王娜 戴夫 鄭吉順 彭瓊 徐鶴翔 陳利雪

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE) 是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征，SONIC分級標(biāo)準(zhǔn)將無HE、輕微HE和1級HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy,CHE)，30%～84%患者在疾病一定時期會發(fā)生輕微HE[1-3]。由德國學(xué)者Campagna等[4]提出的動物命名實(shí)驗(yàn)(animal naming test，ANT)被證實(shí)是對輕微HE快速診斷的一種工具，該試驗(yàn)要求患者在1 min內(nèi)列出盡可能多的不同動物，校正年齡和受教育年限造成的誤差后得到簡化版動物命名實(shí)驗(yàn)(simplifified animal naming test,S-ANT)。本研究探討S-ANT對肝硬化合并輕微HE患者的診斷價值。

資料與方法

一、研究對象

選取安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科及感染科2018年8月至2020年6月住院確診肝硬化患者149例。其中1級HE15例，無顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)134例。肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2000年西安全國傳染病與寄生蟲病防治學(xué)術(shù)會議發(fā)布的《病毒性肝炎防治方案》[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②伴有精神疾??；③嚴(yán)重感染；④腦血管疾??；⑤電解質(zhì)紊亂；⑥過去1年內(nèi)酒精濫用；⑦肝細(xì)胞癌(HCC)或其他活動性惡性腫瘤；⑧TIPS手術(shù)史。選取同期體檢中心體檢者149名作為健康對照組。所有研究對象均同意接受調(diào)查，并簽署知情同意書。本研究通過安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會審批。

二、研究方法

收集所有受試者基本信息(包括性別、年齡、受教育程度、吸煙史、飲酒史、既往病史等)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查。在安靜房間內(nèi)輔助受試者按目前國際公認(rèn)的肝性腦病神經(jīng)心理學(xué)測試量表(psychometric hepatic encephalopathy score，PHES)完成測試，以體檢組為對照，校正影響因素，建立PHES量表5個測試項(xiàng)目的預(yù)期正常參考值公式，診斷標(biāo)準(zhǔn)：總得分小于-4分則診為輕微HE。對于1級HE的診斷參考SONIC分級標(biāo)準(zhǔn)[6]和2013年中華醫(yī)學(xué)會消化分會提出的《中國肝性腦病診治共識意見》[1]。此外受試者均完成S-ANT，S-ANT是一種語義流暢性測試，要求患者在1 min內(nèi)列出盡可能多的不同動物，重復(fù)的和錯誤的被排除在外，最后1 min內(nèi)說出的動物數(shù)為最終得分，為了校正年齡和受教育年限造成的誤差，對受教育程度<8年的患者，結(jié)果添加3只動物；對受教育程度低(<8年)和高年齡(>80歲)的患者，結(jié)果添加了6種動物。所有測試均由同一醫(yī)師完成。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、PHES測試多因素影響分析

根據(jù)健康對照組測試結(jié)果，采用多元線性回歸分析方法，以年齡、性別、受教育年限、吸煙史、飲酒史、是否合并高血壓或糖尿病為自變量，數(shù)字連接試驗(yàn)A(number connection test-A，NCT-A)、數(shù)字連接試驗(yàn)B(number connection test-B，NCT-B)、軌跡描繪試驗(yàn)(1ine tracing test，LTT)、系列打點(diǎn)試驗(yàn)(serial dotting test，SDT)、數(shù)字符號試驗(yàn)(digit symbol test，DST)為因變量分別進(jìn)行分析，結(jié)果顯示只有年齡及受教育年限與PHES量表呈線性回歸，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。根據(jù)分析結(jié)果，建立PHES量表各子實(shí)驗(yàn)正常參考公式(表2)。

表1 PHES測試多因素影響分析

表2 經(jīng)校正后各子實(shí)驗(yàn)預(yù)期正常參考公式

二、肝硬化組與健康對照組患者一般資料

肝硬化患者149例，其中男性72例，女性77例；年齡為(61.3±13.8)歲；受教育年限為(7.42±4.19)年，其中乙肝肝硬化125例，原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)8例，酒精性肝硬化3例，其他原因肝硬化13例；Child A級63例，B級51例，C級35例。健康對照組149名，其中男性78名，女性71名；年齡為(54.9±13.6)歲；受教育年限為(9.03±4.98)年。有吸煙史25例，飲酒史26例，高血壓病史24例，糖尿病病史18例。根據(jù)PHES結(jié)果得到輕微HE61例。兩組之間在年齡、受教育年限之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在性別、既往史之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

三、肝硬化組和健康對照組S-ANT的比較

輕微HE患者、1級HE患者、無CHE患者及對照組S-ANT結(jié)果分別為(13.82±4.54)、(14.33±2.94)、(18.99±4.61)、(24.98±5.64)，各組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

四、S-ANT在肝硬化組患者中的應(yīng)用

Campagna等[4]推薦使用S-ANT<15和<10只動物來診斷CHE。本研究中使用10為截?cái)嘀禃r，靈敏度為94.5%，特異度為17.1%，陽性預(yù)測率為69.2%，陰性預(yù)測率為51.4%，正似然比為1.14，負(fù)似然比為0.32；使用15為截?cái)嘀禃r，靈敏度為78.1%，特異度為77.6%，陽性預(yù)測率為81.4%，陰性預(yù)測率為75.9%，正似然比為3.49，負(fù)似然比為0.28。

五、S-ANT診斷輕微HE的最佳截?cái)嘀?/h3>

S-ANT對肝硬化患者的診斷作用，繪制受試者工作特征曲線，得到曲線下面積為0.779，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.041，95%CI為0.699～0.859，P<0.05，S-ANT診斷輕微HE的最佳截?cái)嘀禐?7，靈敏度為80.3%，特異度為67.0%，陽性預(yù)測值為81.82%，陰性預(yù)測值為72.06%，陽性似然比為4.38，陰性似然比為0.38。僅7.4%(11例)患者識別≥17只動物數(shù)為CHE。

討 論

研究表明，輕微HE對患者健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL)、駕駛安全、社會經(jīng)濟(jì)地位都有著嚴(yán)重影響，如果沒有得到及時的診斷和有效治療，一部分患者可進(jìn)展成為OHE，一旦進(jìn)展為OHE，病死率明顯增加[7-10]。目前對輕微HE的診斷主要包括神經(jīng)電生理測試、影像學(xué)檢查和神經(jīng)心理學(xué)測試。國際公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”是PHES[11]，但由于其操作復(fù)雜，年齡和受教育程度對測試結(jié)果產(chǎn)生較大偏差，造成輕微HE的診斷率下降。目前，該方法在德國、意大利、西班牙等國家已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化。Metwally等[12]通過對86例患者進(jìn)行控制抑制試驗(yàn)(Critical flickering frequency test,CFF)，證實(shí)CFF也是一種診斷輕微HE的好方法。Bajaj等[13]研究了267例肝硬化患者的糞便和唾液中某種特定的微生物群，發(fā)現(xiàn)對輕微HE的診斷也具有一定的意義。但上述這些方法需要特定的儀器，且操作困難、成本高、受患者客觀影響因素大，臨床應(yīng)用受限。Campagna等[4]以15只動物對無認(rèn)知障礙和輕微HE或1級HE患者為最佳區(qū)分值，并且提出一個三等級區(qū)分法，將≥15個命名動物定義為0，表示無認(rèn)知障礙，<15和≥10個命名動物定義為1，表示輕度認(rèn)知障礙，<10個命名動物定義為2，表示重度認(rèn)知障礙，S-ANT被證明對輕微HE的診斷具有良好的特異度及敏感度。

本研究對149例肝硬化患者分別進(jìn)行PHES測試及S-ANT，發(fā)現(xiàn)動物數(shù)為17時是診斷輕微HE的最佳截?cái)嘀?，對輕微HE患者的診斷率為40.94%，與PHES診斷率無明顯差異，以<17個動物為截?cái)嘀禃r的靈敏度為80.3%，特異度為67.0%，而以<15只動物為截?cái)嘀禃r，靈敏度為77.6%。與Campagna等[4]研究結(jié)果形成差異的可能在于選擇患者的種族、文化背景以及受教育方式不同。但S-ANT這種簡單的測試方法確實(shí)較好地規(guī)避了復(fù)雜的神經(jīng)心理學(xué)研究的弊端。

綜上所述，S-ANT可能是一種更為簡便的診斷輕微HE的方法，能提高臨床醫(yī)師對肝硬化合并輕微HE的診斷率。