張雨婷 葉棟 李欣予 高嶺 潘孝本 陳公英

[摘要] 目的 探討成人急性乙肝血清基線HBsAg定量水平、動態(tài)變化及臨床意義。 方法 對89例AHB患者及101例CHB-AE患者的基線HBsAg定量、HBV-DNA載量、HBcAb-IgM及相關(guān)臨床資料進行回顧性分析。 結(jié)果 ①AHB患者基線log10 HBsAg定量為3.46（2.81，3.84）IU/mL;CHB-AE患者log10 HBsAg定量為3.61（3.12，4.13）IU/mL，AHB患者基線log10 HBsAg定量水平顯著低于CHB-AE患者，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;AHB與CHB-AE患者基線log10 HBV-DNA水平分別為4.54（3.73，5.59）IU/mL及6.87（5.79，7.59）IU/mL;HBcAb-IgM水平分別為20.62（16.54，26.33）IU/mL及 0.24（0.13，0.48）IU/mL，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。②動態(tài)觀察HBsAg定量變化，完成1個月隨訪的AHB log10 HBsAg定量為0.50（-1.30，1.75）IU/mL，27.1%患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰;3個月隨訪后，89.0% AHB患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰;6個月隨訪后，所有患者均HBsAg轉(zhuǎn)陰。③基線1/log10 HBsAg水平≥0.204 IU/mL 時，診斷AHB的敏感度為74.0%;基線1/log10 HBV-DNA水平≥0.581 IU/mL時，診斷AHB的敏感度為84.7%;基線HBcAb-IgM水平≥0.925 mIU/mL時，診斷AHB的敏感度為98.6%。 結(jié)論 AHB患者血清基線log10 HBsAg為3.46（2.81，3.84）IU/mL，顯著低于CHB-AE患者;隨訪1個月時約1/4患者HBsAg陰轉(zhuǎn);隨訪3個月時超過4/5患者HBsAg陰轉(zhuǎn);隨訪6個月，全部患者HBsAg陰轉(zhuǎn)。低HBsAg定量、低HBV-DNA載量及高HBcAb-IgM水平有助于AHB、CHB-AE兩組患者的鑒別診斷。

[關(guān)鍵詞] 急性乙型肝炎;HBsAg定量水平;動態(tài)變化;臨床意義

[中圖分類號] R512.6? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）12-0001-04

Baseline HBsAg quantitative level，dynamic changes and clinical significance of adult acute hepatitis B

ZHANG Yuting1? ?YE Dong1? ?LI Xinyu2? ?GAO Ling3? ?PAN Xiaoben2? ?CHEN Gongying1， 3

1.The Fourth School of Clinical Medicine， Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310053， China; 2.Hangzhou Normal University， Hangzhou? ?310036， China; 3.Department of Infectious Diseases， the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou? ?310015， China

[Abstract] Objective To explore the baseline serum HBsAg quantitative level， dynamic changes and clinical significance of adult acute hepatitis B. Methods The baseline HBsAg quantitative level， HBV-DNA load， HBcAb-IgM and related clinical data of 89 AHB patients and 101 CHB-AE patients were retrospectively analyzed. Results ①The baseline log10 HBsAg quantitative level in AHB patients was 3.46（2.81， 3.84） IU/mL; the log10 HBsAg quantitative level in CHB-AE patients was 3.61（3.12，4.13） IU/mL， and the baseline log10 HBsAg quantitative level in AHB patients was significantly lower than that of CHB-AE patients. There was a significant statistical difference between the two groups（P<0.05）; the baseline log10 HBV-DNA levels in AHB and CHB-AE patients were 4.54（3.73， 5.59）IU/mL and 6.87 （5.79， 7.59） IU/mL respectively; the HBcAb-IgM levels were 20.62 （16.54， 26.33） IU/mL and 0.24 （0.13，0.48）IU/mL， respectively， and there were significant statistical differences between the two groups（P<0.05）. ②The changes of HBsAg quantitative levels were dynamically observed. The AHB log10 HBsAg quantitative level at one-month follow-up visit was 0.50（-1.30， 1.75） IU/mL， with 27.1% of the patients showing HBsAg-negative; at three months of follow-up visit， 89.0% of AHB patients showed HBsAg-negative; at six months of follow-up visit，all patients turned HBsAg-negative.③When the baseline 1/log10 HBsAg level was≥0.204 IU/mL， the sensitivity of diagnosing AHB was 74%; when the baseline 1/log10 HBV-DNA level was ≥0.581 IU/mL，the sensitivity of diagnosing AHB was 84.7%; when the baseline HBcAb-IgM level was≥0.925 mIU/mL， the sensitivity of diagnosing AHB was 98.6%. Conclusion The baseline log10 HBsAg in AHB patients is 3.46 （2.81， 3.84）IU/mL， which is significantly lower than that in CHB-AE patients. About 1/4 of patients turn HBsAg-negative during the follow-up visit after one month.More than 4/5 patients turn HBsAg-negative during the follow-up visit for three months; during the follow-up visit after six months， all patients turn HBsAg-negative. Low HBsAg quantitative levels， low HBV-DNA load， and high HBcAb-IgM levels are helpful for the differential diagnosis of patients with AHB and CHB-AE.

[Key words] Acute hepatitis B; HBsAg quantitative level; Dynamic changes; Clinical significance

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染是臨床上常見的傳染病之一，2015年，WHO曾估計全世界高達2.57億人感染HBV[1]。乙肝表面抗原（Hepatitis B surface antigen，HBsAg）在HBV病毒生命周期中的合成是復(fù)雜的，其過程通常發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。進入肝細胞后，病毒離子脫去其蛋白質(zhì)外殼，其基因組以穩(wěn)定的全雙鏈共價閉合環(huán)狀HBV DNA（cccDNA）的形式進入細胞核，并作為病毒基因轉(zhuǎn)錄的模板。HBsAg由mRNA翻譯而來，其轉(zhuǎn)錄模板是活性cccDNA，反映感染肝細胞的數(shù)量，可作為評價感染細胞數(shù)量的替代標(biāo)志物[2]。在臨床領(lǐng)域，HBsAg長期以來一直作為乙型肝炎病毒感染的定性診斷標(biāo)志物。隨著近年來HBsAg定量成為一種簡單且可重復(fù)的工具，定量HBsAg在作為HBV感染自然史和抗HBV治療過程中的預(yù)測標(biāo)志物具有一定的臨床意義。本研究探討急性乙型肝炎（Acute hepatitis B，AHB）患者發(fā)作期及隨訪過程中血清HBsAg的定量動態(tài)變化，并分析鑒別急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作（Chronic hepatitis B-acute exacerbation，CHB-AE）兩組患者的影響因素及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為杭州市第二人民醫(yī)院及杭州市西溪醫(yī)院2014年1月至2020年7月收治的成人AHB及CHB-AE患者（其中AHB患者89例，CHB-AE患者101例）共計190例?；颊呷朐汉缶Ｒ?guī)進行血常規(guī)、生物化學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)等檢測，治療過程中89例AHB患者均未接受抗病毒治療;101例CHB-AE患者在住院期間經(jīng)確診后初次接受抗HBV治療?；€指標(biāo)值定義為入院1周內(nèi)送檢血標(biāo)本的檢測值。所有患者均進行血清HBsAg稀釋度定量測定，住院期間均接受護肝抗炎對癥治療。隨訪觀察時間為6個月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

急性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國肝病診療管理規(guī)范》白皮書（節(jié)選）[3]。標(biāo)準(zhǔn)為：①近期出現(xiàn)的、無其他原因可解釋的乏力、消化道癥狀，可有尿黃、眼黃和皮膚黃染;②肝生化檢查異常，主要是血清ALT和AST升高，可有血清膽紅素升高;③HBsAg陽性;④有明確的證據(jù)表明6個月內(nèi)曾檢測血清HBsAg陰性;⑤HBc-IgM陽性1∶1000以上（標(biāo)準(zhǔn)檢測試劑）;⑥肝組織學(xué)檢查符合急性病毒性肝炎改變;⑦恢復(fù)期血清HBsAg陰轉(zhuǎn)，抗HBs陽轉(zhuǎn)。同時符合①、③項或②、③項可診斷為“疑似病例”，確診病例為“疑似病例”+④或⑤或⑥或⑦項。

慢性乙型肝炎急性發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為：在有癥狀性CHB-AE的第一次發(fā)作患者中，ALT突然升高到>5 ULN（正常上限）或基線ALT增加>3倍，以較高者為準(zhǔn)[4]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并肝細胞癌或合并HIV、HAV、HCV、HEV感染者;②存在自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、藥物性肝病、脂肪肝、肝硬化、肝衰竭、妊娠、精神病史、癲癇、酗酒和藥物成癮者;③HBV感染史小于6個月[5]者。

1.4 觀察指標(biāo)

回顧性分組中的數(shù)據(jù)資料來自于杭州市第二人民醫(yī)院及杭州市西溪醫(yī)院感染科的住院和門診信息記錄，搜集的資料包括兩組患者的性別、年齡、臨床癥狀、體征和發(fā)病后6個月每月的實驗室檢查。后者包括反映肝細胞損害的生化試驗，如血清總膽紅素（TBIl）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、甲基轉(zhuǎn)移酶（GGT），亮氨酸氨基肽酶（LAP）、乳酸脫氫酶（LDH）、膽堿酯酶（CHE）、總膽汁酸（TBA）、前白蛋白（PA）、腺苷脫氨酶（ADA），及HBV免疫標(biāo)志物定量值。生化指標(biāo)采用全自動生化分析儀（配套試劑購自日立7180日本日立公司）進行檢測;HBsAg定量采用德國雅培的乙型肝炎表面抗原定量檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法）檢測，實現(xiàn)自動機載稀釋，線性范圍寬，獲得的檢測結(jié)果可靠;血清HBV-DNA檢測采用實時熒光定量PCR探針法，ABStepOnePlus型核酸擴增熒光檢測儀，所需儀器為Natch全自動核酸提取儀（編號：FZSW-2-TQY-03）及SLAN-96s熒光分析系統(tǒng);試劑盒（購自湖南圣湘生物工程有限公司）中使用dUTP和UNG酶，能夠有效消除污染的擴增產(chǎn)物對檢測結(jié)果的干擾;PCR檢測試劑組分為HBV-DNA PCR反應(yīng)液（含dNTP、1對引物和2條熒光探針）、酶混合液（含Taq DNA聚合酶和UNG酶）及HBV內(nèi)標(biāo)。DNA最低檢出量為30 IU/mL。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示;非正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位間距）[M（QL，QU）]表示，計數(shù)資料以率（%）表示，線性相關(guān)性分析采用pearson檢驗，等級相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。采用Logistic多元回歸分析鑒別AHB和CHB-AE的影響因素，對1/log10 HBsAg、1/log10 HBV-DNA、HBcAb-IgM繪制受試者工作特征曲線（Receiver operating characteristic curve， ROC曲線）并計算曲線下面積（Area under curve，AUC），1-特異度為橫坐標(biāo)，敏感度為縱坐標(biāo)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入190例成人患者，AHB患者89例，其中男64例（71.9%），女25例（28.1%），年齡34（29.5，49.5）歲;CHB-AE患者101例，其中男81例（80.2%），女20例（19.8%），年齡35（29，43）歲。兩組患者的年齡分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.600，P=0.548）;性別分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.340，P=0.181）。兩組患者入院時臨床上均表現(xiàn)為黃疸、乏力納差、腹脹、惡心嘔吐等癥狀。病程中，所有入院患者皆給予保肝抗炎治療，另外AHB-AE患者給予抗病毒治療，獲得隨訪的所有患者6個月后肝功能基本恢復(fù)正常。

2.1.1 AHB患者血清隨訪進程中HBsAg定量水平及動態(tài)變化? 在89例AHB患者中，隨訪過程中，HBsAg定量水平逐漸降低，其中隨訪1個月后HBsAg定量下降顯著（log10 HBsAg定量為0.50（-1.30，1.75）IU/mL;23/85（27.1%）患者HBsAg轉(zhuǎn)陰;隨訪3個月后，89.0%（65/73）患者HBsAg轉(zhuǎn)陰（log10 HBsAg定量為-1.70（-1.92，-1.40）IU/mL;隨訪6個月后，100%（73/73）患者HBsAg轉(zhuǎn)陰;且隨訪進程中HBeAg轉(zhuǎn)陰率逐漸增加（見圖1A、B）;無一例患者進展為慢性乙型肝炎。

2.1.2 AHB患者基線血清HBsAg與其他實驗室指標(biāo)之間的相關(guān)性? AHB患者的基線血清HBsAg定量與ALT/AST有顯著相關(guān)性，且呈負相關(guān)（P<0.05）。

2.1.3 AHB及CHB-AE兩組患者基線資料的比較? AHB及CHB-AE兩組患者的基線log10 HBsAg、log10 HBV-DNA、HBcAb-IgM定量分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 基線log10 HBsAg、log10 HBV-DNA、HBcAb-IgM水平對AHB和 CHB-AE患者的鑒別診斷

為進一步評估基線log10 HBsAg、log10 HBV-DNA、HBcAb-IgM水平對AHB和 CHB-AE患者的鑒別診斷價值，采用受試者工作特征（ROC）曲線評估并比較了1/log10 HBsAg、1/log10 HBV-DNA、HBcAb-IgM對兩者的診斷價值。結(jié)果顯示，當(dāng)基線1/log10 HBsAg水平≥0.204 IU/mL 時，曲線下面積最大為0.614，診斷AHB的敏感度為74.0%;當(dāng)基線1/log10 HBV-DNA水平≥0.581 IU/mL時曲線下面積最大為0.828，診斷AHB的敏感度為84.7%;當(dāng)基線HBcAb-IgM水平≥0.925 mIU/mL時，曲線下面積最大為0.992，診斷AHB的敏感度為98.6%。見封三圖1。

3 討論

從免疫學(xué)角度來說，急性自限性HBV的感染多表現(xiàn)為強烈的多表位、多功能性的特異性T淋巴細胞反應(yīng)，而慢性HBV感染中，HBV特異性T細胞發(fā)生免疫耗竭，功能不足。HBsAg是診斷HBV感染的重要指標(biāo)，HBsAb的產(chǎn)生標(biāo)志著CHB功能性治愈。既往已有文獻表明，HBsAg定量水平有助于估計乙肝病毒載量和預(yù)測抗病毒治療的反應(yīng)，確定慢性乙型肝炎的自然史[6-9]。此外，HBsAg定量及其動態(tài)變化也有助于預(yù)測AHB的結(jié)果[10-11]。HBsAg的轉(zhuǎn)陰和HBsAb的出現(xiàn)是抗HBV治療的最終目標(biāo)。HBsAg下降代表轉(zhuǎn)錄活性cccDNA或整合序列的mRNA翻譯的減少;HBsAg的清除意味著機體免疫功能被激活，機體獲得持久或接近于治愈的療效[2]。

AHB通常是一種自發(fā)恢復(fù)的疾病，90%～95%的AHB患者HBsAg自發(fā)清除，約5%～10%的急性乙肝進展為慢性乙型肝炎，最后發(fā)展為肝硬化和肝癌，少數(shù)患者可能出現(xiàn)急性肝衰竭，危及生命。約1%表現(xiàn)為暴發(fā)性肝炎。除了以持續(xù)4周的血清膽紅素>5 mg/dL加上INR>1.5或急性肝衰竭為特征的重型急性乙型肝炎的患者，其余通常不推薦NA藥物抗病毒治療[12-13]。而CHB患者可以持續(xù)性地攜帶HBsAg，且需要必要的抗病毒治療干預(yù)。少數(shù)患者慢性乙型肝炎急性發(fā)作起病，隨著病情發(fā)展進展為肝衰竭。部分CHB-AE患者出現(xiàn)自發(fā)性血清HBeAg轉(zhuǎn)換，病情隨之穩(wěn)定下來[14]。

ALT、AST為反映肝細胞損傷的敏感指標(biāo)，ALT主要存在于肝細胞細胞質(zhì)內(nèi)，AST則主要存在于肝細胞線粒體中，當(dāng)肝細胞發(fā)生變性壞死，ALT可從細胞內(nèi)大量逸出，AST可從線粒體中大量釋放出來。即ALT、AST與乙肝病毒對肝臟損傷的病變程度相關(guān)[15]，對診斷肝臟疾病具有較高的特異性。本研究結(jié)果顯示，急性乙肝發(fā)作時血清基線HBsAg定量與ALT/AST有顯著相關(guān)性，且呈負相關(guān)。即表明急性乙肝發(fā)作時，HBsAg定量越高，則ALT/AST越低，側(cè)面表明HBsAg定量與乙肝病毒對肝臟損傷的程度具有一定的相關(guān)性。

本研究顯示，①AHB和CHB-AE患者在發(fā)病年齡和性別方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），男性發(fā)病率高于女性;②AHB患者基線log10 HBsAg定量為3.46（2.81，3.84）IU/mL;顯著低于CHB-AE患者，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;AHB患者隨訪過程中，HBsAg定量水平逐漸降低，其中隨訪1個月的HBsAg定量顯著下降;隨訪1個月時約1/4患者HBsAg陰轉(zhuǎn);隨訪3個月時超過4/5患者HBsAg陰轉(zhuǎn);隨訪6個月，全部患者HBsAg陰轉(zhuǎn);③基線低HBsAg、低HBV-DNA、高HBcAb-IgM水平及有助于AHB、CHB-AE患者的鑒別診斷。

CHB-AE的發(fā)病過程和臨床表現(xiàn)類似于AHB，既往已有研究表明，HBcAb-IgM滴度和HBV DNA水平有助于兩者的鑒別[16-20]。這與本研究結(jié)果一致，另外本研究結(jié)果也表明，HBsAg定量水平同樣有助于兩者的鑒別診斷。本研究提示當(dāng)基線1/log10 HBsAg水平≥0.204 IU/mL時，診斷AHB的敏感度為74%。目前研究AHB發(fā)作時HBsAg基線定量值的文獻比較少，本研究與李強等[21]的研究顯示的AHB基線HBsAg定量平均值接近（5500.4 IU/mL vs. 4788.6 IU/mL），但本研究中CHB-AE發(fā)作時基線HBsAg定量值卻遠高于李強等[21]的研究（18 784.9 IU/mL vs. 5174.5 IU/mL），可能與兩項研究中對CHB-AE的判斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。后者研究中納入的CHB-AE標(biāo)準(zhǔn)為ALT>10 ULN的患者，而本研究納入的是ALT>5 ULN的患者?？紤]到臨床上ALT>5 ULN 的患者基數(shù)范圍更廣，或許更具有臨床意義。因此，血清HBsAg定量水平及其治療、隨訪期間的動態(tài)變化監(jiān)測對AHB的診斷及治療也具有一定的臨床指導(dǎo)意義及預(yù)測價值。本研究的結(jié)論尚需大樣本、前瞻性、金標(biāo)準(zhǔn)對照研究進一步證實。

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（收稿日期：2020-11-03）