楊佩儀 蘇 雁 陳誠豪 王生才 金 眉 何樂健 曾 騏 張福泉 倪 鑫 馬曉莉*

(1. 國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院兒童腫瘤中心腫瘤內(nèi)科 北京市兒童血液腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 兒科重大疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045； 2. 國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院胸外科，北京 100045； 3. 國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科， 北京 100045； 4. 國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院病理科， 北京 100045； 5. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院放療科， 北京 100730)

滑膜肉瘤(synovial sarcoma, SS)是一種罕見的間充質(zhì)起源性惡性腫瘤[1]，約占所有軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)的8%至10%，幾乎可出現(xiàn)在任何解剖部位[2]。SS在成人及兒童均可發(fā)生，但最常見于青少年及青年人[3]。95%以上的病例存在X染色體與18號(hào)染色體易位[t(X;18)(p11.2;q11.2)]，從而表達(dá)SS18-SSX融合基因，包括SS18-SSX1、SS18-SSX2及SS18-SSX4[2]。其治療需手術(shù)、化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)、放射治療(以下簡稱放療)等多學(xué)科協(xié)作，同時(shí)隨著對(duì)其分子生物學(xué)及免疫學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，分子靶向治療、免疫治療、代謝治療也取得了一定進(jìn)展[4]。本課題組對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的6例SS18基因陽性的滑膜肉瘤患兒進(jìn)行臨床特征回顧及病例分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)SS18基因陽性的滑膜肉瘤的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1)一般資料及臨床表現(xiàn)：6例患兒均為2014年11月至2019年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心收治的SS18基因陽性的滑膜肉瘤患兒。其中男性5例，女性1例；年齡55～157個(gè)月(中位年齡82個(gè)月)。6例患兒中，2例以局部腫物為主要臨床表現(xiàn)，2例以局部疼痛為主要表現(xiàn)，1例原發(fā)于頸部者以呼吸及吞咽困難、打鼾為主要表現(xiàn)，1例原發(fā)于面神經(jīng)者以面癱為主要表現(xiàn)。病程1個(gè)月～24個(gè)月(中位病程1個(gè)月)，詳見表1。

2)診斷：滑膜肉瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)行手術(shù)切除或活檢取得病理標(biāo)本并符合以下特點(diǎn)：完全由卵圓形或梭形細(xì)胞構(gòu)成的單相型；由梭形細(xì)胞及上皮樣成分構(gòu)成的雙相型；由單相型和雙相型成分及具有高侵襲性的多形性或圓形細(xì)胞組成的低分化型；(2)通過熒光原位雜交檢測SS18-SSX融合基因。6例患兒均明確診斷為滑膜肉瘤，其中5例通過腫物切除病理診斷，1例通過穿刺病理診斷。

3)原發(fā)部位及轉(zhuǎn)移部位:6例SS患兒中，5例原發(fā)灶位于軸線部位(1例位于面神經(jīng)和腮腺，2例位于頸部，1例位于前縱隔，1例位于胸壁)，1例位于四肢(腘窩)。4例原發(fā)灶>5 cm，2例原發(fā)灶≤5 cm。無明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或骨髓轉(zhuǎn)移者，詳見表1。

4)實(shí)驗(yàn)室檢查及病理檢查：6例SS患兒中，乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)范圍212～296 U/L(中位值249 U/L)，LDH正常5例，增高1例。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查均未見腫瘤細(xì)胞。病理結(jié)果中，單相型滑膜肉瘤1例，雙相型滑膜肉瘤2例；未明確分型的滑膜肉瘤3例。SS18基因陽性6例(表1)。

5)分期:SS的臨床分期參考術(shù)后分期系統(tǒng)(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, IRS)[5]，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。6例SS患兒中，Ⅰ期2例，Ⅱ期0例，Ⅲ期4例，Ⅳ期0例,詳見表1。

表1 SS18基因陽性的滑膜肉瘤臨床特點(diǎn)

6)治療及并發(fā)癥：6例患兒均根據(jù)非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤方案，采用化療、放療及手術(shù)切除瘤灶等綜合治療，其中5例經(jīng)手術(shù)全部或部分切除后進(jìn)行化療、放療，1例經(jīng)化療瘤灶縮小后行手術(shù)切除，術(shù)后繼續(xù)給予化療及放療(表2)。①手術(shù)治療，2例患兒初次手術(shù)完成瘤灶全切，3例患兒初次手術(shù)部分切除，經(jīng)化療瘤灶縮小后全切，1例患兒未行手術(shù)切除(術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤灶切除困難，故未切除，繼續(xù)給予化療及放療)。3例部分切除患兒中，殘留病灶大小最大徑線2.8～4.3 cm。手術(shù)與化療間隔時(shí)間5 d～2個(gè)月不等(例3治療過程中因呼吸困難，化療后緊急手術(shù)，間隔5 d)。②放療:6例患兒均在經(jīng)手術(shù)及化療瘤灶消失或縮小后進(jìn)行放療，本組患兒年齡4～13歲，放療劑量范圍為40～45 Gy，如有腫瘤殘留局部小范圍加量到50～60 Gy。③化療:以長春新堿、多柔比星和環(huán)磷酰胺組成的VDC方案或長春新堿、放線菌素D和環(huán)磷酰胺組成的VAC方案及異環(huán)磷酰胺、依托泊苷組成的IE方案為主，總療程9～21個(gè)，總時(shí)長5～11個(gè)月(中位時(shí)長6個(gè)月)，阿霉素總劑量240～360 mg/m2(中位劑量270 mg/m2)。回顧治療過程中的并發(fā)癥，化療方面，本組6例接受化療的患兒中，骨髓抑制時(shí)間均在2周以內(nèi)，骨髓抑制期白細(xì)胞最低0.09×109/L?；熎陂g合并支氣管炎1例；上呼吸道感染2例；無明確阿霉素相關(guān)的心臟毒性，僅1例患兒(例6)治療過程中因心率增快，將VDC方案改為VAC方案化療；手術(shù)方面，本組6例接受手術(shù)切除的患兒中，手術(shù)過程均順利，無明確手術(shù)并發(fā)癥。

7)隨訪及轉(zhuǎn)歸：6例患兒均已完成所有治療，定期于本院門診復(fù)診隨診，隨訪時(shí)間截至2019年11月30日，隨訪時(shí)間9～60個(gè)月(中位隨訪時(shí)間26個(gè)月)。對(duì)于其療效評(píng)估方法如下：(1)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)治療后瘤灶變化情況，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。完全緩解(complete remission, CR)指腫物消失(包括臨床及影像學(xué))；部分緩解(partial remission, PR)指腫物大小較化療前減小30%以上，沒有新發(fā)病灶；疾病進(jìn)展(progression of disease, PD) 指出現(xiàn)新的病灶或原腫瘤體積增加20%以上；疾病穩(wěn)定(stabilization of disease, SD)指腫物大小改變介于PR及PD之間。(2)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)及內(nèi)容：初診時(shí)、手術(shù)前和治療結(jié)束時(shí)全面的全身檢查，包括肺部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、頭部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、原發(fā)瘤灶B超和局部增強(qiáng)CT或MRI?；熋块g隔2個(gè)療程評(píng)估內(nèi)容為原發(fā)瘤灶及轉(zhuǎn)移瘤灶大小，復(fù)查局部B超，選擇性增強(qiáng)MRI。治療結(jié)束后第1年每間隔3個(gè)月進(jìn)行體格檢查、血常規(guī)、血生化、胸部X線片及影像學(xué)檢查。第2～3年每間隔4～6個(gè)月、第4～5年每間隔12個(gè)月評(píng)估以上內(nèi)容。6例患兒中，5例獲得完全緩解，另1例獲得部分緩解(表2)?？傮w生存率及無事件生存率均為100%。

表2 SS18基因陽性的滑膜肉瘤治療及轉(zhuǎn)歸

2 討論

2.1 SS18基因陽性的滑膜肉瘤年齡特點(diǎn)

滑膜肉瘤是一種罕見的間充質(zhì)起源性惡性腫瘤，文獻(xiàn)[2]報(bào)道滑膜肉瘤可發(fā)生于各年齡段，但最常見于青少年及青年人。本研究入組患兒中位年齡82個(gè)月，學(xué)齡前期3例，學(xué)齡期2例，青春期1例，低于總體年齡。本組患兒數(shù)量少，原發(fā)灶多位于頸部、面神經(jīng)等軸線部位，腫物增大容易早期發(fā)現(xiàn)，而文獻(xiàn)[6]報(bào)道下肢為最常見的原發(fā)部位，因而本組患兒診斷時(shí)年齡偏小。

2.2 SS18基因陽性滑膜肉瘤的癥狀及早期識(shí)別

滑膜肉瘤的臨床癥狀無特異性，常常表現(xiàn)為局部腫塊，幾乎可以發(fā)生于全身各個(gè)部位[7-9]。本組患兒多表現(xiàn)為局部腫物或疼痛，另有呼吸道癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，出現(xiàn)癥狀至確診最長時(shí)間2年余。例3最初于本院部分切除病理診斷為嬰兒型纖維肉瘤，第二次手術(shù)全切后大體標(biāo)本提示為滑膜肉瘤。另有發(fā)生于腎臟[10]、心臟[11]等罕見部位者，可能更加難以診斷。在發(fā)現(xiàn)局部腫物時(shí)，尤其青少年發(fā)生于四肢的軟組織腫瘤，應(yīng)注意滑膜肉瘤的可能，并盡早行病理檢查及SS18基因檢測以協(xié)助確診。

2.3 SS18基因陽性滑膜肉瘤的治療手段選擇

滑膜肉瘤患兒的治療以手術(shù)、化療和放療的綜合治療為主要方案。(1)手術(shù)：充分的手術(shù)切除是滑膜肉瘤的主要治療手段。Ferrari等[12]對(duì)60例21歲以下、僅接受手術(shù)治療的SS患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于低危[北美兒童腫瘤協(xié)作組(Pediatric Oncology Group, POG)分級(jí)2級(jí)，或原發(fā)灶≤5 cm、POG分級(jí)3級(jí)]的SS，僅進(jìn)行手術(shù)全切、切緣陰性，其3年無事件生存率90%，其余事件均為局部復(fù)發(fā)，經(jīng)手術(shù)、放療、化療等綜合治療，最終總生存率100%(中位隨訪時(shí)間58個(gè)月)。提示對(duì)于原發(fā)灶≤5 cm、不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的SS，治療前應(yīng)充分評(píng)估其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)估化療及放療的受益及風(fēng)險(xiǎn)，決定是否采用聯(lián)合治療。本組患兒中2例瘤灶≤5 cm，但1例(例2)位于面神經(jīng)，位置特殊，加強(qiáng)治療強(qiáng)度可能有助于避免局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；另1例(例4)首次手術(shù)切除后影像學(xué)提示局部可疑殘留，仍需后續(xù)化療及放療治療。其余4例原發(fā)瘤灶最大徑線均>5cm，均行手術(shù)，但其中1例(例6)術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤灶切除困難，故未切除，術(shù)后經(jīng)規(guī)律化療瘤灶亦完全消失，目前擬進(jìn)行放療。(2)放療：對(duì)于高危SS患者(3級(jí)、位置較深、原發(fā)灶>5 cm)需手術(shù)聯(lián)合放療治療[4]。本組患兒術(shù)后均采用放療，其中2例(例5，6)采用質(zhì)子放療。精確地給予質(zhì)子輻射劑量可以減少正常組織接受的劑量[13]。(3)化療：(新)輔助化療的作用在成人患者尚有爭議，但有研究[14]表明化療可改善兒童患者的預(yù)后,如Vlenterie等[14]對(duì)3 330 例STS(其中313例SS)的研究中，SS相對(duì)于其他STS對(duì)化療反應(yīng)更好，無進(jìn)展生存率、總生存率均高于其他STS[14]。針對(duì)SS主要的化療藥物為蒽環(huán)類藥物和異環(huán)磷酰胺。以上兩種藥物被證明可提高原發(fā)、高危(高級(jí)別、>5 cm、位置較深)的SS的無病生存率和總生存率[15]。本組6例患兒中，3例經(jīng)手術(shù)完全切除后接受輔助化療，3例首次手術(shù)僅部分切除，需經(jīng)化療后進(jìn)一步切除殘余瘤灶。6例化療方案均為包含多柔比星的VDC方案和包含異環(huán)磷酰胺的IE方案交替，其中1例患兒(例6)因化療后出現(xiàn)心率增快，考慮到多柔比星的心臟毒性，以長春新堿、放線菌素D和環(huán)磷酰胺組成的VAC方案替代后續(xù)VDC方案?；熀蠊撬枰种瞥潭炔恢?，無嚴(yán)重感染者；無明確肝腎功能和聽力等損害者。但化療藥物和放療可能造成生長發(fā)育障礙及遠(yuǎn)期臟器功能不良，因此需關(guān)注治療過程中的生存質(zhì)量，并在治療結(jié)束后長期隨訪。(4)靶向治療、免疫治療及代謝治療：酪氨酸激酶抑制劑被證實(shí)在SS治療中有一定作用，目前只有帕唑帕尼被批準(zhǔn)用于治療STS[2]。針對(duì)EZH2基因的靶向藥物與SS18融合基因的損傷機(jī)制相關(guān)，已被應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但尚未證實(shí)對(duì)預(yù)后有利。另外，新的免疫治療、代謝治療也在臨床試驗(yàn)中[2]。免疫治療方面，根據(jù)T細(xì)胞受體測序，SS的程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)及其配體(programmed death ligand 1, PD-L1)表達(dá)最低，T細(xì)胞浸潤最低[16]，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[2]均未證實(shí)細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA4)及PD-1抗體在SS治療中的有效性。目前仍在臨床試驗(yàn)中的免疫療法主要針對(duì)紐約食管鱗狀細(xì)胞癌1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1, NY-ESO-1)。NY-ESO-1是一種X染色體上的CTAG1B基因所表達(dá)的抗原，具有高度的免疫原性，67%的SS患者應(yīng)用針對(duì)NY-ESO-1的基因工程T細(xì)胞后發(fā)生腫瘤消退[2]。代謝治療方面，由于去甲基化導(dǎo)致的精氨酸琥珀酸合成酶1(argininosuccinate synthetase 1, ASS1)的表達(dá)缺失已被證明是肉瘤中最常見的缺陷。以ASS1缺陷為基礎(chǔ)的代謝治療正在研究中，如聚乙二醇精氨酸二亞胺酶[2]。(5)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者的治療：SS易出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，對(duì)于復(fù)發(fā)患者，目前可以確認(rèn)的是手術(shù)仍是主要的治療手段，推薦R0/R1切除。放療的作用目前尚不明確，局部復(fù)發(fā)的放療選擇往往受到預(yù)放射治療的限制，而轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的放療是不可行的，因?yàn)榇蟛糠职l(fā)生在肺部?；煂?duì)復(fù)發(fā)SS的益處仍有爭議[17]。

2.4 SS18基因陽性滑膜肉瘤的預(yù)后

SS被認(rèn)為是高級(jí)別的、具有高度轉(zhuǎn)移潛力的腫瘤[2]。文獻(xiàn)[18]報(bào)道其轉(zhuǎn)移率可達(dá)50%，5年無轉(zhuǎn)移生存率為40%～68%。近年來，積極的手術(shù)治療、放療、化療和不斷完善的靶向治療使患者的生存情況有了明顯改善，5年總體生存率在20世紀(jì)90年代為38%～76%，近幾年達(dá)到60%～80%[18]。年齡、瘤灶大小、手術(shù)切緣、病理分型、SYT-SSX基因類型、腫瘤級(jí)別等因素均可能影響SS的預(yù)后，但上述大部分因素均存在爭議，僅瘤灶體積大被公認(rèn)與不良預(yù)后有關(guān)[19]；完全切除腫瘤、手術(shù)切緣陰性者，無事件生存率更高[10]；研究[3]表明大年齡為預(yù)后不良的因素。關(guān)于SS18基因?qū)︻A(yù)后的影響，Kubo等[20]發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析表明SS18-SSX1和SS18-SSX2兩種類型的總生存率及疾病特異生存率無明顯差別，但SS18-SSX1可能為無進(jìn)展生存率及無轉(zhuǎn)移生存率的不利因素。因絕大多數(shù)(>95%)滑膜肉瘤患者均存在SS18-SSX基因，對(duì)于其陽性和陰性患者的預(yù)后差異尚無結(jié)論，且在基因檢測方面，反轉(zhuǎn)錄定量聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptional quantitative polymerase chain reaction, RT-PCR)靈敏度更高，而熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)陽性率僅約86%[21]，以本院病理科2016至2018年診斷的12例兒童滑膜肉瘤為例，F(xiàn)ISH陽性者9例，另外3例陰性病例均為外院病理標(biāo)本會(huì)診，因不能獲得足夠充分的組織，而無法進(jìn)一步行RT-PCR檢測，所以對(duì)其SS18基因是否陽性無法定論[21]。本組患兒截至目前隨訪時(shí)間均獲得完全緩解或部分緩解，需進(jìn)一步隨訪了解其生存情況，關(guān)注其與SS18基因類型(SS18-SSX1,SS18-SSX2,SS18-SSX4)的關(guān)系，并增加病例數(shù)以更好地研究以上因素對(duì)預(yù)后的影響。

綜上所述，SS18陽性的滑膜肉瘤可發(fā)生于全身多部位，臨床表現(xiàn)無特異性，需病理檢查明確診斷。診斷時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少見，采用手術(shù)、化療、放療綜合手段規(guī)律治療短期預(yù)后較好。但SS易出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此需要長期隨訪，探討出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展后的進(jìn)一步治療，并關(guān)注針對(duì)SS18基因的靶向治療方法，改善總體預(yù)后。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。