李文哲，商進(jìn)春，李春梅，李 君，田 芬，崔 莉，陳懌鵬，張小凡，邢廣群

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院 腎病科，山東 青島 266555)

腦出血是尿毒癥規(guī)律血液透析患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上較為傳統(tǒng)的治療方法為無肝素血液透析，而無肝素血液透析患者常因管路發(fā)生凝血而出現(xiàn)血液透析提前中止、血液透析不充分、需要更加精細(xì)的護(hù)理，增加人力物力財(cái)力的同時(shí)救治效果欠佳。另一種針對尿毒癥腦出血的治療方法為枸櫞酸鈉抗凝連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)，此項(xiàng)治療中應(yīng)用枸櫞酸鈉代替肝素成為新的抗凝劑，與肝素相比，枸櫞酸鈉抗凝在實(shí)現(xiàn)良好抗凝效果的同時(shí)可減少出血風(fēng)險(xiǎn), 同時(shí)還有增加生物相容性及減輕炎癥反應(yīng)和抗氧化的作用，日益廣泛地應(yīng)用于血液透析出血患者，在血液透析腦出血患者的救治中作用尤為突出。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2012年1月至2020年6月收治的尿毒癥腦出血后接受CRRT治療的患者44例。根據(jù)抗凝方式，分為枸櫞酸鈉抗凝CRRT組17例和無肝素CRRT組27例，收集兩組性別、年齡、既往史等各項(xiàng)資料。根據(jù)治療后患者結(jié)局事件的不同分為生存組34例和死亡組10例。本研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 尿毒癥患者診斷符合美國腎臟基金會制定的慢性腎臟病分期或腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)(KDOQI)標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)劃分，GFR<15 ml/(min·1.73 m2)診斷為慢性腎臟病5期，即尿毒癥期；患者明確接受每周3次規(guī)律血液透析治療；所有腦出血患者均具有明確顱腦CT/MRI影像學(xué)證據(jù)；所有腦出血患者行格拉斯哥評分(Glasgow Coma Scale, GCS)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 尿毒癥血液透析腦出血患者腦出血量過大，未及救治即死亡的；腦出血量過大，第一時(shí)間接受外科手術(shù)引流依然死亡的患者；合并惡性腫瘤等的繼發(fā)性腦出血患者；腦梗死或外傷出血后引發(fā)顱內(nèi)出血的患者。

1.3檢查項(xiàng)目 肌酐、尿素氮、白蛋白、總蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、鉀、鈉、B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)、鈣、磷、甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)、尿酸，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、D-二聚體(D-dimer, DD)等。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較 兩組在性別、年齡及既往史方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2生存率 經(jīng)枸櫞酸鈉抗凝CRRT救治患者生存率為100.0%，經(jīng)無肝素抗凝CRRT救治患者生存率僅為63.0%(χ2=8.148，P=0.004)。兩組腦出血量，GCS，腦出血破入腦室以及腦出血部位差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。本研究中腦出血最常見的部位為基底節(jié)區(qū)(12/44，27.3%)，其后依次是額頂顳枕葉(25.0%)，蛛網(wǎng)膜下腔(13.6%)，腦干(11.4%)，丘腦(9.1%)，放射冠區(qū)(4.5%)，小腦(4.5%)，硬膜下血腫(2.3%)，腦室旁(2.3%)。在10例腦出血死亡患者中因腦干出血而死亡的占比最多(40.0%)，其次為基底節(jié)區(qū)(20.0%)、額頂顳枕葉(20.0%)，蛛網(wǎng)膜下腔(10.0%)，放射冠區(qū)(10.0%)。腦出血死亡患者中合并心血管疾病占比最多為60.0%，其中合并心力衰竭為40.0%，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病20.0%，合并肺部感染的為30.0%，單純因腦出血死亡的患者為10.0%。

表2 兩組出血量、GCS及破入腦室比較

2.3實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo) 治療前，兩組鈣、鈉、鉀、CRP、DD、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、甘油三酯水平均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療前枸櫞酸鈉抗凝CRRT組BNP較無肝素組顯著升高(P<0.05)，治療后，枸櫞酸鈉抗凝CRRT組在血清鈣、CRP、DD、鉀、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、甘油三酯較無肝素組顯著降低(P<0.05)，鈉及血小板計(jì)數(shù)較無肝素組顯著升高(P<0.05)，治療后兩組BNP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。其中兩組在鈉、鈣、鉀、甘油三酯的差異見圖1。經(jīng)枸櫞酸抗凝CRRT治療后患者影像學(xué)資料可見出血部位明顯吸收，某患者經(jīng)過12次枸櫞酸鈉抗凝CRRT治療后腦出血情況明顯改善，見圖2。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

組別例數(shù)DD(μg/L)治療前治療后CRP(mg/L)治療前治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)治療前治療后枸櫞酸鈉抗凝CRRT組17580.000(265.000, 1180.000)450.000(317.500,542.500)6.430(2.245, 19.760)2.030(0.500,7.750)6.010(5.285, 8.960)5.975(4.513,7.308)無肝素CRRT組 27850.000(530.000, 1222.000)845.000(405.000,1360.000)9.670(1.770, 38.270)14.920(1.323,41.463)7.895(6.248, 10.095)7.410(6.633,8.623)統(tǒng)計(jì)值Z=-1.290Z=-2.244Z=-0.145Z=-2.784Z=-1.354Z=-2.313P值 0.197 0.025 0.885 0.005 0.176 0.021組別例數(shù)血小板計(jì)數(shù)(×109/L)治療前治療后血紅蛋白(g/L)治療前治療后尿酸(μmol/L)治療前治療后枸櫞酸鈉抗凝CRRT組17170.130±60.650193.00±59.754100.310±22.12397.940±18.580414.944±102.891362.513±98.781無肝素CRRT組 27183.540±71.768148.92±63.08297.580±23.20491.310±21.346397.808±118.975384.042±165.014統(tǒng)計(jì)值t=-0.615t=2.292t=0.371t=1.068t=0.470t=-0.515P值0.5420.0270.7130.2920.6410.609組別例數(shù)PTH(pmol/L)治療前治療后BNP(pg/ml)治療前治療后枸櫞酸鈉抗凝CRRT組17204.350(90.005, 281.625)210.650(148.475,519.975)1454.850(393.600, 3978.750)265.200(102.475, 627.600)無肝素CRRT組 27199.100(137.200, 334.500)195.960(118.300,526.400)375.050(144, 325, 804.325)617.300(195.400, 930.900)統(tǒng)計(jì)值Z=-0.675Z=-0.605Z=-2.620Z=-1.313P值0.5110.5450.0090.189

圖1 兩組經(jīng)治療后生化指標(biāo)的差異 a.鈉；b.鈣；c.鉀；d.甘油三酯

圖2 尿毒癥患者1例，腦出血后經(jīng)過12次枸櫞酸鈉抗凝CRRT救治前后顱腦影像學(xué)改變 a.患者出血時(shí)顱腦CT，可見右側(cè)枕葉見團(tuán)片狀高密度影，邊界清楚；b治療后2周時(shí)顱腦CT，可見右側(cè)枕葉團(tuán)片狀高低混雜密度影，邊界欠清，密度較治療前密度減低，血腫較前吸收；c治療后1月余復(fù)查顱腦MR，右側(cè)枕葉可見不規(guī)則形長短混雜T1長短混雜T2信號影，符合出血性腦梗死，范圍較治療后2周減小，血腫進(jìn)一步吸收轉(zhuǎn)化；d治療后2月余復(fù)查顱腦MR，右側(cè)枕葉可見不規(guī)則形等長混雜T1長短混雜T2信號影，與治療后1月相比再次吸收減輕，轉(zhuǎn)化為陳舊性出血性腦梗死表現(xiàn)

2.4死亡相關(guān)資料 將所有患者根據(jù)最終結(jié)局分為生存及死亡兩組，比較實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異，其中生存組在治療后收縮壓、BNP、鈣、CRP、DD、磷、白細(xì)胞計(jì)數(shù)較死亡組顯著減低(P<0.05)，而白蛋白、鈉、血小板計(jì)數(shù)較死亡組升高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療后相關(guān)資料比較

3 討 論

尿毒癥維持性血液透析患者并發(fā)腦出血的臨床特點(diǎn)及機(jī)制尚不明確，對該類型腦出血的病因研究及尋找有效的治療手段顯得極為重要[1]。

由于能夠改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和更好地控制容量，CRRT比間歇血液透析療法在重癥患者的救治中應(yīng)用更為廣泛[2]。在CRRT治療期間，必須對體外循環(huán)進(jìn)行有效的抗凝，以防止體外血液或?yàn)V器凝血，并維持濾器性能，較短的濾器壽命會增加工作量和總體治療成本[3]。目前，最常見的抗凝方式仍然是肝素抗凝。但肝素的應(yīng)用增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的出血并發(fā)癥是致命的[4]。枸櫞酸鹽因其能降低出血風(fēng)險(xiǎn)[5]和延長濾器壽命[6], 已成為CRRT廣泛應(yīng)用的抗凝劑[5]。2012年的KDIGO指南推薦重癥患者使用枸櫞酸鹽抗凝作為一線抗凝方式[7]。

本研究中我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過枸櫞酸鈉抗凝CRRT治療的腦出血患者較無肝素CRRT治療組鈉、血小板計(jì)數(shù)升高，而鈣、鉀、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP降低。

枸櫞酸鈉抗凝CRRT較傳統(tǒng)無肝素CRRT在救治尿毒癥規(guī)律血液透析腦出血患者中體現(xiàn)出來獨(dú)一無二的優(yōu)勢，其機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：①患者腦出血發(fā)生后，傳統(tǒng)無肝素血液透析，雖然降低出血風(fēng)險(xiǎn)，但患者常因凝血事件被迫中止血液透析，已有多篇報(bào)道[8-12]通過對比枸櫞酸鈉抗凝CRRT與無肝素CRRT的抗凝效果與安全性，均證明枸櫞酸鈉抗凝能安全地應(yīng)用于有出血或出血風(fēng)險(xiǎn)的血液透析患者。國外研究分析比較了采用不同抗凝方式進(jìn)行CRRT治療的尿毒癥患者，其結(jié)果顯示，與普通肝素相比，枸櫞酸抗凝組的濾器使用壽命明顯延長[6]。 最近的一項(xiàng)前瞻性多中心試驗(yàn)顯示枸櫞酸鈉抗凝可以使絕大多數(shù)患者的濾器使用時(shí)間超過3天[13]。 濾器使用時(shí)間的延長很大程度上滿足了尿毒癥患者CRRT治療的需要。 同時(shí)在嚴(yán)密的監(jiān)測和調(diào)控枸櫞酸鈉輸注速度及鈣離子濃度下，枸櫞酸鈉抗凝可達(dá)到與肝素等傳統(tǒng)抗凝劑相同甚至更好的效果[14]。②因枸櫞酸鈉最常用，在治療過程中可提高血清鈉水平。尿毒癥血液透析患者在腦出血甚至是腦微出血狀態(tài)時(shí)血清鈉會降低，低血鈉會進(jìn)一步引起腦水腫，加重腦損傷。低鈉會影響機(jī)體滲透濃度穩(wěn)定的維持。此外，鈉可以影響蛋白以及酶的三維結(jié)構(gòu)，在神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)、肌肉興奮、細(xì)胞跨膜電壓維持等方面都起到重要作用。低鈉使上述結(jié)構(gòu)和功能受到影響及損害，從而加重患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。③枸櫞酸鈉通過與血清鈣螯合發(fā)揮抗凝作用，可以降低血清鈣水平。高血鈣可以增強(qiáng)心室尤其是左心室收縮力，升高血壓，更易誘發(fā)腦出血，其次，高血鈣促進(jìn)血管鈣化，加重動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈順應(yīng)性下降，容易誘發(fā)腦出血[16]，因此枸櫞酸鈉抗凝可以很好地規(guī)避高鈣血癥引起的高血壓導(dǎo)致的腦出血。同時(shí)，在實(shí)際臨床枸櫞酸鈉抗凝應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控體內(nèi)鈣離子水平，避免血清鈣離子過低導(dǎo)致的心肌功能障礙和肌肉痙攣。④枸櫞酸鹽還可以減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，在血液透析期間，中性粒細(xì)胞和血小板被激活并釋放各種顆粒產(chǎn)物，包括髓過氧化物酶和血小板因子-4。髓過氧化物酶觸發(fā)活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致不可逆的蛋白質(zhì)損傷，血小板因子-4也有促進(jìn)氧化應(yīng)激作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn)血液透析誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞和血小板脫顆粒似乎在很大程度上不依賴于補(bǔ)體激活，而主要是鈣依賴性過程，因此中性粒細(xì)胞的多種促炎作用是鈣依賴性的，其中包括超氧化物生成、黏附、脫顆粒，磷脂酶A2激活和白細(xì)胞介素8合成[18], 濾器中的低鈣不僅降低了膜誘導(dǎo)的炎癥，而且也減少了全身炎癥反應(yīng)[19]。因此，在枸櫞酸鹽抗凝期間，由于鈣離子降低，極大地抑制了氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，與本研究的發(fā)現(xiàn)一致。長時(shí)間使用枸櫞酸鈉作為抗凝劑會明顯降低鎂離子濃度，有研究表明鎂離子水平下降可減少體外循環(huán)中炎性介質(zhì)的釋放，進(jìn)一步減輕炎癥反應(yīng)[20]。枸櫞酸鈉具有抗凝、抗炎以及對內(nèi)皮細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激的保護(hù)作用。⑤枸櫞酸鈉抗凝還可以避免出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，其體外抗凝效果好，特別適合低血小板的危重患者[21]。

綜上所述，腦出血為尿毒癥血液透析患者嚴(yán)重并發(fā)癥，尋找一種最佳的治療方法刻不容緩，枸櫞酸鈉抗凝CRRT治療尿毒癥腦出血患者，通過體外局部抗凝，不加重機(jī)體出血，既可以保證充分血液透析，補(bǔ)充血鈉，減輕腦水腫，促使出血吸收，又可以通過枸櫞酸鈉本身的理化特性，降低血鈣，可進(jìn)一步降低血壓，減少炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，在改善尿毒癥血液透析患者腦出血的結(jié)局方面具有獨(dú)一無二的優(yōu)勢。通過進(jìn)一步比較治療后生存和死亡患者的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)枸櫞酸鈉抗凝CRRT也可以有效地糾正大部分引起患者死亡的不利因素，更加凸顯了枸櫞酸鈉抗凝在患者救治中的優(yōu)勢。