朱鳳才

在與新冠病毒的這場較量中，疫苗可謂是致勝的“殺手锏”。疫情暴發(fā)后，全世界的醫(yī)學(xué)科學(xué)家聚焦于新冠病毒疫苗的研發(fā)。2020年8月，俄羅斯成為第一個(gè)接種新冠病毒疫苗的國家。之后，其他國家陸續(xù)開始了民眾的疫苗接種。我國于2021年1月2日也開始接種新冠病毒疫苗。

既然各個(gè)國家都在研制疫苗，那么疫苗就不會(huì)都是一模一樣的。我們這里主要談?wù)勑鹿诓《疽呙缍加心男╊愋汀?/p>

目前，世界范圍內(nèi)共有200多款新冠病毒疫苗，其中獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)的約90款。這些新冠病毒疫苗主要分為以核酸為基礎(chǔ)的疫苗和以蛋白為基礎(chǔ)的疫苗兩大類，具體可分為8種類別（見下圖）。在此重點(diǎn)介紹幾款應(yīng)用較廣的疫苗。

以核酸為基礎(chǔ)的疫苗：安全性有待提高

（1）核酸疫苗

核酸疫苗是通過基因技術(shù)將表達(dá)新冠病毒目標(biāo)抗原成分的核酸（RNA或DNA，含有遺傳信息）嫁接到一個(gè)載體（如脂質(zhì)體）上，相當(dāng)于給核酸穿上一件外衣，再注入人體，讓核酸在體內(nèi)合成新冠病毒的有效抗原（如s蛋白），刺激人體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。相當(dāng)于“新冠病毒疫苗”在機(jī)體內(nèi)制造，而不是在體外制造后注入體內(nèi)。核酸類疫苗的一大優(yōu)勢是制備簡單快速，且能夠誘導(dǎo)的抗體水平好。

但mRNA疫苗引起的急性不良反應(yīng)較明顯，貝爾面癱（面癱的一種類型）曾被懷疑與接種BNT162b2疫苗有關(guān)，且這類疫苗對儲(chǔ)存條件要求較高，需要在70℃以下。在新冠病毒疫苗研發(fā)之前，國內(nèi)外尚無核酸類疫苗獲批上市使用。

以核酸疫苗為代表的新冠病毒疫苗主要有兩款，由輝瑞/Biotech研發(fā)的BNT162b2（公司簡稱+國際通用的疫苗代碼來表示疫苗產(chǎn)品）、美國Moderna公司研發(fā)的mRNA-1273疫苗。另一款I(lǐng)novio/艾棣維欣研發(fā)的INO-4800 DNA疫苗，目前處在臨床試驗(yàn)狀態(tài)。

兩款mRNA疫苗均已公布3期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)，其保護(hù)效果均達(dá)到90%以上，免疫程序?yàn)?針次間隔21天（BNT162b2）和間隔28天（mRNA-1273）。其中，由Biotech授權(quán)給上海復(fù)星醫(yī)藥的在中國大陸共同開發(fā)的BNT162b1、BNT162b2也顯示具有良好安全性，產(chǎn)生較高的抗體水平，而BNT 162b2也在今年年初獲得中國香港和澳門的緊急使用認(rèn)可。

（2）病毒載體疫苗（復(fù)制型/非復(fù)制型病毒載體）

病毒載體疫苗是通過基因技術(shù)將表面抗原蛋白（如S蛋白）的基因“移植”到腺病毒上進(jìn)行培養(yǎng)，讓新的病毒產(chǎn)生新冠病毒的抗原蛋白，激發(fā)免疫反應(yīng)。病毒載體類疫苗生產(chǎn)成本低，生產(chǎn)工藝較為成熟。此類疫苗引起急性不良反應(yīng)也較明顯，且機(jī)體原來就存在的針對腺病毒的抗體會(huì)干擾疫苗發(fā)揮作用。

以腺病毒載體疫苗為代表的新冠病毒疫苗主要是由軍科院/康希諾共同研發(fā)的AdS腺病毒載體疫苗、英國阿斯利康/牛津大學(xué)共同研發(fā)的黑猩猩腺病毒載體疫苗、俄羅斯Ad26/Ad5腺病毒載體疫苗和美國強(qiáng)生的Ad26腺病毒載體疫苗。以上四款疫苗均公布了3期臨床試驗(yàn)的中期分析結(jié)果，其中黑猩猩腺病毒載體疫苗和Ad26/Ad5腺病毒載體疫苗基本達(dá)到保護(hù)效力為90%以上的水平，而我國的AdS腺病毒載體疫苗和強(qiáng)生的Ad26腺病毒載體疫苗以單劑次的免疫策略也能達(dá)到保護(hù)效力為60%以上，滿足世界衛(wèi)生組織對新冠病毒疫苗保護(hù)效力達(dá)到50%以上的這一要求，因此均獲得了附條件上市或緊急授權(quán)使用。

然而，前不久，腺病毒載體疫苗接種后發(fā)生的嚴(yán)重不良事件被推上風(fēng)口浪尖。阿斯利康的黑猩猩腺病毒載體疫苗和強(qiáng)生的Ad26腺病毒載體疫苗接種后頻頻出現(xiàn)血栓栓塞事件。而早在去年9月份，就出現(xiàn)了不可解釋的猩猩腺病毒載體疫苗接種后的橫貫性脊髓炎不良事件。2021年2月，奧地利有2名女性接種阿斯利康疫苗后，發(fā)生凝血障礙，其中1例死亡，1例因肺栓塞住院治療。自2021年3月3日起，陸續(xù)有多國暫停或限制使用阿斯利康疫苗。歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)得出結(jié)論，并在4月7日正式發(fā)布公告稱阿斯利康的新冠病毒疫苗與在許多使用該疫苗的國家/地區(qū)報(bào)告的罕見但危險(xiǎn)的血栓事件之間存在聯(lián)系。緊接著，4月9日，歐洲藥品監(jiān)管局（EMA）表示，正在就強(qiáng)生新冠病毒疫苗與血栓之間是否存在潛在關(guān)系展開相應(yīng)評估，同時(shí)已擴(kuò)大對阿斯利康疫苗的調(diào)查范圍。據(jù)報(bào)道，目前已有四名患者在接種強(qiáng)生疫苗后出現(xiàn)血小板減少的異常血栓病癥，其中1例死亡，而這一病癥與阿斯利康的血栓病例非常相似。之后美國FDA和CDC發(fā)布的聯(lián)合聲明，建議暫停接種強(qiáng)生COVID-19疫苗。2021年4月13日，美國白宮宣布：暫停強(qiáng)生疫苗接種。

以蛋白為基礎(chǔ)的疫苗：安全性好，不斷發(fā)展

（1）滅活疫苗

滅活疫苗是通過化學(xué)、物理方法滅活病毒，使其失去傳染性和致病性，但保留了病毒完整結(jié)構(gòu)，從而具有能夠讓免疫系統(tǒng)識別的抗原性。滅活疫苗的研發(fā)技術(shù)是比較傳統(tǒng)和成熟的研發(fā)技術(shù)，具有產(chǎn)業(yè)技術(shù)平臺(tái)成熟、穩(wěn)定性好、使用安全等優(yōu)勢。其劣勢在于免疫原性較弱，一般不誘導(dǎo)或誘導(dǎo)很弱的細(xì)胞免疫反應(yīng)，因此一般需要兩針次甚至三針次的免疫程序，或者在疫苗成分中加入佐劑以增強(qiáng)免疫原性。

世界范圍內(nèi)只有我國和印度在新冠病毒疫苗的研發(fā)中采用了滅活疫苗的技術(shù)平臺(tái)。我國的三款疫苗分別由科興生物、北京所生物制品有限公司和武漢所生物制品有限公司研發(fā)，均用了鋁佐劑增強(qiáng)免疫效果，已在我國和海外一些國家獲得緊急授權(quán)使用或附條件上市。印度的滅活疫苗也在本土緊急批準(zhǔn)使用。3期臨床效力結(jié)果顯示，我國的3款滅活疫苗保護(hù)效力均達(dá)到50%以上，免疫程序均為兩針次，間隔14天或21天。

（2）亞單位蛋白疫苗

亞單位蛋白疫苗通過各種方式培養(yǎng)病毒抗原蛋白（如S蛋白）后經(jīng)純化制備而成。蛋白疫苗的優(yōu)勢在于純度高、易于大規(guī)模生產(chǎn)。由于疫苗所包含的只有病原體的某種特定的抗原蛋白，而不是整個(gè)病原體，因此安全性好。但一般需要佐劑才能產(chǎn)生良好的免疫效果，而且產(chǎn)生免疫記憶效應(yīng)可能較弱，因此一般需要兩針次甚至三針次的免疫程序。

以蛋白疫苗為代表的新冠病毒疫苗有美國Novavax研發(fā)的NVX-COV2373（佐劑Matrix）、我國三葉草公司的SCB-2019（CpG/Alum佐劑）和我國中科院微生物所/智飛生物聯(lián)合研發(fā)的ZF2001（Alum佐劑）。NVX-COV2373和SCB-2019疫苗以2針次間隔21天的免疫程序在1/2期臨床研究中顯示良好的安全性和免疫原性，誘導(dǎo)的中和抗體水平與其他技術(shù)平臺(tái)的新冠病毒疫苗有數(shù)量級上的差異，且NVX-COV2373疫苗的3期臨床研究結(jié)果顯示具有90%左右的保護(hù)效力。而我國的ZF2001已獲批緊急使用授權(quán)，其免疫程序?yàn)槿槾?、每針間隔30天。

（3）減毒活疫苗

減毒活疫苗是指病原體經(jīng)過各種處理后，使其發(fā)生變異，再經(jīng)培養(yǎng)獲得毒性減弱甚至無毒性作用的病原體變異株，但該變異體仍保留其免疫原性，將活的病毒變異株作為疫苗接種到機(jī)體，不會(huì)引起機(jī)體發(fā)病，但可以誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)。減毒活疫苗的優(yōu)勢在于能誘導(dǎo)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，一般不需要佐劑，劑次也相對較少。最大的缺陷在于其安全性問題，活病毒殘余的毒力對一些個(gè)體可能誘發(fā)疾病，可能發(fā)生“毒力返祖”現(xiàn)象。因此，對于一些患有自身免疫性疾病或免疫力低下的人群一般不可接種減毒活疫苗。目前世界范圍內(nèi)的以減毒活疫苗為技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的新冠病毒疫苗處于臨床前或1期臨床研究階段。

雖然目前的新冠病毒疫苗3期結(jié)果顯示較好的保護(hù)效力，但我們依然致力于研發(fā)新一代基于不同技術(shù)路線的新冠病毒疫苗，以滿足世界范圍內(nèi)所有人群的需求，以解決mRNA疫苗要求較高儲(chǔ)存條件的問題，以解決頻頻出現(xiàn)的腺病毒載體疫苗不良反應(yīng)事件問題，以解決滅活疫苗免疫原性相對較弱的問題。

絕大多數(shù)第一代新冠病毒疫苗以S蛋白或S蛋白上的某一片段（RBD）為目標(biāo)抗原設(shè)計(jì)疫苗，下一代新冠病毒疫苗應(yīng)轉(zhuǎn)向雙靶標(biāo)的設(shè)計(jì)思路。美國Moderna公司第一代采用S蛋白靶標(biāo)設(shè)計(jì)的新冠病毒疫苗mRNA-1273獲得緊急使用后，2021年研發(fā)的下一代mRNA-1283的設(shè)計(jì)也轉(zhuǎn)向了S蛋白上的兩個(gè)片段——RBD和NTD。而這一思路我們團(tuán)隊(duì)早在2020年5月就提出來了，并完成了概念設(shè)計(jì)和功能驗(yàn)證，啟動(dòng)了新一代重組新冠病毒疫苗項(xiàng)目研發(fā)，近期將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

序貫免疫研究進(jìn)行中

由于不同平臺(tái)新冠病毒疫苗誘導(dǎo)的中和抗體水平和保護(hù)效力存在較大差異，需要利用不同平臺(tái)疫苗優(yōu)勢互補(bǔ);由于新冠病毒變異株的流行，給原始株的一代疫苗預(yù)防帶來巨大挑戰(zhàn)，因此我們有必要在一代新冠病毒疫苗基礎(chǔ)上，開展二代新冠病毒疫苗的序貫免疫。

究竟是先注射腺病毒載體疫苗再注射重組蛋白疫苗或滅活疫苗，還是先注射滅活疫苗再注射其他疫苗，哪一種序貫免疫可使中和抗體水平和保護(hù)效力更強(qiáng)？我們正在開展隨機(jī)對照研究。

（編輯 欒兆琳）