商連琴 岳冬黎 朱炳喜

全球死于肝硬化的患者中約30%與乙型肝炎病毒(HBV)感染相關(guān)，而我國是病毒性肝炎高發(fā)地區(qū)，慢性乙肝為肝硬化首要病因[1-2]。上消化道出血(UGB)為乙肝肝硬化患者晚期常見并發(fā)癥之一，起病急，病死率高[3]。本文回顧性分析255例乙肝肝硬化患者的臨床資料，研究乙肝肝硬化患者發(fā)生UGB的危險(xiǎn)因素，旨在構(gòu)建乙肝肝硬化患者并發(fā)UGB的無創(chuàng)性預(yù)測(cè)模型。

資料與方法

一、一般資料

收集2017年1月至2019年6月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的255例乙肝肝硬化住院患者，其中合并上消化道出血者119例，男91例，女28例，年齡范圍為28～79歲，上消化道未出血者136例，男107例，女29例，年齡范圍是27～81歲。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014年《乙肝病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療的綜合管理》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有嘔血、黑便等上消化道出血臨床表現(xiàn)，經(jīng)臨床、影像學(xué)檢查與內(nèi)鏡檢查等確診；③臨床資料完整，可供分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他肝炎病毒、酒精性、非酒精性、自身免疫性、藥物性等其他導(dǎo)致肝炎的因素；②既往有腎功能不全或其他器質(zhì)性腎病；③合并食管癌、胃癌；④臨床資料缺失或描述不準(zhǔn)確者。

三、研究方法

收集參與本研究患者的一般臨床資料(年齡、性別、住院季節(jié)、飲酒史、肝病病程、高血壓、合并丙肝病毒感染、合并肝細(xì)胞癌、腹水情況、肝性腦病情況、潰瘍病史)、實(shí)驗(yàn)室資料(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血糖、總膽紅素、白蛋白、FIB、凝血酶原時(shí)間、血鈣、血鈉、血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞)及肝功能分級(jí)(A、B、C級(jí))、影像學(xué)檢查(門脈高壓、門脈血栓、脾臟長徑、門脈直徑、PC/SD、EGV程度)。參照標(biāo)準(zhǔn)：高血壓病的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》[5]；肝功能分級(jí)符合Child-Pugh改良分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病的診斷依據(jù)采用2016年美國糖尿病協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；飲酒史采用2016年《中國居民膳食指南》[7]對(duì)飲酒量的規(guī)定；肝病病程從明確診斷為肝硬化后計(jì)算時(shí)間。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者臨床特征比較

兩組患者臨床資料比較結(jié)果見表1。兩組患者經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，60歲以上、合并肝細(xì)胞癌、EGV程度、門脈血栓、腹水程度、肝功能分級(jí)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血小板、PC/SD、白蛋白、FIB、血鈣、凝血酶原時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、門脈直徑、脾臟長徑差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床特征比較

續(xù)表1

二、影響患者UGB的危險(xiǎn)因素分析

影響患者UGB的Logistic回歸分析結(jié)果見表3。以患者是否UGB為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(變量賦值情況見表2)，采用條件法建立二元Logistic回歸模型。結(jié)果顯示合并肝細(xì)胞癌、白蛋白、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、EGV程度、PC/SD在模型中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 變量賦值表

表3 影響患者消化道出血的Logistic回歸分析

建立乙肝肝硬化患者UGB無創(chuàng)性預(yù)測(cè)模型為：Logit(P)=2.325+1.421×X2-0.091×X3-0.626×X7+0.233×X10+2.068×X11-0.161×X14

三、各指標(biāo)診斷消化道出血的ROC曲線分析

各指標(biāo)診斷消化道出血的ROC曲線分析結(jié)果見表4，ROC曲線見圖1。其中建立的Logit model曲線下面積最大，對(duì)應(yīng)的靈敏度為80.7%，特異度為86.8%，陽性預(yù)測(cè)值為84.2%，陰性預(yù)測(cè)值為83.7%。

表4 各指標(biāo)診斷消化道出血的ROC曲線分析

圖1 各指標(biāo)診斷UGB的ROC曲線

討 論

本次研究發(fā)現(xiàn)，有EGV患者發(fā)生UGB的風(fēng)險(xiǎn)是無EGV患者的7.910倍，且曲張程度越重，出血風(fēng)險(xiǎn)越大。近年來關(guān)于EGV破裂出血的研究很多[8-10],Giannini等[11]認(rèn)為PC/SD的比值可預(yù)測(cè)肝硬化患者有無EGV。本次研究結(jié)果顯示PC/SD與乙肝肝硬化患者UGB有明顯相關(guān)性(其AUC為0.714)，這也與Kothari HG[12]臨床研究結(jié)果相符合。

肝硬化患者血漿FIB異常升高提示患者血黏度升高、纖溶亢進(jìn)、易發(fā)生出血,而白蛋白降低，血漿膠體滲透壓降低，最終表現(xiàn)出門靜脈高壓，導(dǎo)致UGB[13-15]。本次研究也指出，白蛋白(AUC為0.780)與FIB(AUC為0.743)為乙肝肝硬化UGB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。乙肝病毒感染是代償期肝硬化患者進(jìn)展為肝癌的重要原因[16]，Sheibani等[17]指出乙肝肝硬化發(fā)展至晚期,門靜脈高壓導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)開放,消化道、腹壁靜脈壓力升高怒張,極易誘發(fā)上消化道大出血。本研究也表明進(jìn)展為肝癌的患者較未進(jìn)展為肝癌的患者更易發(fā)生UGB。此外，本研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)與乙肝肝硬化UGB呈正相關(guān)。Husová等[18]指出感染為肝硬化出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也與其他研究結(jié)果相似[19]。

如何通過非侵入性方法有效預(yù)測(cè)肝硬化消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，是目前臨床研究者關(guān)注的焦點(diǎn)[20-21]。本文構(gòu)建的Logistic回歸模型所繪制的曲線下面積為0.904，對(duì)應(yīng)的靈敏度為80.7%，特異度為86.8%，能較好地對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)評(píng)估，而且各指標(biāo)易收集,價(jià)格低廉,具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。因本研究樣本量尚不夠大，且血小板計(jì)數(shù)與脾功能亢進(jìn)、血小板生成素減少及病毒導(dǎo)致的骨髓抑制等有關(guān)從而影響本模型的預(yù)測(cè)精確性[22]，因此需要今后更多大樣本量研究來支持。