嚴(yán)群 曲亞南 謝新藝 方旻 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所 （廣東 廣州 510663）

內(nèi)容提要： 針對目前國內(nèi)一次性輸液器具中大量使用環(huán)己酮類黏結(jié)劑的現(xiàn)狀，本文通過采用0.9%氯化鈉注射液在（37±1）?C的溫度下模擬臨床使用的方法，使得藥液經(jīng)過中心靜脈導(dǎo)管沖洗器，收集不同時(shí)間段的浸提液，通過氣相色譜法測定浸提液中環(huán)己酮的溶出量。試驗(yàn)結(jié)果表明，環(huán)己酮在0.25～5μg/mL范圍內(nèi)線性良好，相關(guān)系數(shù)為0.9996，環(huán)己酮不同濃度的加標(biāo)回收率在92.8%～105.0%，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為4.20%。該方法準(zhǔn)確高效，操作簡便，重復(fù)性好，靈敏度高，可用于輸液器具中環(huán)己酮的溶出量檢測。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中心靜脈導(dǎo)管（CVC）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于靜脈輸液，在臨床上大量使用多年，為患者提供了一種相對安全、方便、有效的靜脈治療方式。由于環(huán)己酮對聚氯乙烯（PVC）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯塑料（ABS）等材料具有較好的溶解和黏接作用，因此，目前國內(nèi)一次性使用輸液器具的零部件大部分采用環(huán)己酮類黏結(jié)劑[1,2]。環(huán)已酮作為一種化學(xué)溶劑，有強(qiáng)烈的刺激性，其沸點(diǎn)高，不易完全去除，容易殘留在一次性輸液器的結(jié)合部位及內(nèi)腔內(nèi)，最終在臨床使用過程中溶出至藥液中并進(jìn)入人體，從而對人體健康造成威脅[3-6]。據(jù)研究，環(huán)己酮對人體的危害表現(xiàn)在多方面，主要有：促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧化過程，加速溶血，損傷DNA鍵，可致肝細(xì)胞癌的發(fā)生，對人的神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，特別是對肝功能不正常者和嬰幼兒毒性反應(yīng)更明顯[7]。在臨床使用過程中，藥物與輸液器直接接觸，藥物與輸液器之間的相互作用會影響藥物進(jìn)入人體的濃度和組成，從而影響治療效果。臨床上也有關(guān)于一次性輸液器中環(huán)己酮的殘留致毒性的報(bào)道[8]。因此，對一次性輸液器具中環(huán)己酮溶出量的監(jiān)控顯得尤有必要。本文通過中心靜脈導(dǎo)管沖洗器中環(huán)己酮在0.9%氯化鈉注射液中的遷移量測定，建立一種測定環(huán)己酮含量的方法。

1.材料與方法

1.1 儀器與試劑

氣相色譜儀，安捷倫7890B。

環(huán)己酮對照品：1000μg/mL in MeOH，AccuStandard，批號219011078。

1.2 方法

1.2.1 對照溶液的制備

對照儲備液：精密量取環(huán)己酮對照品（1000μg/mL）1.0mL于10mL容量瓶中，用水稀釋至最大刻度搖勻即得100μg/mL對照儲備液。從中取1.0mL于10mL容量瓶，用水稀釋至刻度搖勻即得10μg/mL對照儲備液。

對照曲線系列溶液：分別精密量取100μg/mL對照儲備液0.5、0.2、0.1mL及10μg/mL對照儲備液0.5、0.25mL至10mL容量瓶，用水定容至DSL刻度，搖勻。

1.2.2 色譜條件

色譜柱：HP-5，30m×0.32mm×0.25μm，SN：USD458913H；進(jìn)樣口溫度：250?C；分流比：10:1；柱溫箱溫度：50?C保持3min，以10?C/min升溫至100?C；流速：1mL/min；載氣：He；進(jìn)樣量：1mL；檢測器：FID；溫度：250?C。

1.2.3 待測樣品的制備

取50mL中硼硅玻璃瓶、頂空瓶蓋及穿刺器，用0.9%氯化鈉注射液沖洗干凈，甩至近干后壓蓋插入穿刺器，將某企業(yè)生產(chǎn)的三批中心靜脈導(dǎo)管沖洗器內(nèi)預(yù)充的0.9%氯化鈉注射液50mL注入泵體的貯液裝置內(nèi)，泵體出液端連接穿刺器，將整套裝置放在（37±1）?C的高低溫試驗(yàn)箱內(nèi)，輸注時(shí)間為48h，分別收集每個(gè)樣品輸注0～24h和24～48h的浸提液作為待測樣品。

將導(dǎo)管沖洗器內(nèi)預(yù)充的0.9%氯化鈉注射液直接取出作為0點(diǎn)樣品。

分別取各時(shí)間段0.9%氯化鈉注射液樣品2.0mL，置于頂空瓶中壓蓋密封。

2.結(jié)果與討論

2.1 專屬性試驗(yàn)

分別取對照液、0.9%氯化鈉注射液空白樣品和加標(biāo)樣品，放入頂空瓶中壓蓋密封，注入氣相色譜儀進(jìn)行測定，環(huán)己酮的保留時(shí)間為4.8min，0.9%氯化鈉注射液空白樣品圖譜中未發(fā)現(xiàn)對照液圖譜中待測物質(zhì)的峰，加標(biāo)樣品中待測物質(zhì)的峰與其他峰無干擾。

2.2 精密度試驗(yàn)

平行制備6份低濃度加標(biāo)樣品（參照2.5回收率試驗(yàn)制備），注入氣相色譜儀連續(xù)進(jìn)樣進(jìn)行測定，計(jì)算環(huán)己酮測得量的RSD值為4.76%。

2.3 線性試驗(yàn)

分別取濃度為0.25、0.5、1、2、5μg/mL的對照曲線系列溶液2.0mL，放入頂空瓶中壓蓋密封，依次注入氣相色譜儀進(jìn)行測定，每個(gè)濃度測定兩次，根據(jù)環(huán)己酮的色譜峰面積（Y）軸與環(huán)己酮濃度（X）繪制曲線。環(huán)己酮的線性方程為：Y=9.493X+0.5664，相關(guān)系數(shù)R=0.9996，表明環(huán)己酮在0.25～5μg/mL范圍內(nèi)線性良好。

2.4 檢出限與定量限

取對照溶液用水逐步稀釋，注入氣相色譜儀進(jìn)行測定，當(dāng)信噪比接近3時(shí)為儀器檢出限，環(huán)己酮的儀器檢出限為0.1μg/mL。當(dāng)信噪比接近10時(shí)為儀器定量限，環(huán)己酮的儀器定量限為0.25μg/mL。

2.5 回收率試驗(yàn)

精密移取0.9%氯化鈉注射液2mL置于頂空瓶中，共制備9瓶，分別加入10μg/mL的對照儲備液50μL，100μg/mL的對照儲備液20μL、40μL，每個(gè)濃度平行制備3瓶，注入氣相色譜儀進(jìn)行測定，3個(gè)濃度加標(biāo)水平回收率為92.8%～105.0%，平均回收率為100.4%，介于80%～120%，滿足準(zhǔn)確度要求。具體數(shù)據(jù)見表1。

表1. 0.9%氯化鈉注射液中環(huán)己酮回收率試驗(yàn)結(jié)果

2.6 樣品測定

利用本方法對某企業(yè)生產(chǎn)的三批中心靜脈導(dǎo)管沖洗器在0.9%氯化鈉注射液中環(huán)己酮的溶出量進(jìn)行測定，按照1.2.3待測樣品的制備，精密移取各待測樣品2.0mL，放入頂空瓶中壓蓋密封，依次注入氣相色譜儀進(jìn)行測定，試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2. 環(huán)己酮在0.9%氯化鈉注射液中的遷移試驗(yàn)結(jié)果(μg/mL)

結(jié)果顯示，三批中心靜脈導(dǎo)管沖洗器在0.9%氯化鈉注射液的遷移試驗(yàn)中，環(huán)己酮的溶出量在0點(diǎn)、0～24h、24～48h這3個(gè)時(shí)間段內(nèi)逐漸增大，對比3個(gè)時(shí)間段的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，相較于前一個(gè)時(shí)間段，環(huán)己酮的溶出量在0～24h時(shí)間段的增大趨勢明顯大于24～48h的增大趨勢，說明三批中心靜脈導(dǎo)管沖洗器中環(huán)己酮的溶出量會隨著時(shí)間的推移而逐漸增大，增大速率隨著時(shí)間的推移會逐漸減緩。

3.結(jié)論

方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)表明，采用氣相色譜法測定中心靜脈導(dǎo)管沖洗器中環(huán)己酮的溶出量，方法較為簡便，重復(fù)性好，準(zhǔn)確可靠，本文對中心靜脈導(dǎo)管沖洗器中環(huán)己酮在0.9%氯化鈉注射液中的溶出量進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)環(huán)己酮的溶出量會隨著滴注時(shí)間的推移逐漸增大，增大速率隨著滴注時(shí)間的推移會逐漸減緩，表明中心靜脈導(dǎo)管中的環(huán)己酮存在一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)引起一定的重視，但全面地評價(jià)中心靜脈導(dǎo)管中環(huán)己酮的安全性還需要通過大量的試驗(yàn)來說明，本方法為輸液器具中環(huán)己酮的溶出量檢測提供了一定的技術(shù)參考。