，均有助于提高對CLD患者發(fā)生DILI的懷疑度。但由于缺乏客觀和確證的實驗室檢查，使得很難在CLD背景下確診DILI。因此DILI在很大程度上仍然是一種排除性診斷，需要根據(jù)臨床情況首先考慮更為常見的急性肝損傷原因，如病毒性肝炎、胰膽管疾病、飲酒和缺血。更復雜的情況是，有些CLD可出現(xiàn)黃疸(例如酒精性肝炎、自身免疫性肝炎和慢性乙型肝炎)，可能會被誤認為是DILI。所幸大多數(shù)NAFLD和丙型肝炎患者在疾病活動時并無黃疸表現(xiàn)，盡管肝臟生化指標可能在2～5×ULN之間消長。Lewis和Stine撰寫的肝硬化患者處方用藥指南可供進一步參考。

由于CLD可能會導致體內(nèi)藥物清除減少、代謝異常、排泌改變或適應性應答減弱，臨床上可能會認為CLD患者更易于發(fā)生DILI，但目前支持這種假設的證據(jù)有限。少數(shù)研究提示，疑似NAFLD可增加所有藥物所致DILI的風險，包括一些特定的藥物如甲氨蝶呤、他莫昔芬和ICIs。盡管擔心他汀類藥物應用于NAFLD等潛在肝病患者時的肝毒性，卻有大量的文獻報告潛在的肝病并非DILI發(fā)病風險增加的因素。實際上，US-DILIN在歷時8年的研究中，在1 188例DILI患者中僅發(fā)現(xiàn)22例可歸因于服用他汀類藥物，CLD并非DILI風險增加的因素。而且，不斷更新的數(shù)據(jù)表明，NAFLD或HCV感染者實際上可能從他汀類藥物的治療中獲益?？鼓孓D錄病毒藥物的肝毒性似乎在合并HCV或HBV感染的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者中更為常見。然而，越來越多地使用含有替諾福韋(TDF)的方案，減少使用與急性肝損傷相關的藥物如雙脫氧核苷酸、阿巴卡韋和奈韋拉平，可能會使得HIV相關藥物所致的嚴重急性DILI的發(fā)病率下降。慢性HBV、HCV和HIV感染者發(fā)生異煙肼肝中毒的風險可能增高，但臨床上很難區(qū)分肝損傷是病毒感染的自發(fā)性發(fā)作或波動，還是真正的DILI。肝組織學數(shù)據(jù)有助于診斷肝移植受者的DILI，但尚需要更多的數(shù)據(jù)來證實這些觀察結果。

Child-Pugh B級和C級肝硬化患者發(fā)生DILI的風險可能會增加，在給患者處方藥物時應當十分謹慎。治療丙型肝炎的蛋白酶抑制劑可能會加重Child-Pugh B級和C級肝硬化患者的肝臟失代償，所以對此類患者應選用不含蛋白酶抑制劑的方案。有報道顯示，PBC相關肝硬化患者應用奧貝膽酸治療可能存在劑量依賴肝毒性，因此對于這類患者有關于奧貝膽酸肝毒性的警告和減少劑量的建議。

關于CLD患者發(fā)生DILI后的臨床結局，似更有可能發(fā)展為重癥或緩解過程較慢，因為這類患者肝臟再生能力受損，這與在慢性丙型肝炎基礎上發(fā)生急性甲型和乙型肝炎時的情況一致。支持這種見解的證據(jù)還有：(1)慢性乙型肝炎患者發(fā)生異煙肼相關嚴重肝細胞損傷的風險高于無慢性乙型肝炎的患者；(2)高效抗逆轉錄病毒藥物(HAART)引起的肝損傷在病毒性肝炎患者中似乎更為嚴重；(3)DILIN前瞻性研究顯示，與無潛在肝病的個體相比，有潛在CLD的個體發(fā)生DILI的病死率顯著增高(16%對5.2%，P<0.001)；與不飲酒的DILI患者相比，大量飲酒的DILI患者有更高的氨基轉移酶峰值，盡管與肝臟相關的死亡或肝移植情況在兩組之間并無顯著差異。尚有數(shù)據(jù)顯示，因DILI住院的肝硬化患者，其住院病死率達15.8%。

(關于慢性肝病與DILI關系的)提示點：

1.目前尚無確切數(shù)據(jù)表明潛在的慢性肝病(CLD)是DILI的一個主要危險因素，但CLD可能會增加某些特定藥物引起DILI的風險。慢性HBV和HCV感染者可能更容易發(fā)生特定藥物(如異煙肼和抗逆轉錄病毒藥物)引起的肝損傷，其后果也可能更為嚴重。

2.潛在的脂肪性肝病并不增加他汀類藥物肝毒性的風險。失代償期肝硬化患者應用他汀類藥物時應重新評估其指征，因為有增加發(fā)生橫紋肌溶解癥的風險。

3.慢性丙型肝炎肝硬化失代償期患者應避免使用含有蛋白酶抑制劑的方案進行抗病毒治療。罹患原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)與Child-Pugh B級和C級肝硬化的患者，應用高于推薦劑量的奧貝膽酸治療與肝功能失代償有關。

推薦意見：見表1第14～16條，是關于慢性肝病患者DILI處置的建議。

十四、兒童藥物性肝損傷

DILI多見于成年人，高齡是其危險因素。許多人誤認為兒童DILI發(fā)生率低是因為使用處方藥較少所致。但兒童DILI確實是存在的，且很可能被低估。兒童DILI以肝細胞損傷型居多。更為有趣的是，兒童對肝損傷的反應與成人存在差異，例如APAP肝毒性在兒童低于成人，而抗癲癇藥物在兒童更容易導致嚴重肝損傷。

DILIN前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，抗菌藥和抗癲癇藥是兒童DILI最常見的原因。米諾環(huán)素是與兒童DILI相關的最常用的抗菌藥物，在成人則是阿莫西林-克拉維酸鹽。兒童丙戊酸鈉和其他抗癲癇藥相關DILI的發(fā)生率明顯高于成人，且肝損傷程度更加嚴重。兒童APAP-DILI程度相對較輕，可能與缺乏伴隨危險因素(如大量飲酒)，以及體內(nèi)谷胱甘肽水平相對較高等因素有關。

與兒童DILI相關的危險因素包括既往記錄的藥物過敏病史和潛在的醫(yī)學狀況；因為兒童合并癥較少而且很少用藥。因此目前尚不清楚潛在的醫(yī)學狀況是否是真正的危險因素。藥物代謝酶的個體發(fā)生差異可能是特定藥物導致兒童DILI的危險因素。丙戊酸鈉DILI病例中，嬰兒肝毒性風險增加主要與肝臟細胞色素P450(CYP)2C9的表達較低有關，先天性代謝障礙和線粒體功能不全也可能起重要作用。在大多數(shù)情況下，兒童DILI的臨床特征與成人相似，但也有例外。

兒童DILI與成人一樣，具有一定的發(fā)病率和病死率。在DILIN前瞻性研究中，63%的DILI兒童需要住院治療，24%伴有嚴重肝功能不全，其中5%患者需要肝移植。以發(fā)病6個月是否恢復為判斷標準，慢性DILI的發(fā)生率為17%。兒童DILI潛伏期較長，尤其是米諾環(huán)素用于面部痤瘡時多見。米諾環(huán)素相關DILI可能具有AIH特征，如自身抗體陽性和血清免疫球蛋白升高。許多米諾環(huán)素相關DILI的兒童可能需要皮質類固醇激素治療。

(關于兒童DILI的)提示點：

1.兒童很少發(fā)生DILI。用于治療面部痤瘡的抗菌藥物(如米諾環(huán)素)和抗癲癇藥是美國兒童DILI的最常見原因。

2.兒童DILI可能與需要肝移植或導致死亡的重癥DILI的發(fā)病率和病死率相關。

3.米諾環(huán)素引起的DILI潛伏期可能較長(例如>1年)，可具有類似AIH的表現(xiàn)。對于有肝病等自身免疫性疾病表現(xiàn)的青少年，應仔細詢問是否使用米諾環(huán)素治療面部痤瘡。

十五、對2021版《指南》的思考

2021版ACG《指南》立足臨床實際和實用，提出23條提示信息點和16條賦予了推薦強度和證據(jù)質量等級的推薦意見。新《指南》專注于對IDILI的診斷和處置，信息量很大，值得深入品讀。其中有幾個觀點和提法需要特別指出和思考。

1.雖然IDILI對單個藥物而言多是相對稀少的事件，但在總體上IDILI是臨床上一種常見的肝病。

2.雖然新近有數(shù)據(jù)試圖模糊固有型和特異質型DILI之間的區(qū)別，但這種劃分仍是有用的概念模式。

3.藥物的特異質性肝毒性反應不是絕對沒有劑量依賴性，而是對劑量的依賴性較小。

4.熟悉常見的和典型的DILI相關藥物及其肝損傷特點，有助于臨床上更精準地判斷DILI。

5.強調基于全面排查肝損傷病因的專家共識觀點，認為專家評估意見可能是最好的診斷策略，優(yōu)于RUCAM等評分量表。

6.包括RUCAM量表在內(nèi)的DILI因果關系評分系統(tǒng)可作為臨床醫(yī)師診斷DILI的邏輯框架，評估結果僅供參考，不能作為診斷DILI的唯一依據(jù)。還需指出，新版《指南》引用的仍是1993版RUCAM量表[3-4]，未提及、評論和引用由RUCAM量表主要研發(fā)者Danan教授等親自修訂的2016版RUCAM量表[6]。

7.新版ACG《指南》對診斷慢性DILI的病程界定，既不是2014版ACG《指南》[2]和我國2015版《藥物性肝損傷診治指南》[7]建議的肝臟生化指標在起病后6個月仍未恢復至基線或正常水平，也不是歐洲肝病學會(EASL)2019版《EASL臨床實踐指南：藥物性肝損傷》中提出的1年為界[8]，而是折中界定為DILI發(fā)病6～9個月后，肝酶或膽紅素水平仍不能恢復到DILI發(fā)病前的基線水平，和/或有肝病進展的其他癥狀或體征(例如腹水、腦病、門脈高壓、凝血功能異常等)。