雷保環(huán) 徐夢(mèng)丹 鄧劍雄 楊悅 陳文戈 朱鑫

中圖分類號(hào) R95 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）08-0904-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.02

摘 要 目的：為藥品上市許可持有人（MAH）有效利用藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告數(shù)據(jù)，對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)與控制、開展藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理提供技術(shù)方法。方法：通過建立三維風(fēng)險(xiǎn)矩陣、風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)模型，設(shè)計(jì)研發(fā)了基于ADR報(bào)告數(shù)據(jù)的MAH生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)，并根據(jù)某企業(yè)的ADR報(bào)告數(shù)據(jù)對(duì)系統(tǒng)的主要功能進(jìn)行實(shí)例應(yīng)用分析。結(jié)果：初步建立了MAH生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)，其主要框架包括數(shù)據(jù)來源與處理、模型構(gòu)建（三維矩陣模型包括可能性指標(biāo)、嚴(yán)重程度指標(biāo)和敏感性指標(biāo)等3個(gè)維度，風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)模型則根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)批號(hào)編制原則設(shè)置）、結(jié)果輸出與分析等三大模塊，主要包含系統(tǒng)配置、生產(chǎn)線信號(hào)檢測(cè)、可視化統(tǒng)計(jì)預(yù)警、ADR報(bào)告管理、標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)管理等五大功能模塊。通過某企業(yè)ADR報(bào)告數(shù)據(jù)的應(yīng)用分析顯示，該系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)對(duì)其生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)及時(shí)、主動(dòng)地檢測(cè)及預(yù)警，能較直觀地反映其高風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)線、品種及批號(hào)，與該企業(yè)品種的實(shí)際安全性情況相吻合。結(jié)論：該系統(tǒng)可幫助MAH利用ADR報(bào)告數(shù)據(jù)及時(shí)、主動(dòng)地監(jiān)測(cè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，排查高風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)線、高風(fēng)險(xiǎn)品種、高風(fēng)險(xiǎn)批號(hào)的風(fēng)險(xiǎn)因素，輔助決策風(fēng)險(xiǎn)排查方向。

關(guān)鍵詞 藥品不良反應(yīng)報(bào)告;藥品上市許可持有人;生產(chǎn)線;風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)

Development and Application of MAH Production Line Risk Warning System Based on ADR Report Data

LEI Baohuan1，XU Mengdan1，2，DENG Jianxiong3，YANG Yue4，CHEN Wenge5，ZHU Xin6（1. School of Clinical Pharmacy， Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China; 2. NMPA Key Laboratory for Pharmacovigilance Technology Researoh and Evaluation， Guangzhou 510006; 3. Guangdong Pharmacological Society， Guangzhou 510080， China; 4. School of Pharmacy， Tsinghua University， Beijing 100084， China; 5. School of Mechanical and Electrical Engineering， Guangdong University of Technology， Guangzhou 510090， China; 6. Guangzhou Pinyi Technology Co.， Ltd.， Guangzhou 510095， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide technical methods for marketing authorization holder （MAH） to effectively use the data of adverse drug reaction （ADR）， actively monitor and control the production quality risk， and carry out drug production risk management. METHODS： Through establishing three-dimensional risk matrix and risk trend model， the risk early warning system of MAH production line based on ADR report data is designed and developed; the main functions of the system were applied and analyzed according to the actual ADR report data of a certain company.? RESULTS： MAH production line risk warning system was established preliminarily. The main framework included data source and and processing module， model construction module （three-dimensional matrix model included possibility index， severity index and sensitivity index， risk trend model was set according to the principle of product production batch number preparation）， and result output & analysis module. Five major functional modules included system configuratio， production line signal detection， visual statistical early warning， ADR report management and standard data management. The application and analysis of ADR report data of a certain company showed that the system could realize detection and warning of the companys production line risk， which intuitively reflected its high-risk production lines， varieties and batch numbers. It was consistent with the actual safety situation of the companys varieties. CONCLUSIONS： The system can help MAH make use of ADR report data to actively monitor drug production quality risks in a timely manner， investigate risk factors for high-risk production lines， high-risk varieties and high-risk batch numbers， and assist in decision-making on the direction of risk investigation.

KEYWORDS? ?Adverse drug reaction report; Marketing authorization holder; Production line; Risk warning system

近年來，我國(guó)每年藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告的上報(bào)數(shù)量呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，ADR報(bào)告數(shù)量由2009年的63萬份增長(zhǎng)至2019年的近151.4萬份，增長(zhǎng)率約為140%[1-2]。而ADR/不良事件既可源于藥品有效成分本身、藥用輔料的不可控因素，也可源于生產(chǎn)過程中的可控質(zhì)量因素，如“亮菌甲素注射液事件”“黃柏膠囊事件”“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗事件）”等因藥品質(zhì)量問題導(dǎo)致的不良事件[3]。藥品質(zhì)量問題導(dǎo)致的不良事件通常影響范圍較廣、受害人群較多，常會(huì)給企業(yè)帶來巨大的損失甚至導(dǎo)致其破產(chǎn)。2019年新修訂的《藥品管理法》規(guī)定我國(guó)實(shí)行藥品上市許可持有人（MAH）制度和藥物警戒制度，要求MAH對(duì)藥品全生命周期的質(zhì)量安全負(fù)責(zé)。目前，結(jié)合筆者工作實(shí)際發(fā)現(xiàn)，MAH對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的管理與臨床使用安全風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別較為割裂和被動(dòng)，因此為幫助MAH有效利用臨床ADR報(bào)告數(shù)據(jù)對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)與控制，本文通過建立三維風(fēng)險(xiǎn)矩陣、風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)模型，設(shè)計(jì)研發(fā)了基于ADR報(bào)告數(shù)據(jù)的MAH生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)，使MAH能及時(shí)、主動(dòng)地識(shí)別生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)并通過個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方案分析生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)影響因素，輔助MAH制定風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以期為MAH開展藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理、保證臨床用藥安全提供一種新的技術(shù)方法。

1 國(guó)內(nèi)外藥品安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘研究現(xiàn)狀

目前國(guó)內(nèi)外常用比例失衡法、聚類計(jì)算法、關(guān)聯(lián)規(guī)則法、決策樹法等對(duì)ADR報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的挖掘[4-10]，此類研究主要關(guān)注藥物本身固有的ADR發(fā)生情況或影響因素，以評(píng)估其上市后使用的安全性。孫怡園等[11]構(gòu)建了改進(jìn)的加權(quán)Apriori關(guān)聯(lián)模型，通過ADR報(bào)告數(shù)據(jù)驗(yàn)證了該模型對(duì)生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測(cè)與預(yù)警作用。楊悅等[12]創(chuàng)新性地使用三維風(fēng)險(xiǎn)矩陣模型設(shè)計(jì)了基于ADR報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的方法與自動(dòng)預(yù)警系統(tǒng)，使藥品監(jiān)督管理部門可以監(jiān)測(cè)藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。林偉強(qiáng)等[13]選取Apriori、馬爾科夫鏈模型、3σ-層次分析法、CV-SES等算法建立了基于藥品監(jiān)督管理部門抽驗(yàn)數(shù)據(jù)的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型。以上對(duì)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的研究，均為基于藥品監(jiān)督管理部門角度的對(duì)既往數(shù)據(jù)的回顧性被動(dòng)監(jiān)測(cè)，尚未見基于MAH角度的生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)預(yù)警研究，也未見信息化監(jiān)測(cè)平臺(tái)的構(gòu)建和應(yīng)用研究。

2 MAH生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)設(shè)計(jì)框架

Paul等[14]認(rèn)為，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性和風(fēng)險(xiǎn)后果的嚴(yán)重性決定了風(fēng)險(xiǎn)程度，即風(fēng)險(xiǎn)程度=風(fēng)險(xiǎn)概率×損失程度。由于用藥基數(shù)的不確定導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)概率難以計(jì)算，因此本文將藥品單批號(hào)風(fēng)險(xiǎn)劃分為風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性指標(biāo)、嚴(yán)重程度指標(biāo)、敏感性指標(biāo)等3個(gè)維度來構(gòu)建三維風(fēng)險(xiǎn)矩陣模型;同時(shí)，通過設(shè)置生產(chǎn)線識(shí)別機(jī)制、信號(hào)組批規(guī)則、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)與風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)標(biāo)識(shí)構(gòu)建批號(hào)風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)模型，基于以上2個(gè)模型運(yùn)算藥品生產(chǎn)批號(hào)風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)（具體運(yùn)算方法詳見后文）。根據(jù)生產(chǎn)線每日新增報(bào)告運(yùn)算生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)與R值（可能性指標(biāo)，詳見后文敘述），并完成可視化風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)分析與信號(hào)預(yù)警。本系統(tǒng)主要框架包括數(shù)據(jù)來源與處理、模型構(gòu)建、結(jié)果輸出與分析等三大模塊，如圖1所示。

2.1 數(shù)據(jù)來源與處理

目前，MAH的ADR報(bào)告數(shù)據(jù)來源主要包括國(guó)家ADR直接報(bào)告系統(tǒng)的反饋、MAH自主收集、文獻(xiàn)檢索、上市后臨床研究等，由以上數(shù)據(jù)導(dǎo)入后形成ADR報(bào)告數(shù)據(jù)集。但由于以上原始ADR報(bào)告數(shù)據(jù)存在藥品或ADR信息缺漏、錯(cuò)誤、不規(guī)范等問題，故為保證數(shù)據(jù)結(jié)果分析的正確性、完整性和規(guī)范性，本研究在該系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)建立了包含國(guó)際通用醫(yī)學(xué)術(shù)語集世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語集（WHO-art）或監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）與MAH藥品信息的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫，作為ADR報(bào)告信息規(guī)整的數(shù)據(jù)來源，對(duì)ADR報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)整。

2.2 模型構(gòu)建

2.2.1 三維風(fēng)險(xiǎn)矩陣模型

藥品單批號(hào)綜合風(fēng)險(xiǎn)程度計(jì)算分為3個(gè)維度，即可能性指標(biāo)（設(shè)為R值）、嚴(yán)重程度指標(biāo)（設(shè)為SIADR值）、敏感性指標(biāo)（設(shè)為T值），確立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)集為{R，SIADR，T}，構(gòu)建出三維風(fēng)險(xiǎn)矩陣模型。每個(gè)指標(biāo)具體的算法如下：

①R值——可能性指標(biāo)。根據(jù)藥品生產(chǎn)日期、有效期、出廠銷售時(shí)間等可估算某批次藥品ADR的發(fā)生時(shí)間，即ADR報(bào)告數(shù)據(jù)范圍。本文以ADR報(bào)告數(shù)據(jù)范圍作為選定生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)分析的數(shù)據(jù)范圍，以計(jì)算單批號(hào)的R值，計(jì)算公式為：R=[a+c b] （式中，a為同品種同批號(hào)藥品發(fā)生ADR的數(shù)量;b為同品種所有批號(hào)藥品的ADR總數(shù);c為同品種藥品發(fā)生ADR的所有批號(hào)數(shù)）。

②SIADR值——嚴(yán)重程度指標(biāo)。生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)包括熱原、可見異物，此類風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肝腎功能損害、過敏性休克等不良事件的發(fā)生。本文通過制定目標(biāo)事件涉及ADR的嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，按1～6級(jí)分別賦予1～6分的權(quán)重分值，以計(jì)算單批號(hào)的風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度SIADR值。ADR在目標(biāo)事件中的嚴(yán)重程度或關(guān)注度越高，權(quán)重分值越大。考慮到不同劑型（或品種）生產(chǎn)線的生產(chǎn)工藝不同，風(fēng)險(xiǎn)原因也會(huì)有所差別，因此目標(biāo)事件中ADR的選擇、權(quán)重分值的大小可根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)并結(jié)合臨床專家經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行自行設(shè)置。SIADR值的計(jì)算公式為： SIADR=[∑x n] （其中，x為同批號(hào)藥品每份ADR報(bào)告中ADR的權(quán)重分值;n為同批號(hào)藥品的ADR報(bào)告總數(shù)）。

③T值——敏感性指標(biāo)。首先，同批號(hào)藥品的ADR報(bào)告按ADR發(fā)生時(shí)間進(jìn)行排序，以統(tǒng)計(jì)相鄰ADR報(bào)告的時(shí)間距離。通過對(duì)時(shí)間權(quán)重的設(shè)置以計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的敏感性T值，相鄰ADR發(fā)生間隔時(shí)間越近意味風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的敏感性越強(qiáng)，權(quán)重分值越高，具體詳見表1。根據(jù)各時(shí)間距離組的批號(hào)數(shù)量計(jì)算T值，計(jì)算公式為：T=[∑（Xi·Yi） n] （其中，i為時(shí)間距離組中分組類別，取值為0，1，2，3，4，5，6，7;X為每個(gè)分組類別所賦的分值; Y為分組中的時(shí)間差值;n表示同批號(hào)藥品的批數(shù)）。

為進(jìn)一步識(shí)別單批號(hào)的風(fēng)險(xiǎn)程度，根據(jù)各風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)值大小將綜合風(fēng)險(xiǎn)程度{R，SIADR，T}劃分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等4個(gè)等級(jí)，詳見表2。

2.2.2 風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)模型

目前，國(guó)內(nèi)外尚未見對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行過具體定義，但其有著確定的內(nèi)涵及豐富的外延[15]。產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備設(shè)施、特定生產(chǎn)線的批量范圍、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄要求等均屬于生產(chǎn)線的范圍。同一條生產(chǎn)線可同時(shí)生產(chǎn)幾個(gè)不同的品種，即共線生產(chǎn)，因此生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)（詳見“2.3”項(xiàng)下敘述）首先需要識(shí)別ADR報(bào)告中藥品對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)線。本文通過ADR報(bào)告中生產(chǎn)批號(hào)、產(chǎn)品規(guī)格或批準(zhǔn)文號(hào)信息，根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)批號(hào)編制原則，設(shè)置生產(chǎn)線在生產(chǎn)批號(hào)中的標(biāo)識(shí)位置來實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)線的識(shí)別。以某企業(yè)8位數(shù)字的生產(chǎn)批號(hào)（圖2）為例，該生產(chǎn)批號(hào)前4位代表生產(chǎn)年份、月份，第5位表示規(guī)格，第6位表示生產(chǎn)線，最后2位表示流水號(hào)，因此該生產(chǎn)線的標(biāo)識(shí)為第6位數(shù)字“2”，標(biāo)識(shí)字符個(gè)數(shù)為“1”，即生產(chǎn)線可表示為“2[6-1]”。若生產(chǎn)批號(hào)中無生產(chǎn)線標(biāo)識(shí)字符，也可根據(jù)各企業(yè)產(chǎn)品規(guī)格、批準(zhǔn)文號(hào)對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)線規(guī)則識(shí)別生產(chǎn)線。

由于藥品風(fēng)險(xiǎn)影響因素較多，單批號(hào)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)偏高具有偶然性，因此本文以相鄰的3個(gè)批號(hào)作為一組，根據(jù)3個(gè)單批號(hào)的綜合風(fēng)險(xiǎn)程度形成一個(gè)組批信號(hào)，如圖3所示：1704201、1704202、1704205這3個(gè)相鄰批號(hào)綜合風(fēng)險(xiǎn)程度組合成一個(gè)A1級(jí)組批信號(hào)。組批信號(hào)根據(jù)相鄰單批號(hào)綜合風(fēng)險(xiǎn)程度從高到低依次劃為A1、A2、A3、B1、B2、B3、C1、C2、D1共計(jì)9個(gè)等級(jí)，劃分標(biāo)準(zhǔn)詳見表3。分別以不同的幾何形狀在可視化風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)圖上予以標(biāo)識(shí)，如圖3所示。為識(shí)別批號(hào)聚集的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，將組批風(fēng)險(xiǎn)劃分成4個(gè)等級(jí)區(qū)域，從高到低分別用紅色（A1～A3）、橙色（B1～B3）、黃色（C1～C2）、藍(lán)色（D1）標(biāo)識(shí)。本文將高風(fēng)險(xiǎn)組批信號(hào)劃分規(guī)則確定為出現(xiàn)A3以上預(yù)警信號(hào)，生產(chǎn)批號(hào)R值>5。關(guān)于高風(fēng)險(xiǎn)組批信號(hào)的劃分，企業(yè)可根據(jù)具體產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)、關(guān)注程度進(jìn)行自定義設(shè)置。

2.3 結(jié)果輸出與分析

利用E-charts圖表插件來展示預(yù)警數(shù)據(jù)，如以信號(hào)檢測(cè)時(shí)間范圍為橫坐標(biāo)，以信號(hào)級(jí)別、R值、新增報(bào)告數(shù)為縱坐標(biāo)，生成生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)預(yù)警圖，可快速識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)線信號(hào)及變化趨勢(shì);以相鄰3個(gè)批號(hào)中最早發(fā)生ADR的日期為橫坐標(biāo)，以其組批風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為縱坐標(biāo)，繪制不同階段、相鄰批號(hào)的組批信號(hào)風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)圖，可快速識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)批號(hào)聚集區(qū)域、高風(fēng)險(xiǎn)品種。同樣，通過E-charts圖表插件展示風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)相關(guān)ADR數(shù)據(jù)、涉及品種、風(fēng)險(xiǎn)批號(hào)信息等，利用信號(hào)形狀標(biāo)記及預(yù)警顏色標(biāo)記可達(dá)到預(yù)警的目的。

3 MAH生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)的實(shí)現(xiàn)

企業(yè)生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)從技術(shù)體系上選用J2EE技術(shù)，采用Browser/WebServer/DataBaseServer三層結(jié)構(gòu)進(jìn)行應(yīng)用系統(tǒng)的開發(fā)。結(jié)合實(shí)際工作的需求，遵循模塊化設(shè)計(jì)的思想，基于前文系統(tǒng)框架完成MAH生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)的整體設(shè)計(jì)，其主要功能分為5個(gè)部分，如圖4所示。

3.1 系統(tǒng)配置

系統(tǒng)配置包含用戶管理、部門定義、崗位定義、角色定義、權(quán)限分配等的配置。

3.2 生產(chǎn)線信號(hào)檢測(cè)

生產(chǎn)線信號(hào)檢測(cè)主要包括模型標(biāo)準(zhǔn)管理、評(píng)價(jià)方案管理、評(píng)價(jià)任務(wù)管理、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與監(jiān)測(cè)等4個(gè)模塊。模型標(biāo)準(zhǔn)管理是對(duì)生產(chǎn)線識(shí)別規(guī)則、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)等的設(shè)置;評(píng)價(jià)方案管理及評(píng)價(jià)任務(wù)管理主要為根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)目標(biāo)設(shè)置個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方案，包括任務(wù)執(zhí)行模式、執(zhí)行時(shí)間、選定ADR報(bào)告數(shù)據(jù)范圍、目標(biāo)事件等參數(shù)的設(shè)置;風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與監(jiān)測(cè)可實(shí)現(xiàn)批號(hào)風(fēng)險(xiǎn)值的計(jì)算與組批信號(hào)標(biāo)識(shí)及生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的更新預(yù)警。

3.3 可視化統(tǒng)計(jì)預(yù)警

使用E-charts圖表插件對(duì)運(yùn)算出的預(yù)警數(shù)據(jù)進(jìn)行展示，通過警戒線和顏色標(biāo)記達(dá)到預(yù)警的目的。

3.4 ADR報(bào)告管理

ADR報(bào)告管理可為MAH提供豐富的ADR報(bào)告信息及MAH持有品種的藥品信息存儲(chǔ)、檢索、更新和ADR報(bào)告導(dǎo)入導(dǎo)出、規(guī)整及ADR報(bào)告數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)查詢功能。

3.5 標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)管理

標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)管理可實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品生產(chǎn)廠家、藥品劑型、ADR術(shù)語集以及其他基礎(chǔ)分類信息的添加、刪除、更新、審核等操作，為規(guī)整ADR報(bào)告數(shù)據(jù)提供基準(zhǔn)。

4 系統(tǒng)應(yīng)用及結(jié)果分析

4.1 ADR報(bào)告數(shù)據(jù)準(zhǔn)備

本文以某企業(yè)為例，以ADR發(fā)生時(shí)間“2018年1月1日-2019年12月30日”為篩選條件，選擇該企業(yè)的ADR報(bào)告數(shù)據(jù)，對(duì)本系統(tǒng)的主要功能進(jìn)行實(shí)例應(yīng)用分析。該企業(yè)該時(shí)間段內(nèi)共收集到3 109例ADR報(bào)告，均為來自國(guó)家ADR直接報(bào)告系統(tǒng)的反饋報(bào)告，共涉及17個(gè)品種，包括口服制劑和注射劑。其中，X、Y、Z等3個(gè)共線品種注射液的ADR報(bào)告共2 939例，占該時(shí)間段內(nèi)總ADR報(bào)告數(shù)的94.53%。由于這3個(gè)品種注射液ADR報(bào)告數(shù)占比較大，且為共線產(chǎn)品，故本文以注射劑型生產(chǎn)線為例，回顧性分析該企業(yè)該時(shí)間段內(nèi)3個(gè)品種的生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)情況。系統(tǒng)導(dǎo)入以上數(shù)據(jù)后，對(duì)ADR報(bào)告中的ADR、產(chǎn)品信息等內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范化處理，本系統(tǒng)自動(dòng)生成規(guī)整后的ADR報(bào)告數(shù)據(jù)集，作為生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)的數(shù)據(jù)來源。

4.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方案及任務(wù)設(shè)置

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方案的設(shè)置是系統(tǒng)使用過程中的關(guān)鍵步驟，也是風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別模型的建立基礎(chǔ)。根據(jù)前文風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)目標(biāo)，該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方案主要參數(shù)設(shè)置如表4所示：注射液生產(chǎn)線為2[5-1];目標(biāo)事件設(shè)置為熱原反應(yīng)，并對(duì)熱原反應(yīng)相關(guān)ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行權(quán)重賦分;時(shí)間權(quán)重配置如前文表1所示。

4.3 批號(hào)風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)結(jié)果分析

系統(tǒng)基于三維風(fēng)險(xiǎn)矩陣模型、風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)模型進(jìn)行生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)分析，并生成生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)圖、批號(hào)風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)圖。生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)圖為根據(jù)每日新增報(bào)告數(shù)更新指定ADR報(bào)告數(shù)據(jù)周期內(nèi)的各生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)及R值，點(diǎn)擊生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)圖，可進(jìn)入新的界面，查看該生產(chǎn)線上批號(hào)的風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)圖、生產(chǎn)批號(hào)R值統(tǒng)計(jì)圖，以詳細(xì)分析生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)情況。

基于以上風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方案設(shè)置，該企業(yè)“2[5-1]”生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)分析結(jié)果如圖5所示，3個(gè)品種各自的批號(hào)風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)圖如圖6所示。

4.3.1 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)整體情況

①信號(hào)級(jí)別——2018-2019年，該生產(chǎn)線3個(gè)品種共生成1 807個(gè)信號(hào)，A1～D1級(jí)信號(hào)均有涉及。其中，主要以B、C級(jí)信號(hào)最為密集，高風(fēng)險(xiǎn)A級(jí)信號(hào)也為數(shù)不少，這提示該條生產(chǎn)線存在較高風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)需進(jìn)一步篩查信號(hào)涉及各品種的風(fēng)險(xiǎn)情況。若出現(xiàn)單品種風(fēng)險(xiǎn)居高，應(yīng)優(yōu)先排查單品種生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)，如重點(diǎn)排查該品種生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn);若風(fēng)險(xiǎn)高低無明顯品種差異，應(yīng)對(duì)整條生產(chǎn)線的原輔料、生產(chǎn)環(huán)境、機(jī)器設(shè)備、工藝等進(jìn)行全面排查。

②信號(hào)聚集——該生產(chǎn)線批號(hào)信號(hào)主要聚集在2018年1月1日-3月1日、2018年9月1日-2019年1月1日、2019年3月1日-2020年1月1日這3個(gè)時(shí)間段，即2019年風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)最為密集。而其中高風(fēng)險(xiǎn)批號(hào)主要聚集在2018年9月-2019年1月，提示企業(yè)需排查該時(shí)間段內(nèi)ADR的發(fā)生是否存在時(shí)間、地區(qū)聚集性，以排除醫(yī)院用藥、運(yùn)輸及儲(chǔ)存等影響因素，進(jìn)一步鎖定對(duì)內(nèi)或?qū)ν怙L(fēng)險(xiǎn)排查方向。

③單品種風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)——通過品種篩選功能，分別查看3個(gè)品種的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)趨勢(shì)。如圖6所示，“2[5-1]”生產(chǎn)線上以X品種風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)最為密集，這提示企業(yè)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注X品種生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)的排查; Y品種存在A級(jí)信號(hào)聚集及較高頻次的B級(jí)信號(hào)。

考慮文章篇幅，本文僅以高風(fēng)險(xiǎn)的X品種為例，對(duì)該品種的信號(hào)聚集、高風(fēng)險(xiǎn)批次產(chǎn)生因素進(jìn)行分析。

4.3.2 高風(fēng)險(xiǎn)品種分析

①信號(hào)聚集與ADR分析——該企業(yè)X品種在該時(shí)間段內(nèi)為高風(fēng)險(xiǎn)品種，其批號(hào)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)主要集中在2018年1月1日-3月1日、2018年9月1日-2019年1月1日、2019年3月1日-2020年1月1日3個(gè)時(shí)間段，說明信號(hào)涉及批號(hào)產(chǎn)品的ADR主要發(fā)生在該時(shí)間段內(nèi)。通過信號(hào)聚集區(qū)域生產(chǎn)批號(hào)，于ADR報(bào)告數(shù)據(jù)庫中查詢相關(guān)ADR報(bào)告的發(fā)生時(shí)間與上報(bào)地區(qū)，結(jié)果顯示，X品種ADR的發(fā)生未見單批號(hào)或相鄰批號(hào)ADR時(shí)間與區(qū)域聚集性，故不考慮醫(yī)院用藥、藥品運(yùn)輸、儲(chǔ)存等外在影響因素。

②高風(fēng)險(xiǎn)批號(hào)分析——由于R值與批號(hào)綜合風(fēng)險(xiǎn)程度成正相關(guān)，故本文通過設(shè)置R值>5以進(jìn)一步篩查X品種高風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)批號(hào)及風(fēng)險(xiǎn)信息（結(jié)果見圖7、表5）。同時(shí)，對(duì)A級(jí)信號(hào)所涉及的生產(chǎn)批號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（結(jié)果見表6），以綜合分析高風(fēng)險(xiǎn)批號(hào)，鎖定生產(chǎn)線質(zhì)量自檢的高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品批號(hào)。綜上，X品種出現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)批號(hào)存在R值>5，如1811201、1811202、1811204、1811205批號(hào)，且均為B1信號(hào)，涉及ADR報(bào)告數(shù)達(dá)65份;連續(xù)批號(hào)1808201、1808202、1808203、1808204信號(hào)發(fā)生頻次較高，且包含A級(jí)信號(hào);1812203、19062011批號(hào)的信號(hào)頻次及ADR報(bào)告數(shù)均較高。以上信息提示，針對(duì)該品種“2[5-1]”生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)，可優(yōu)先排查這些高風(fēng)險(xiǎn)批號(hào)的生產(chǎn)質(zhì)量問題。

綜上，根據(jù)生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)的信號(hào)檢測(cè)，顯示某企業(yè)該數(shù)據(jù)時(shí)間范圍內(nèi)X產(chǎn)品可能存在生產(chǎn)線熱原風(fēng)險(xiǎn)，且高風(fēng)險(xiǎn)批次主要集中在2018年的生產(chǎn)批號(hào)。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)批次，企業(yè)可權(quán)衡后采取相關(guān)控制措施，如針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種、批號(hào)以及相鄰批號(hào)開展相關(guān)質(zhì)量自檢，查找質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)影響因素。對(duì)于A級(jí)信號(hào)但信號(hào)頻次及ADR報(bào)告數(shù)較低的生產(chǎn)批號(hào)，企業(yè)可予以持續(xù)監(jiān)測(cè)、重點(diǎn)關(guān)注。

經(jīng)生產(chǎn)質(zhì)量檢查專家建議及企業(yè)調(diào)查評(píng)估結(jié)果，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)因素及公眾用藥安全，該企業(yè)X品種已于2020年停止生產(chǎn)。

5 結(jié)論與展望

藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全一直是監(jiān)管部門及企業(yè)十分注重的問題，既往藥品生產(chǎn)企業(yè)很大程度上依賴于藥品監(jiān)督管理部門的飛行檢查、產(chǎn)品抽驗(yàn)等方式發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，處于被動(dòng)狀態(tài)，存在滯后性。本文從MAH承擔(dān)生產(chǎn)質(zhì)量安全責(zé)任的角度出發(fā)，研發(fā)了一套基于ADR報(bào)告數(shù)據(jù)的MAH生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)，具有ADR報(bào)告數(shù)據(jù)規(guī)整、生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)分析及信號(hào)預(yù)警等功能，并基于某企業(yè)2018-2019年3種共線品種的ADR報(bào)告數(shù)據(jù)驗(yàn)證了該系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)等功能?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果顯示，該企業(yè)因質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)已自行停產(chǎn)的X品種為高風(fēng)險(xiǎn)品種，這也驗(yàn)證了該系統(tǒng)可幫助MAH充分利用ADR報(bào)告數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，排查高風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)線、高風(fēng)險(xiǎn)品種、高風(fēng)險(xiǎn)批號(hào)的風(fēng)險(xiǎn)因素，輔助決策風(fēng)險(xiǎn)排查方向。

綜上，MAH生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)的應(yīng)用可提高M(jìn)AH及時(shí)、主動(dòng)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品生產(chǎn)線風(fēng)險(xiǎn)的效率，避免或降低生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)對(duì)公眾健康、MAH自身發(fā)展造成的損害。本系統(tǒng)目前已應(yīng)用于20多家企業(yè)，由于目標(biāo)事件配置屬于自定義方式，尚不明確其自定義配置的不同對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)結(jié)果的影響，故未來筆者將通過專家咨詢等方法，根據(jù)醫(yī)學(xué)專家的理論知識(shí)及臨床經(jīng)驗(yàn)設(shè)置熱原反應(yīng)、肝腎功能損害、過敏性休克、可見異物等目標(biāo)事件的相關(guān)ADR及權(quán)重配置的固定模板，確保目標(biāo)事件中ADR及權(quán)重的相對(duì)專業(yè)性、全面性、準(zhǔn)確性，從而提高風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)的靈敏度。

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（收稿日期：2020-10-30 修回日期：2021-01-24）

（編輯：劉明偉）